中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白早期預(yù)測(cè)心力衰竭患者并發(fā)急性腎損傷的研究進(jìn)展

趙煥華，尹德錄

? 綜述 ?

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白早期預(yù)測(cè)心力衰竭患者并發(fā)急性腎損傷的研究進(jìn)展

趙煥華1，尹德錄1

心力衰竭（心衰）的發(fā)病率逐年升高，已成為全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重威脅人類健康。有文獻(xiàn)報(bào)道［1］，根據(jù)美國(guó)和歐洲的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，心衰發(fā)病率約在1%～12%。病程中易出現(xiàn)急性腎損傷（AKI），其發(fā)病率高，早期癥狀不典型，缺乏早期診斷指標(biāo)，使診治延遲，影響預(yù)后。近期相關(guān)研究［2］顯示，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）可作為早期預(yù)測(cè)AKI新型的特異性指標(biāo)。NGAL能否早期預(yù)測(cè)心衰患者并發(fā)AKI的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，本文對(duì)此做一綜述。

1　NGAL概述

1.1NGAL特點(diǎn) NGAL屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族，又稱為脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（Lcn-2），含有178個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量為25 000，由一條多肽鏈構(gòu)成，具有8個(gè)β-折疊，構(gòu)成了一個(gè)桶狀結(jié)構(gòu)，這是典型的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。該結(jié)構(gòu)可結(jié)合和運(yùn)輸多種低分子量物質(zhì)，NGAL通過(guò)其發(fā)揮重要生物功能［2］。人類的NGAL存儲(chǔ)在嗜中性粒細(xì)胞顆粒中的25-kDa的糖蛋白，可在骨髓、子宮、前列腺、唾液腺、淚腺、胃、盲腸、闌尾、乳腺等器官中被檢測(cè)［3］。NGAL作為一種新發(fā)現(xiàn)的分泌型蛋白，在正常情況下低表達(dá)或不表達(dá)，當(dāng)組織器官受損時(shí)表達(dá)水平增高，且功能強(qiáng)大，具有免疫、防御和調(diào)節(jié)等功能，在脂代謝紊亂、炎癥、免疫反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生發(fā)展及腎臟損害中發(fā)揮作用［2］。2003年，Mishra等［4］觀察到缺血性和中毒性腎損害小鼠尿液中NGAL水平顯著增高，引起人們對(duì)NGAL與腎臟損傷相關(guān)性的關(guān)注。后來(lái)，Paragas等［5］通過(guò)小鼠模型實(shí)驗(yàn)，揭示了缺血性和細(xì)胞毒性AKI時(shí)NGAL基因表達(dá)活性在腎小管上皮細(xì)胞呈劑量依賴性變化，說(shuō)明AKI時(shí)尿液中NGAL主要來(lái)自腎組織。

1.2NGAL與AKI AKI是一組臨床綜合征，根據(jù)RILFE標(biāo)準(zhǔn)，AKI定義為血肌酐相對(duì)于基線增加＞0.3 mg/dl或比基礎(chǔ)血清肌酐水平上升50%［6］。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于心臟手術(shù)術(shù)后、腎移植、造影劑腎病、重癥監(jiān)護(hù)室等的患者，血和尿NGAL都可以作為AKI的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)［7-9］。相關(guān)研究［10，11］分析，NGAL不僅可以早期預(yù)測(cè)AKI，還可作為腎功能不全患者病情嚴(yán)重性、死亡率及住院時(shí)間的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)，有望用于確定腎替代治療的時(shí)間。作為AKI早期檢測(cè)指標(biāo)，NGAL比肌酐、尿素氮等目前常用指標(biāo)能更早地提示和發(fā)現(xiàn)腎臟損傷，為臨床及時(shí)治療AKI提供了很好的參考。有研究［12］顯示單一檢測(cè)尿NGAL來(lái)診斷心衰病人病程中出現(xiàn)的AKI，其敏感性和特異性分別達(dá)90%和99%，這提示NGAL很有可能成為早期發(fā)現(xiàn)心衰患者腎功能損傷及惡化的理想指標(biāo)。

2　NGAL與急性心衰并發(fā)的AKI

2.1急性心衰與AKI 急性心衰是由于急性發(fā)作的心功能異常導(dǎo)致的肺毛細(xì)血管楔壓和充盈壓升高，組織充血及心輸出量減少，致肺充血、水腫，甚至心源性休克的臨床綜合征。研究表明，約20%～40%的急性心衰患者并發(fā)AKI［13］。AKI早期為可逆的腎損害，及早干預(yù)可使腎功能恢復(fù)正常。但在心衰患者中AKI的發(fā)病率高，癥狀不典型，易遺漏誤診，使其進(jìn)展成急性腎衰竭階段。因此，AKI的預(yù)防及早期診治對(duì)改善急性心衰的預(yù)后及減少醫(yī)療費(fèi)用有重要意義。

2.2NGAL早期預(yù)測(cè)急性心衰并發(fā)的AKI 急性心衰患者病程中，短時(shí)間內(nèi)心排出量明顯減低致腎臟血流灌注不足，這是急性心衰并發(fā)AKI的血流動(dòng)力學(xué)因素。急性心衰時(shí)周圍靜脈壓增高致腎臟充血，內(nèi)臟淤血水腫致腹內(nèi)壓增高，神經(jīng)內(nèi)分泌激活，體液中血管加壓素、內(nèi)皮素、前列腺素等水平明顯增高，致腎血管收縮、有效腎灌注量減少，或?qū)δI臟血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷［12，14］。在腎缺血情況下，腎小管中大量表達(dá)NGAL，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)再生，使腎功能恢復(fù)［15］。而大量利尿劑使用則是急性心衰并發(fā)AKI的誘因。

Palazzuoli A等［16］對(duì)231例急性心衰的患者研究發(fā)現(xiàn)，急性心衰病程中出現(xiàn)AKI的患者NGAL顯著升高，而入院時(shí)合并有慢性腎臟疾病的與腎功能正常的心衰患者相比，其NGAL升高更明顯，提示NGAL升高的水平可能與腎臟損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。Shrestha K等［17］檢測(cè)了急性失代償性心衰患者使用利尿劑治療期間的血清和尿NGAL，分析發(fā)現(xiàn)，血清和尿NGAL均能預(yù)測(cè)腎功能惡化；并指出尿液NGAL水平反映與尿鈉排泄受損和利尿有關(guān)的腎遠(yuǎn)端小管損傷，而血清NGAL的水平則與腎小球?yàn)V過(guò)功能有更強(qiáng)關(guān)聯(lián)。兩個(gè)研究都提示NGAL具有早期診斷急性心衰并發(fā)的AKI的價(jià)值。

此外，來(lái)自歐洲Alvelos M［18］對(duì)121例急性心衰的住院患者進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，血清NGAL作為AKI的標(biāo)志，是急性心衰患者短期預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這說(shuō)明心衰患者病程中出現(xiàn)的AKI不僅代表腎功能變化，還能提示患者的預(yù)后情況；而在其早期的相關(guān)研究［6］中則指出NGAL可以170 ng/L作為拐點(diǎn)診斷急性心衰并發(fā)的AKI，在NGAL升高至拐點(diǎn)后的48～72 h，急性心衰患者出現(xiàn)了AKI。

但Breidthardt T等［19］分析得出，血漿NGAL與肌酐相比，并不能早期有效的預(yù)測(cè)急性心衰并發(fā)的AKI。這可能與心腎綜合征潛在的多因素病理機(jī)制，心衰患者的慢性腎小管損傷所致的NGAL水平長(zhǎng)期升高及腎外產(chǎn)生NGAL有關(guān)［19］。

3　NGAL預(yù)測(cè)慢性心衰并發(fā)的AKI

3.1慢性心衰與AKI 慢性心衰是各種心臟病的嚴(yán)重階段，是不可逆的、終末期過(guò)程。慢性心衰時(shí)心室重構(gòu)，往往伴有不可逆的器質(zhì)性病變。慢性心衰中常有急性失代償，即在各種誘因下心臟負(fù)荷加重而表現(xiàn)的急性失代償性心衰。Metra M等［20］研究顯示，慢性心衰患者病程中出現(xiàn)急性失代償性心衰，其出院后一年再住院率達(dá)30%，年死亡率達(dá)13%。對(duì)合并慢性腎功能不全的慢性心衰患者治療困難，預(yù)后差，當(dāng)心衰加重時(shí)往往出現(xiàn)AKI，加重病情，死亡率高。盡早檢測(cè)腎功能、早期發(fā)現(xiàn)腎功能惡化對(duì)慢性心衰的治療至關(guān)重要。

3.2NGAL早期預(yù)測(cè)慢性心衰并發(fā)的AKI 對(duì)慢性心衰患者，其長(zhǎng)期的腎灌注不足常引起進(jìn)行性腎功能損害，并致腎功能不全，早期為腎小管損傷。研究顯示［21］，慢性心衰患者出現(xiàn)腎小管損傷時(shí)，尿NGAL明顯升高，尿NGAL是慢性心衰腎小管損傷的一個(gè)指標(biāo)。腎小管損傷及早干預(yù)，腎功能一般能夠恢復(fù)，隨著心功能惡化，腎損傷加重，累及腎實(shí)質(zhì)，成為不可逆損傷。通常認(rèn)為慢性心衰并發(fā)AKI是慢性心衰發(fā)展到終末期的一種表現(xiàn)［22］。慢性心衰患者病情逐漸進(jìn)展，病程中易出現(xiàn)急性失代償心衰，其約占急性心衰住院患者的一半以上，增加了慢性心衰患者AKI發(fā)病率［1］。

Soyler C等［23］通過(guò)檢測(cè)心衰患者的心、腎功能的相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，在患者慢性心衰加重出現(xiàn)急性失代償利尿治療期間，尿NGAL上升之后出現(xiàn)了AKI；分析發(fā)現(xiàn)，以12 ng/ml作為截點(diǎn)，NGAL預(yù)測(cè)AKI的敏感性為79%，特異性為67%，NGAL可以作為心衰并發(fā)的AKI早期預(yù)測(cè)的良好指標(biāo)。

Kirbis S等認(rèn)為心衰患者尿NGAL水平與腦鈉肽是相關(guān)的。另一臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于合并有高血壓的慢性心衰患者，NGAL與腦鈉肽聯(lián)合檢測(cè)可更有效的預(yù)測(cè)其在住院治療期間出現(xiàn)的AKI。那么，如果NGAL和腦鈉肽的相關(guān)性在心衰患者中能得到進(jìn)一步證實(shí)，臨床上我們可通過(guò)監(jiān)測(cè)兩者水平的變化來(lái)早期發(fā)現(xiàn)心衰相關(guān)的腎功能損害。

4　結(jié)語(yǔ)

心衰患者發(fā)生AKI后，將會(huì)顯著延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加再住院率及死亡率，尤其在老年患者中病死率高。怎樣才能早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)心衰相關(guān)的AKI是目前研究的熱點(diǎn)。而現(xiàn)有的生化指標(biāo)尚不能滿足早期診斷的需要，因此，尋找新型的，并且有良好敏感性、特異性的生物因子是我們面臨的重大課題。NGAL近幾年研究的進(jìn)展給了我們希望，但是，其是否能成為早期預(yù)測(cè)心衰引起的AKI及腎功能惡化的特異指標(biāo)至今仍有爭(zhēng)議，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

［1］ Roger VL. Epidemiology of heart failure［J］. Circ Res，2013，113（6）: 646-59.

［2］ Makris K，Rizos D，Kafkas N，et al. Neurophil gelatinase-associated lipocalin as a new biomarker in laboratory medicine［J］. Clin Chem Lab Med，2012，50（9）:1519-32.

［3］ Friedl A，Stoesz SP，Buckley P，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in normal and neoplastic human tissues［J］. Cell typespecific pattern of expression. Histochem J，1999，31（7）:433-41.

［4］ Mishra J，Ma Q，Prada A，et al. Identification of neutrophil gelatinaseassociated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury［J］. J Am Soc Nephrol，2003，14（10）:2534-43.

［5］ Paragas N，Qiu A，Zhang Q，et al. The Ngal reporter mouse detects the response of the kidney to injury in real time［J］. Nat Med，2011，17（2）:216-22.

［6］ Alvelos M，Pimentel R，Pinho E，et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin in the diagnosis of type 1 cardio-renal syndrome in the general ward［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2011，6（3）:476-81.

［7］ Liebetrau C，Dorr O，Baumgarten H，et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin （NGAL） for the early detection of cardiac surgery associated acute kidney injury［J］. Scand J Clin Lab Invest，2013，73（5）:392-9.

［8］ Damman K，Testani JM. The kidney in heart failure: an update［J］. Eur Heart J，2015，36（23）:1437-44.

［9］ Alharazy SM，Kong N，Saidin R，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as an early marker of contrast-induced nephropathy after coronary angiography［J］. Angiology，2014，65（3）:216-23.

［10］ Pronschinske KB，Qiu S，Wu C，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin and cystatin C for the prediction of clinical events in patients with advanced heart failure and after ventricular assist device placement［J］. J Heart Lung Transplant，2014，33（12）:1215-22.

［11］ Maisel AS，Mueller C，F(xiàn)itzgerald R，et al. Prognostic utility of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients with acute heart failure: the NGAL EvaLuation Along with B-type NaTriuretic Peptide in acutely decompensated heart failure （GALLANT） trial［J］. Eur J Heart Fail， 2011，13（8）:846-51.

［12］ Ronco C，McCullough P，Anker SD，et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative［J］. Eur Heart J，2010，31（6）:703-11.

［13］ Damman K，Valente MA，Voors AA，et al. Renal impairment，worsening renal function， and outcome in patients with heart failure: an updated meta-analysis［J］. Eur Heart J，2014，35（7）:455-69.

［14］ Bouquegneau A，Krzesinski JM，Delanaye P，et al. Biomarkers and physiopathology in the cardiorenal syndrome［J］. Clin Chim Acta，2015，443:100-7.

［15］ Adiyanti SS，Loho T. Acute Kidney Injury （AKI） biomarker［J］. Acta Med Indones，2012，44（3）:246-55.

［16］ Palazzuoli A，Ruocco G，Pellegrini M，et al. Comparison of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Versus B-Type Natriuretic Peptide and Cystatin C to Predict Early Acute Kidney Injury and Outcome in Patients With Acute Heart Failure［J］. Am J Cardiol，2015，116（1）:104-11.

［17］ Shrestha K，Shao Z，Singh D，et al. Relation of systemic and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels to different aspects of impaired renal function in patients with acute decompensated heart failure［J］. Am J Cardiol，2012，110（9）:1329-35.

［18］ Alvelos M，Lourenco P，Dias C，et al. Prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acute heart failure［J］. Int J Cardiol，2013，165（1）:51-5.

［19］ Breidthardt T，Socrates T，Drexler B，et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin for the prediction of acute kidney injury in acute heart failure［J］. Crit Care，2012，16（1）:R2.

［20］ Metra M，Davison B，Bettari L，et al. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure？ The role of congestion and its interaction with renal function［J］. Circ Heart Fail，2012，5（1）:54-62.

［21］ Damman K，van Veldhuisen DJ，Navis G，et al. Urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin （NGAL）， a marker of tubular damage，is increased in patients with chronic heart failure［J］. Eur J Heart Fail，2008，10（10）:997-1000.

［22］ Zhang W，Wen D，Zou YF，et al. One-year survival and renal function recovery of acute kidney injury patients with chronic heart failure［J］. Cardiorenal Med，2015，5（1）:40-7.

［23］ Soyler C，Tanriover MD，Ascioglu S，et al. Urine neutrophil gelatinaseassociated lipocalin levels predict acute kidney injury in acute decompensated heart failure patients［J］. Ren Fail，2015，37（5）:772-6.

本文編輯：張磊，姚雪莉

R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

1674-4055（2016）05-0633-02

1222002 連云港，徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港醫(yī)院心內(nèi)科

尹德錄，E-mail:druseyin@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.39