對比劑腎病診斷及預防策略

陳思，陳韻岱，錢賡，張華巍，李傳威，石展

? 綜述 ?

對比劑腎病診斷及預防策略

陳思1，陳韻岱1，錢賡1，張華巍1，李傳威1，石展2

1　對比劑腎病定義及發(fā)病率

目前對于對比劑腎病（CIN）的定義還有很大的爭議，傳統(tǒng)定義上CIN還是以兩次測量的肌酐水平來定義的。目前較為公認的定義是：在應用碘對比劑（CM）后的48～72 h內(nèi)血肌酐（SCr）絕對值上升≥0.5mg/dl（44.2 μmol/L）或相對于基線的肌酐值上升了25%［1，2］。約一半以上發(fā)生CIN的住院患者是由于行心導管檢查或冠狀動脈介入治療術(shù)（PCI）［3］。腎功能正常的PCI術(shù)后患者發(fā)生CIN的幾率較低（＜3%），在慢性腎臟疾病（CKD）的患者中，CIN的發(fā)生率上升到了40%［4］，約1%的CIN患者住院時需要透析治療，而在住院透析的這部分CIN患者中約13%需要終身透析，總的來說會使總死亡率增加7%～13%［5］。CIN的發(fā)生會延長患者的住院時間以及增加經(jīng)濟負擔。由此，如何更好的預防CIN的發(fā)生是臨床上亟待解決的問題。

2　對比劑腎病診斷及生物標志物

CIN傳統(tǒng)上的診斷依賴于血肌酐水平，它在對比劑使用的24～48 h內(nèi)開始升高，48～72 h達高峰，在2周內(nèi)回到基線水平［1］。在很多原因?qū)е碌募毙阅I損傷中SCr都會升高，且大多是延遲出現(xiàn)的。但SCr由于受很多非腎臟的因素影響：如年齡、性別、肌肉含量、用藥史、營養(yǎng)狀況等，并不是一個十分理想的診斷指標。其次，血肌酐僅在顯著的腎單位受損（＞50%）時才開始上升。第三，肌酐的增高并不能在急性事件中真實的反映急性腎損害，因為它需要幾天的時間來達到一個新的穩(wěn)態(tài)［2］。最后，依據(jù)肌酐的測定來診斷CIN需要測定使用對比劑后48～72 h后的指標，這延誤了CIN的快速診斷且耽誤了后續(xù)治療。

因此，很多研究在尋找一個能更快速反應腎損傷的標志物，目前證據(jù)支持最多的就是胱抑素C（Cystatin C）和中性粒細胞明膠酶脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）。Cystatin C的水平不像SCr那樣易被多種因素影響，而且在腎小球濾過率（GFR）下降時Cystatin C的改變比SCr更快［6］。正常的血清Cystatin C＜1 mg/L（75 nmol/L），在對比劑使用之后最早8 h就可以出現(xiàn)升高，在一項研究中表明，以Cystatin C＞1.35 mg/L（＞101 nmol/L）來診斷CIN，診斷的特異度為76%，敏感度為80%［7］。NGAL被認為是急性腎損傷時出現(xiàn)得最早的生物標志物，CIN的患者血液中和尿液中的NGAL在2～4 h內(nèi)開始升高，它與用血肌酐診斷CIN幾乎是一致的，腎功能正常的成人NGAL一般在40～100 ng/ml，目前一般以＞150 ng/ml診斷CIN［8］。

3　對比劑腎病的病理生理

4　對比劑腎病預防策略

由于對于CIN沒有特殊的治療方法，最有效的策略就是預防。目前較為公認的方法主要包括：①限制對比劑的用量，這至關(guān)重要；②使用預先加熱好的等滲對比劑；③應用對比劑48 h前停止使用腎毒性藥物（包括：非甾體抗炎藥，氨基糖苷類抗生素，環(huán)孢霉素A）［2］。同時一些藥物及非藥物的介入干預也在CIN的預防中被推薦。

4.1水化 減少CIN發(fā)生最重要的一項措施就是提前水化，擴容可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少血管收縮劑及活性氧代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，抑制管球反饋系統(tǒng)；水化也可以通過稀釋對比劑，降低其粘度的作用減少它對腎小管的直接毒性［14］。很多試驗對于水化的途徑、形式，持續(xù)時間等進行了比較。對于是口服水化還是靜脈水化目前此結(jié)論仍有爭議，包含6個實驗的Meta分析表明口服水化與靜脈相同劑量的擴容對于預防CIN的發(fā)生效果無明顯差別［15］，但Trivedi等［16］學者研究發(fā)現(xiàn)在腎功能正常的接受冠狀動脈造影的患者口服水化預防CIN的效果不如靜脈的好。在水化的形式上，使用碳酸氫鈉是否優(yōu)于氯化鈉這一點上Meta分析的數(shù)據(jù)是存在爭議的，沒有證據(jù)表明碳酸氫鈉優(yōu)于氯化鈉，目前用氯化鈉水化仍然是最被推薦的方法，原因可能為它能更好的擴張血管內(nèi)容量［17］。目前的指南推薦水化方案為：在使用對比劑使用前12～24 h使用等滲鹽水靜脈滴注，速度為1～1.5 ml/（kg·h）［2］。目前關(guān)于水化更多新的形式也在被研究，如：MYTHOS研究報道了利尿劑加上與之匹配的水化可以有效的降低CIN的發(fā)生率，改善預后［18］。POSEIDON研究它通過測定患者左心室的舒張末壓力來指導水化的具體方案，這個研究結(jié)果使CIN的發(fā)生率絕對值減少了10%，使6個月內(nèi)復合終點事件（死亡、心肌梗死、需要腎臟移植）等發(fā)生率絕對值減少了6%［19］。國內(nèi)錢賡等［20］學者用中心靜脈壓指導的水化較傳統(tǒng)水化CIN的發(fā)生率減低46%，主要的不良事件發(fā)生率減少59%。

4.2他汀類藥物 他汀類藥物被報道有多重效應，可通過其抗氧化、抗炎癥、抗血栓、保護內(nèi)皮細胞、誘導血管緊張素受體下調(diào)、減少內(nèi)皮素合成等獨立于降脂之外的作用，而對患者腎功能具有一定保護作用［21］，從而可能具有預防CIN發(fā)生。一項包含8個隨機實驗的Meta分析表明，預先給與短期高劑量的他汀類藥物可以減少CIN的發(fā)生（RR 0.51，95%CI：0.34～0.77，P=0.001）［12］。Han等［22］做了一項關(guān)于2998例合并糖尿病、CKD患者的隨機化研究，在對比劑使用前后5 d持續(xù)使用羅素伐他汀治療，服用羅素伐他汀的患者CIN發(fā)生率明顯降低（2.3% vs. 3.9%，P=0.01）。Yoshida等［23］對腎功能不全患者PCI前給予普伐他汀強化治療，結(jié)果顯示，強化普伐他汀治療可有效降低CIN發(fā)病率（4.1% vs. 11.8%，P=0.003）。由于有這些有利證據(jù)的支持，ESC指南推薦在心導管檢查前短期應用高劑量的他汀類藥物［13］。國內(nèi)紀芳杰等［24］學者發(fā)現(xiàn)，PCI前他汀類藥物治療也可有效預防CIN的發(fā)生，且效果與劑量密切相關(guān)。

4.3其他預防措施 許多其他可以預防CIN發(fā)生的策略也被檢測。由于氧化應激是CIN發(fā)生的中樞機制，故推測具有抗氧化特性的N-乙酰半胱氨酸可以降低CIN的發(fā)生率。然而，很多實驗結(jié)果未能證實這一假說［25，26］。因此，N-乙酰半胱氨酸就不再被指南中推薦來預防CIN［13］。

腦鈉肽（BNP）是心肌細胞分泌的一種含32個氨基酸的肽類物質(zhì)。它的主要作用包括使血管舒張，減輕心臟的前負荷和后負荷，抑制心肌細胞的重塑，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加腺苷及NO的釋放。BNP也有直接的腎臟作用，它增加腎小球濾過率，減少碘在近端小管和集合管的重吸收，有利尿作用。最近一項研究顯示，在進行冠狀動脈造影或冠狀動脈介入治療24 h前輸注重組人BNP相比與輸注等滲鹽水可使CIN的發(fā)生率降低（5.6% vs. 14.8%，P＜0.01）［27］。

一些置入性的機械裝置也被用來嘗試減少心血管造影術(shù)后的CIN發(fā)生率。例如全自動化的對比劑注射器可以減少CM使用的劑量，然而，一些觀察性研究表明這種裝置并不能減少CIN的發(fā)生［28］。RenalGuard系統(tǒng)研發(fā)了一種根據(jù)持續(xù)性的測定尿排泄物來給予它匹配液體灌注量實現(xiàn)精確、實時、全自動的體液平衡的調(diào)節(jié)的方法，它的基本原理是限制了對比劑在腎單元的暴露時間，同時維持一定的腎血流量來預防CIN的發(fā)生［29］。Briguori等學者的一項關(guān)于292例肌酐清除率在30 ml/（min·1.73m2）］下或CIN發(fā)生高風險患者的隨機對照實驗表明，使用RenalGuard系統(tǒng)利尿的患者較使用標準治療的患者CIN的發(fā)生率降低（11% vs. 21%，P=0.025），同時減少了一個月內(nèi)需要血液透析治療的比例（0.7% vs. 4.8%，P=0.031）。在Marenzi等學者的另一項研究中，接受RenalGuard系統(tǒng)利尿的患者在CIN的發(fā)生率上也得到了相似的結(jié)果。CINCOR系統(tǒng)也被認為是預防CIN發(fā)生的一個有效的裝置，它是在CM注射入冠狀動脈后立即通過冠狀動脈竇內(nèi)的球囊的吸氣和放氣及時地清除血液中粘附的對比劑［30］。但這些方法還需要更大規(guī)模的臨床試驗去證明。

CIN是使用對比劑后，尤其行侵入性經(jīng)皮造影術(shù)后一項嚴重并發(fā)癥。除了從血肌酐水平之外，新穎的生物標志物也可有助于早期診斷CIN以啟動醫(yī)療處理。水化仍然是預防CIN的最重要措施，一些新的水化方案需要更多的臨床試驗去證實其效果。他汀藥物及一些機械置入裝置對于臨床減少CIN的發(fā)生有一定幫助。

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本文編輯：張靈

R692 【文獻標志碼】A

1674-4055（2016）05-0630-03

1100853 北京，解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科；2050041 石家莊，解放軍260醫(yī)院心內(nèi)科

陳韻岱，E-mail:cyundai@vip.163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.38

CIN的病理生理機制包括了很復雜的多個機制的交互作用：慢性腎臟疾?。刍€的肌酐清除率＜60 ml/ （min·1.73m2）］患者，在對比劑發(fā)揮毒性作用的環(huán)境內(nèi)有效腎單元明顯減少。在短暫的血管舒張后，對比劑誘發(fā)了由內(nèi)皮素、腺苷等介導的強烈的血管收縮反應，一氧化氮的合成減少，平滑肌細胞中的鈣內(nèi)流，導致長時間的腎臟血流量減少就會從以下幾個方面導致腎損傷：①釋放活性氧物質(zhì)；②“滲透性的腎病”或?qū)Ρ葎┑闹苯佣拘宰饔檬鼓I小管細胞空泡形成；導致急性的腎小管壞死；③腎周髓質(zhì)細胞缺血更加加重了腎小管損傷［9］。此外，給藥途徑的管理也是CIN發(fā)生至關(guān)重要的因素，有文獻報道對比劑從靜脈內(nèi)注射似乎比動脈內(nèi)注射的腎毒性?。?］。對比劑的化學特性也在CIN發(fā)生的病理生理中起了很大作用。對比劑由高滲離子型對比劑（HOCM 1000～1800 mOsm/kgH20）逐漸發(fā)展為低滲非離子型（LOCM 400～700 mOsm/kgH2O）和等滲對比劑（IOCM 290 mOsm/kgH20）。與HOCM相比，無論是對于普通患者還是已存在CKD的患者，LOCM發(fā)生CIN的風險更低［10］。然而，關(guān)于LOCM與IOCM的爭議始終存在，因為一些Meta分析表示IOCM更好［11］，另一些卻沒發(fā)現(xiàn)差異［12］。這個爭論也反映在指南上，ACC/AHA的指南上推薦IOCM或LOCM均可用于行造影檢查的CKD患者，而ESC更青睞于使用IOCM［13］。CM粘度與溫度成反比，與碘濃度成正比。粘度越高，CM在血管內(nèi)停留時間越長，對血管內(nèi)皮細胞損傷越大，故目前推薦應用前先加熱。