伊立替康的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

馬 鈺，胡 靜，劉寶瑞，錢曉萍

(南京鼓樓醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210008)

伊立替康的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

馬 鈺，胡 靜，劉寶瑞，錢曉萍

(南京鼓樓醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210008)

伊立替康是臨床上常用的化療藥物，最早用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，目前已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤的治療，認(rèn)為其安全性和有效性均比現(xiàn)有臨床藥物更佳，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)伊立替康的臨床應(yīng)用做了大量的研究，在此，我們對(duì)這一領(lǐng)域進(jìn)行綜述。

伊立替康；惡性腫瘤；臨床研究

伊立替康是一種半合成的喜樹(shù)堿衍生物，主要作用是可以特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，干擾DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性[1]，于1998年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療[2]，目前，已應(yīng)用于胃癌、胰腺癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌等的治療，現(xiàn)對(duì)伊立替康國(guó)內(nèi)外的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 伊立替康在結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用

伊立替康在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中應(yīng)用最為廣泛，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用包含伊立替康在內(nèi)的多種聯(lián)合化療方案在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療中療效確切，提高了疾病控制率，延緩了疾病進(jìn)展時(shí)間。

Garcia-Alfonso等[3]應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱+伊立替康治療77例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的初治患者，結(jié)果9個(gè)月生存率為61%，反應(yīng)率為51%，疾病控制率84%，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為11.9個(gè)月，總生存時(shí)間為24.8個(gè)月,因此認(rèn)為貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱+伊立替康雙周方案可作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。Bazarbashi等[4]進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，在I期臨床研究中確定了伊立替康的最大耐受劑量為150 mg·m-2，隨后在Ⅱ期臨床研究中，應(yīng)用卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合貝伐單抗治療53例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中4%的患者完全緩解(CR)，60%的患者部分緩解(PR)，中位無(wú)病進(jìn)展時(shí)間16個(gè)月，中位總生存時(shí)間28個(gè)月。Takii等[5]應(yīng)用替吉奧和伊立替康二線治療21例經(jīng)5-Fu+亞葉酸鈣或優(yōu)福定+亞葉酸鈣治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，通過(guò)Ⅰ期臨床劑量遞增試驗(yàn)確定最大耐受劑量，推薦劑量為：替吉奧65 mg·m-2，d1～14；伊立替康75 mg·m-2，d1,15，28 d為1周期，總反應(yīng)率為28%，認(rèn)為該方案安全有效。André等[6]應(yīng)用帕尼單抗和伊立替康三線治療65例標(biāo)準(zhǔn)化療方案(貝伐單抗、伊立替康、5-Fu、亞葉酸鈣)耐受的K-RAS野生型的患者時(shí)亦取得了較好的療效。

2 伊立替康在胃癌中的臨床應(yīng)用

胃癌是全球第4位常見(jiàn)腫瘤，中國(guó)是胃癌發(fā)病率最高的國(guó)家[7]，手術(shù)治療是胃癌治療的有效手段，對(duì)于胃癌轉(zhuǎn)移患者，傳統(tǒng)化療手段療效有限，平均生存期僅10個(gè)月左右[8]。近年來(lái)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了伊立替康在胃癌治療中非常重要。

Qi等[9]回顧分析了10項(xiàng)包括1 837例患者在內(nèi)的應(yīng)用伊立替康單藥或聯(lián)合治療胃癌的臨床研究，發(fā)現(xiàn)包含伊立替康在內(nèi)的治療方案顯著提高了總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。Rino等[10]進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，評(píng)價(jià)伊立替康和順鉑在二線治療經(jīng)替吉奧或替吉奧聯(lián)合順鉑治療失敗的胃癌患者中的作用，共18例患者入組，伊立替康60 mg·m-2，d1,15；順鉑30 mg·m-2，d1,15，每28 d為1周期，反應(yīng)率為16.7%，疾病控制率為55.6%，中位生存時(shí)間為282 d，無(wú)進(jìn)展生存期為111(21～749)d，最主要的不良反應(yīng)是Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞減少(22.2%)和Ⅲ、Ⅳ度厭食(11.1%)，因此認(rèn)為伊立替康聯(lián)合順鉑方案可作為替吉奧或替吉奧聯(lián)合順鉑耐藥胃癌的二線治療方案，其血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)是可耐受的。

3 伊立替康在胰腺癌中的臨床應(yīng)用

在西方國(guó)家，胰腺癌是第4位引起死亡的腫瘤，5 a 生存率不到5%[11]，伊立替康對(duì)胰腺癌細(xì)胞有較強(qiáng)生長(zhǎng)抑制作用[12]，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伊立替康治療吉西他濱治療失敗后的胰腺癌安全有效，伊立替康脂質(zhì)體的出現(xiàn)也為胰腺癌的治療提供了新的方法。

Lee等[13]應(yīng)用奧沙利鉑、伊立替康、5-Fu、亞葉酸鈣聯(lián)合方案二線治療18例吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，結(jié)果1例(5.6%)患者達(dá)到CR，4例(22.2%)患者PR,5例(27.8%)患者疾病穩(wěn)定(SD)，反應(yīng)率為27.8%，疾病控制率為55.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為2.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為8.4個(gè)月，7例(38.9%)患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，7例(38.9%)Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐，因此認(rèn)為該方案是療效肯定、不良反應(yīng)可耐受的二線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療方案。Wang-Gillam等[14]進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，評(píng)價(jià)伊立替康脂質(zhì)體單藥或聯(lián)合治療吉西他濱治療失敗后的胰腺導(dǎo)管腺癌，共417例患者入組，結(jié)果伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-Fu、亞葉酸鈣治療組的中位生存時(shí)間為6.1個(gè)月，伊立替康脂質(zhì)體單藥治療組與伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-Fu、亞葉酸鈣治療組的中位生存時(shí)間相近，伊立替康脂質(zhì)體、5-Fu、亞葉酸鈣治療組最常見(jiàn)的Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、嘔吐和乏力。

4 伊立替康在肺癌中的臨床應(yīng)用

4.1 伊立替康在小細(xì)胞肺癌中的臨床應(yīng)用 小細(xì)胞肺癌是一種侵襲能力強(qiáng)、分化程度差、常伴隨內(nèi)分泌異常的腫瘤，近年來(lái)小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率逐年下降，但是仍然在死亡相關(guān)的腫瘤中居第6位[15]。日本有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)伊立替康對(duì)于依托泊苷在小細(xì)胞肺癌的替代治療中取得了較大的療效進(jìn)展，而且伊立替康在二線治療小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)患者中的作用也得到了充分的肯定。

Shi等[16]進(jìn)行了1項(xiàng)臨床研究，分別應(yīng)用伊立替康+順鉑方案和依托泊苷+順鉑方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，共62例患者入組，伊立替康+順鉑組疾病控制率為83.3%，依托泊苷+順鉑組疾病控制率為71.9%，伊立替康+順鉑組、依托泊苷+順鉑組的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均為6個(gè)月，伊立替康+順鉑組、依托泊苷+順鉑組的總生存時(shí)間分別為18.1個(gè)月和15.8個(gè)月，依托泊苷+順鉑組較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是Ⅲ、Ⅳ度血小板減少，伊立替康+順鉑組較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉，因此，伊立替康+順鉑方案與依托泊苷+順鉑方案治療初治廣泛期小細(xì)胞肺癌療效相似。Zhang等[17]系統(tǒng)回顧了4項(xiàng)評(píng)估伊立替康單藥或聯(lián)合二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)，共155例患者入組，其中42例患者達(dá)到了CR或PR，反應(yīng)率為27.1%(41/155)，認(rèn)為伊立替康作為小細(xì)胞肺癌的二線治療方案有效。Morise等[18]回顧分析了2003年至2012年之間57例伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的患者，伊立替康60 mg·m-2，d1,8,15，每28 d為1周期，反應(yīng)率為32%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為2.9個(gè)月，中位生存時(shí)間為5.3個(gè)月。

4.2 伊立替康在非小細(xì)胞肺癌中的臨床應(yīng)用 肺癌患者中約85%為非小細(xì)胞肺癌，盡管研究者們?cè)诜切〖?xì)胞肺癌的治療方面做出了很多努力，但是其5 a生存率仍不足5%[19]，伊立替康在一線治療、二線治療、三線治療甚至四線治療非小細(xì)胞肺癌中均體現(xiàn)了較高的價(jià)值。

Yang等[20]系統(tǒng)回顧了7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較包含伊立替康的化療方案與不包含伊立替康的化療方案治療初治Ⅲb或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的療效，結(jié)果兩者客觀緩解率、總生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間相似，然而在亞組分析中，亞洲患者與非亞洲患者總生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞洲患者的總生存時(shí)間相對(duì)非亞洲患者顯著延長(zhǎng)，因此推薦包含伊立替康的化療方案為亞洲初治Ⅲb或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方案。Ikemura等[21]進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)替吉奧聯(lián)合伊立替康治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌，共31例患者入組，反應(yīng)率為6.5%，疾病控制率為58.1%，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為2.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為12.6個(gè)月，1 a生存率58%。Matsubara等[22]應(yīng)用伊立替康單藥三線或四線治療非小細(xì)胞肺癌，共32例患者入組，伊立替康80 mg·m-2，d1,8,15，每28 d為1周期，結(jié)果6例患者達(dá)到PR，疾病控制率為78.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4個(gè)月。

5 伊立替康在乳腺癌中的臨床應(yīng)用

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療手段有限，而且療效甚微，因此對(duì)于尋求新的治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方法迫在眉睫[23]，包含伊立替康在內(nèi)的化療方案為治療蒽環(huán)類或紫杉類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了新的思路。

Lee等[24]應(yīng)用伊立替康+卡培他濱方案治療蒽環(huán)類或紫杉類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，共36例患者入組，伊立替康80 mg·m-2，d1,8；卡培他濱1 000 mg·m-2，bid，d1～14，每21 d為1周期，客觀緩解率為58.3%，其中3例CR，18例PR，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為7.6個(gè)月，中位總生存時(shí)間為20.0個(gè)月，中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉，3例患者出現(xiàn)Ⅲ度乏力，1例患者出現(xiàn)手足綜合征，認(rèn)為伊立替康+卡培他濱方案治療蒽環(huán)類或紫杉類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效肯定、不良反應(yīng)可耐受。Hayashi等[25]進(jìn)行了1項(xiàng)研究應(yīng)用伊立替康雙周方案治療18例Her-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，反應(yīng)率為5.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為3.2個(gè)月，中位總生存時(shí)間為9.6個(gè)月，最主要的不良反應(yīng)是Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，沒(méi)有治療相關(guān)的死亡出現(xiàn)。

6 伊立替康在卵巢癌中的臨床應(yīng)用

手術(shù)治療和以紫杉醇和卡鉑為基礎(chǔ)的化療是卵巢上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是70%的進(jìn)展期卵巢上皮癌有復(fù)發(fā)的可能性，對(duì)于鉑類和紫杉醇耐藥的卵巢癌，多西他賽和伊立替康作為新的治療方案有著廣泛的前景[26]。

Liu等[27]進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，應(yīng)用貝伐單抗和伊立替康聯(lián)合治療鉑類或紫杉類耐藥的進(jìn)展期卵巢上皮癌，結(jié)果52例患者中，22例患者PR(42.3%)，12例患者SD(23.1%)，18例患者PD(34.6%)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.0個(gè)月，中位總生存時(shí)間為13.8個(gè)月，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少(11.5%)，因此貝伐單抗聯(lián)合伊立替康作為鉑類或紫杉類耐藥的進(jìn)展期卵巢上皮癌的挽救治療安全有效。Tsubamoto等[28]應(yīng)用伊立替康聯(lián)合卡鉑治療卵巢上皮癌，對(duì)于鉑類停藥6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)患者，反應(yīng)率為21%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是3.7個(gè)月，而對(duì)于鉑類停藥6個(gè)月以上復(fù)發(fā)患者，反應(yīng)率為52%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為9.1個(gè)月，在第1周期中，65%的患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，48%的患者出現(xiàn)血小板減少，5%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，提示伊立替康聯(lián)合卡鉑方案治療有效，但是由于其血液系統(tǒng)毒性，該方案需要進(jìn)一步驗(yàn)證其可行性，尤其對(duì)于鉑類敏感的患者。

7 伊立替康在宮頸癌中的臨床應(yīng)用

宮頸癌在我國(guó)是常見(jiàn)的惡性腫瘤，主要的治療手段有手術(shù)、化療、放療以及近年來(lái)新興的新輔助化療，伊立替康的應(yīng)用顯著提高了宮頸癌治療的有效率和生存時(shí)間。

Ohara等[29]應(yīng)用伊立替康和奈達(dá)鉑治療29例宮頸癌復(fù)發(fā)患者，其中27例鱗癌，2例腺癌，伊立替康60 mg·m-2，d1,8,15，奈達(dá)鉑80 mg·m-2，d1，每28 d為1周期，其中有22例(75.9%)患者完成了3周期以上化療，結(jié)果為在26例臨床可評(píng)價(jià)病灶的患者中，7例CR，3例PR，7例SD，9例PD，總反應(yīng)率為38.5%(10/26)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為7個(gè)月，中位總生存時(shí)間為11個(gè)月，認(rèn)為伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)宮頸癌有效可行。徐國(guó)明[30]回顧分析了82例宮頸癌患者治療情況，其中觀察組38例，對(duì)照組44例，對(duì)觀察組采用伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療，經(jīng)過(guò)1～3周期后進(jìn)行子宮癌根治術(shù)；對(duì)照組患者直接進(jìn)行根治性子宮切除術(shù)，結(jié)果顯示，觀察組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組；觀察組總有效率為86.84%，顯著高于對(duì)照組的70.45%；觀察組1 a生存率94.7%，高于對(duì)照組的72.7%，說(shuō)明使用伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑的新輔助化療方式療效良好，可以提高手術(shù)治療效果，為臨床治療提供了新思路。

8 伊立替康在其他惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用

Chaudhary等[31]進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，應(yīng)用吉西他濱和伊立替康治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌，伊立替康100 mg·m-2，d1,8；吉西他濱 1 000 mg·m-2，d1,8，2例CR，6例PR，4例SD，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.78個(gè)月，中位總生存時(shí)間為13.51個(gè)月,肯定了吉西他濱聯(lián)合伊立替康治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的療效。Demirci等[32]回顧分析了應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合伊立替康治療的115例Ⅲ或Ⅳ期惡性膠質(zhì)瘤患者，反應(yīng)率為39.1%，Ⅲ期和Ⅳ期患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均為6個(gè)月，中位總生存時(shí)間分別為9個(gè)月和8個(gè)月，和以往的研究相一致，貝伐單抗聯(lián)合伊立替康可作為惡性膠質(zhì)瘤的挽救性治療。Horgan等[33]進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，應(yīng)用包含伊立替康在內(nèi)的新輔助治療配合術(shù)后舒尼替尼靶向治療局部進(jìn)展的食管癌患者，中位生存時(shí)間為26個(gè)月，2 a生存率和3 a生存率分別為52%和35%。因此，伊立替康在其他惡性腫瘤中的應(yīng)用也具有一定價(jià)值。

9 展望

目前，隨著對(duì)伊立替康研究的不斷深入，其應(yīng)用也越來(lái)越廣泛，大量多中心、對(duì)照研究充分肯定了伊立替康在治療惡性腫瘤中的價(jià)值，但是一方面大部分的研究仍然局限于Ⅱ期臨床研究，另一方面，考慮其不良反應(yīng)的限制，很多應(yīng)用仍然需要進(jìn)一步的證實(shí)和評(píng)估，因此，降低伊立替康不良反應(yīng)，提高臨床療效，還需要研究的進(jìn)一步完善。

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南京市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：201503013)；南京市衛(wèi)生局重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào)：ZKX13022)

馬鈺(1990-)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤個(gè)體化治療的研究。E-mail：m13913871150@163.com

錢曉萍(1965-)，女，博士生導(dǎo)師，主要從事惡性腫瘤耐藥性的研究。E-mail：xiaopingqian@nju.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.030

R979.1；R730.53

A

1673-5412(2016)06-0541-05

2016-04-15)