RFRP-3/GPR147信號通路在哺乳動物生殖系統(tǒng)中作用的研究進展

韓興繪，　俞建

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性早熟專欄

RFRP-3/GPR147信號通路在哺乳動物生殖系統(tǒng)中作用的研究進展

韓興繪，俞建

201102上海，復(fù)旦大學(xué)研究生學(xué)院(韓興繪)；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院中醫(yī)科(俞建)

【摘要】哺乳動物生殖系統(tǒng)的各項功能依賴于下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的調(diào)控，是多種因子參與的復(fù)雜的生物學(xué)過程。RFRP-3是目前下丘腦中唯一已知的HPG軸抑制因子。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，RFRP-3能與其受體GPR147結(jié)合，抑制促性腺激素釋放激素、促黃體生成素的合成與分泌，進而影響生殖系統(tǒng)的功能。本文總結(jié)近十年有關(guān)哺乳動物RFRP-3/GPR147信號通路的研究，并系統(tǒng)闡述RFRP-3 對 HPG 軸的可能調(diào)控機制以及其在生殖系統(tǒng)中的作用。

【關(guān)鍵詞】性發(fā)育；RFRP-3；GnRH；LH；生殖系統(tǒng)

哺乳動物生殖系統(tǒng)功能受下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadaxis，HPG)軸的調(diào)控，下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)神經(jīng)元脈沖樣分泌GnRH到垂體門脈系統(tǒng)中，刺激垂體促性腺激素(gonadotropic hormone，GTH)大量合成與分泌，進而促進外周性腺分泌性激素，從而調(diào)控生殖系統(tǒng)的各項生理活動。各種因素可以通過多種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用于GnRH神經(jīng)元，影響HPG軸，進而影響生殖系統(tǒng)。2000年，Tsutsui等[1]在日本鵪鶉大腦中初次發(fā)現(xiàn)一種能抑制GTH釋放的下丘腦多肽，將其命名為GTH抑制激素(gonadotropin-inhibitoryhormone，GnIH)。隨后Hinuma等[2]又在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)與GnIH同源的下丘腦神經(jīng)肽-RF酰胺相關(guān)肽(RFamide-relatedpeptide，RFRP)，它是到目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個對HPG軸起負調(diào)控作用的下丘腦神經(jīng)肽。大多數(shù)哺乳動物RFRP基因編碼兩條有生物活性的短肽RFRP-1和RFRP-3[2]。而人類RFRP基因編碼3條短肽，即RFRP-1、RFRP-2、RFRP-3[2]。其中，RFRP-3在生殖系統(tǒng)的調(diào)控過程中發(fā)揮了重要的抑制作用，關(guān)于它的研究也最多。筆者將對近年來關(guān)于RFRP-3在生殖系統(tǒng)中的作用做一個全面的綜述。

1下丘腦RFRP-3神經(jīng)元的位置及纖維投射

鳥類的GnIH神經(jīng)元胞體主要聚集在下丘腦背內(nèi)側(cè)核，也有一些分散在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核與背內(nèi)側(cè)核之間的后部[1]。其神經(jīng)纖維在下丘腦廣泛分布，其中在正中隆起處最為密集，這個區(qū)域同時存在很多GnRH神經(jīng)元及其纖維。在大部分哺乳動物中，RFRP-3神經(jīng)元胞體也主要集中在下丘腦背內(nèi)側(cè)核。2006年Kriegsfeld等[3]利用原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)倉鼠RFRP-3神經(jīng)元細胞體主要聚集在下丘腦背內(nèi)側(cè)核，小鼠和大鼠RFRP-3神經(jīng)元在下丘腦的分布與之相似。2009年Rizwan等[4]利用細胞免疫染色在大鼠上證實了這一點。人類RFRP-3神經(jīng)元胞體也主要集中在下丘腦背內(nèi)側(cè)核[5]。而綿羊RFRP-3神經(jīng)元大部分聚集在下丘腦腹側(cè)室旁核，罕有擴散到背內(nèi)側(cè)核[6]。

RFRP-3神經(jīng)纖維廣泛投射到下丘腦杏仁核中部、室旁核、視前區(qū)中部等區(qū)域，不同物種之間投射區(qū)域略有差異。多項研究顯示哺乳動物RFRP-3神經(jīng)元也與GnRH神經(jīng)元結(jié)構(gòu)上密切聯(lián)系。2007年Johnson等[7]發(fā)現(xiàn)75% GnRH神經(jīng)元與RFRP-3神經(jīng)元接近。另一研究發(fā)現(xiàn)，倉鼠超過40% GnRH神經(jīng)元胞體接受RFRP-3神經(jīng)纖維突觸傳遞[3]。2012年Rizwan等[8]發(fā)現(xiàn)雄性小鼠及動情間期雌性小鼠大約26% GnRH神經(jīng)元有RFRP-3神經(jīng)纖維投射。在綿羊上也發(fā)現(xiàn)GnRH神經(jīng)元與RFRP-3神經(jīng)元存在共定位[9]。人類RFRP-3神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元接近，但具體聯(lián)系的神經(jīng)元數(shù)未被定量[5]。這些分布特點顯示RFRP-3有可能在下丘腦水平通過抑制GnRH神經(jīng)元進而抑制GTH的釋放。在倉鼠和綿羊以及包括人類在內(nèi)的靈長類動物上發(fā)現(xiàn)，RFRP-3神經(jīng)纖維可投射到正中隆起的外部區(qū)(神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)域)[3,6,10]，但是在大鼠上未發(fā)現(xiàn)類似的投射[4,7]。這些分布特點提示在這些動物中RFRP-3可能分泌到垂體門脈系統(tǒng)直接作用于垂體，在垂體水平抑制GTH的釋放。另外，研究還發(fā)現(xiàn)在大鼠或小鼠下丘腦，RFRP-3神經(jīng)纖維可投射到kisspeptin神經(jīng)元，提示RFRP-3可能調(diào)控Kiss-1基因表達[7-8,11]。RFRP-3神經(jīng)纖維還可以直接投射到神經(jīng)肽Y神經(jīng)元以及促生長激素釋放激素神經(jīng)元上[7]。

2RFRP-3的受體

RFRP-3的受體是G-蛋白偶聯(lián)受體147(G-protein coupled receptor，GPR147)[2]。GPR147在哺乳動物下丘腦高表達，可表達在下丘腦GnRH及kisspeptin神經(jīng)元上。2012年Rizwan等[8]發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦33%GnRH神經(jīng)元及室旁核9%～16% kisspeptin神經(jīng)元表達GPR147。2013年P(guān)oling等[11]發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦前腹側(cè)室周核5%～10%、弓狀核約25% kisspeptin神經(jīng)元表達GPR147受體。GPR147在垂體、中腦、髓質(zhì)、眼睛及睪丸也表達[2]。但是在垂體上的表達水平目前還不是特別清楚，可能跟物種有關(guān)。在綿羊垂體上發(fā)現(xiàn)GPR147有表達[10,12]。在人類腦垂體上，最初研究認為GPR147表達水平很低，僅僅可檢測到[13]。但后來，Ubuka等[5]發(fā)現(xiàn)GPR147在垂體上明顯表達。大鼠上，Hinuma等[2]認為GPR147在下丘腦高表達，但是在腦垂體上無表達。然而，同期Bonini等[13]研究認為GPR147在大鼠垂體上也高表達。目前的研究認為雖然大鼠腦垂體上表達GPR147，但是大鼠RFRP-3神經(jīng)元很少投射到正中隆起神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)，可能很少直接作用于垂體[14]。

3影響RFRP-3表達及分泌的因素

目前，調(diào)控RFRP-3神經(jīng)元的潛在機制尚不清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)RFRP-3表達變化可能與個體發(fā)育階段、雌激素、光周期變化及壓力相關(guān)。在小鼠及大鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，在不同的生長發(fā)育階段，下丘腦RFRP-3的表達水平發(fā)生變化，但是關(guān)于變化趨勢的觀點目前還不是完全統(tǒng)一。無論雌性還是雄性大鼠，青春發(fā)育期與幼年期(出生后2周)相比，RFRP-3表達均明顯升高。Iwasa等[15]認為雄性大鼠RFRP-3表達水平在5周或6周齡達高峰，在7周齡表達顯著下降。而Quennell等[16]認為雄、雌性大鼠發(fā)育期(6周齡)到成年期的過程中，RFRP-3的表達水平未下降。小鼠在剛出生時RFRP-3表達水平最高，隨后逐漸下降，到了成年期最低；另外，還發(fā)現(xiàn)RFRP-3表達可能受血清Leptin的調(diào)控[17]。

雖然在雌性嚙齒類動物中只有少部分RFRP-3神經(jīng)元表達雌激素受體(estrogen receptor，ER)，但是目前多項研究普遍認為，RFRP-3表達受到雌激素的調(diào)控。雌性敘利亞倉鼠約40% RFRP-3神經(jīng)元表達ER-α，并且給切除卵巢的倉鼠雌二醇短期治療(3 h或6 h)后RFRP-3神經(jīng)元的數(shù)量增加[3]。Molnar等[18]在雌性小鼠上發(fā)現(xiàn)盡管只有19%的RFRP-3神經(jīng)元表達雌激素受體(ER-α)，切除卵巢并給予雌二醇治療4 d后RFRP-3神經(jīng)元數(shù)量減少。這與之前倉鼠上的研究結(jié)果不一，可能是物種之間的差異或是實驗方法不同等原因造成的，因此還需要進一步的研究證實。關(guān)于雄性動物性激素調(diào)控RFRP-3的研究數(shù)據(jù)非常有限，Kirby等[19]認為睪酮不影響雄性敘利亞倉鼠RFRP-3表達。

鳥類中，GnIH的表達受光周期變化的調(diào)控。GnIH神經(jīng)元上可表達褪黑素受體。短日照條件下褪黑素分泌增加GnIH表達量上升，長日照條件下褪黑素分泌減少GnIH表達量降低。哺乳動物RFRP-3神經(jīng)元上也能夠表達褪黑素受體，光周期變化也可通過褪黑素調(diào)控RFRP-3表達。處于長日照周期(16L∶8D)的綿羊，其RFRP-3 mRNA的表達量要高于短日照周期(8L∶16D)下的綿羊[10]。Revel等[20]研究發(fā)現(xiàn)，敘利亞倉鼠和西伯利亞倉鼠在短日照周期比長日期周期下RFRP-3 mRNA的表達較低。切除松果體的倉鼠給予褪黑素后，能抑制RFRP-3的表達。然而，2009年P(guān)aul等[21]研究顯示西伯利亞倉鼠在長日照周期下RFRP-3的表達降低，在換到“中間級短日照”后則表達升高，這與先前Revel的研究結(jié)果相矛盾。在不同物種中，光周期變化通過褪黑素調(diào)控RFRP-3表達的準(zhǔn)確作用還需要進一步的研究。

研究還發(fā)現(xiàn)壓力影響RFRP-3的表達。實驗表明RFRP-3神經(jīng)元可能在壓力影響生殖軸過程中起作用。雄性大鼠53% RFRP-3神經(jīng)元表達糖皮質(zhì)激素受體，并且急性應(yīng)激導(dǎo)致RFRP-3免疫陽性神經(jīng)元數(shù)量增多，慢性壓力導(dǎo)致RFRP-3基因表達量上升。壓力可能通過糖皮質(zhì)激素調(diào)控RFRP-3表達[19]。2015年Geraghty等[22]發(fā)現(xiàn)慢性壓力下雌性大鼠與正常對照組大鼠相比，RFRP-3表達量增加，不孕率上升，而注射慢病毒載體沉默RFRP-3后，兩組不孕率無差別，這說明慢性壓力可誘導(dǎo)RFRP-3表達增加，抑制HPG軸，影響生殖功能。同時提示RFRP-3可能是慢性壓力導(dǎo)致不孕過程中一個關(guān)鍵靶點。

4RFRP-3在生殖系統(tǒng)中的作用

4.1調(diào)控促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)分泌及合成目前研究已證實RFRP-3能夠抑制下丘腦GnRH進而影響LH合成及分泌。無論是倉鼠、大鼠、小鼠、綿羊，側(cè)腦室或靜脈注射RFRP-3均能降低血清LH水平。在體外培養(yǎng)的垂體細胞，RFRP-3也能夠降低GnRH刺激導(dǎo)致的LH分泌水平。在研究過程中常切除性腺，以排除性激素負反饋調(diào)節(jié)對LH水平的影響。卵巢切除的敘利亞倉鼠側(cè)腦室注射RFRP-3 5 min后LH水平明顯降低[3]。成年雄性大鼠側(cè)腦室注射10～500 ng不同劑量的RFRP-3，20 min后測LH水平明顯降低，且RFRP-3注射劑量越大LH下降越明顯[7]。幼年雄性大鼠側(cè)腦室注射RFRP-3反義寡核苷酸沉默RFRP基因表達，血清LH水平上升[23]。2008年Murakami等[14]發(fā)現(xiàn)給卵巢切除的成年大鼠靜脈注射RFRP-3 2 h后能夠降低血清LH的水平。另外，他們發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的垂體細胞給予RFRP-3后能夠降低GnRH刺激導(dǎo)致的LH分泌水平。綿羊上，卵巢切除后靜脈注射RFRP-3 1 h后，LH分泌下降，但不影響其他垂體激素水平；同時發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的綿羊垂體GTH細胞給予RFRP-3不影響LH的基礎(chǔ)水平，但是能降低GnRH刺激導(dǎo)致的LH分泌水平，且降低水平與RFRP-3劑量相關(guān)[6]。以上研究說明RFRP-3能夠抑制成年哺乳動物L(fēng)H分泌。但是其是在下丘腦GnRH神經(jīng)元水平還是在垂體水平抑制LH分泌，或是同時作用，目前還不很清楚。大多數(shù)研究者認為哺乳動物中的RFRP-3對LH的抑制作用可能主要在下丘腦水平。側(cè)腦室注射RFRP-3能降低GnRH神經(jīng)元和前腹側(cè)室周核區(qū)域神經(jīng)元的激活。在雌、雄性小鼠電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RFRP-3能夠快速抑制43%的GnRH神經(jīng)元[24]。但是因為很多種類的哺乳動物垂體上可表達GPR147，并且RFRP-3神經(jīng)元可以投射到正中隆起的神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)域，所以目前也不能排除RFRP-3對LH分泌的抑制作用發(fā)生在垂體水平。

無論在體實驗還是離體實驗均表明，RFRP-3能影響LH分泌。然而，目前研究認為，RFRP-3對體內(nèi)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)分泌無影響，對體外培養(yǎng)的細胞FSH的分泌有影響。雄性大鼠無論是單次側(cè)腦室注射或連續(xù)注射RFRP-3 14 d，均只能影響血漿中LH水平，對FSH水平無影響。給卵巢切除的雌性綿羊靜脈注射RFRP-3后，血清FSH水平無顯著變化，而在體外培養(yǎng)的垂體細胞中，RFRP-3能夠降低FSH對GnRH刺激的反應(yīng)[6]。這可能是因為FSH在體內(nèi)比LH半衰期更長，對RFRP-3的反應(yīng)更遲緩。除此之外，還發(fā)現(xiàn)注射RFRP-3影響大鼠血清GH水平，但不會影響HPG軸及甲狀腺軸[7]。

4.2在性發(fā)育啟動過程中的作用性發(fā)育啟動的關(guān)鍵是GnRH脈沖樣分泌增加。其調(diào)控是一個極其復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，多種因子可能參與其中。RFRP-3是目前唯一一個對HPG軸起負調(diào)控作用的下丘腦神經(jīng)肽，然而，目前關(guān)于RFRP-3在性發(fā)育啟動過程中作用的研究較少。2008年Johnson等[23]給24日齡雄性大鼠第三腦室注射RFRP-3反義寡核苷酸，抑制RFRP-3表達，發(fā)現(xiàn)睪丸增大，LH水平上升，但是并不影響性發(fā)育啟動時間。2014年巴西的一項研究顯示特發(fā)性中樞性性早熟患兒(7.4±1.8)歲、孤立性性腺功能減退患者(23.8±7.77)歲的發(fā)病與RFRP-3或GPR147基因突變的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)直接的聯(lián)系[25]。他們認為RFRP-3在人類性發(fā)育啟動過程中可能起次要的作用，但是同時表示因為實驗的局限性，在這一方面，還需再進行深入研究。2014年Leon等[26]發(fā)現(xiàn)NFPP1R(即GPR147)基因敲除小鼠，性發(fā)育啟動的時間與正常小鼠相比，無明顯差異。然而2015年的一項研究發(fā)現(xiàn)在雌激素存在的情況下，青春期前小鼠注射RFRP-3能顯著降低血清LH水平[27]，又提示RFRP-3可能在青春發(fā)育期發(fā)揮作用。RFRP-3調(diào)控生殖系統(tǒng)的機制復(fù)雜，且在不同物種中作用大小有差異，所以還需進一步深入研究。

5結(jié)語

RFRP-3已經(jīng)被證實能夠顯著抑制哺乳動物L(fēng)H的合成與分泌，是目前唯一一個能抑制HPG軸的神經(jīng)肽。RFRP-3可能參與調(diào)控哺乳動物生殖、性發(fā)育啟動等生理過程。它的發(fā)現(xiàn)極大地改變了以往對HPG軸調(diào)控的認識，為進一步地深入了解生殖系統(tǒng)的各項生理活動提供了嶄新的思路。但是RFRP-3參與生殖系統(tǒng)調(diào)控的具體作用機制還不清楚，仍有很多重要問題尚待解答，還需要進一步地研究。

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(本文編輯：劉穎)

Research progress of regulatory effects of RFRP-3/GPR147 signaling pathway on mammalian reproductive system

HANXinghui，YUJian.

DepartmentofIntegrativeMedicine，Children'sHospitalofFudanUniversity，Shanghai201102，China.

【Abstract】The function of mammalian reproductive system，a complex biological process involving multiple regulators, depends on the regulation of hypothalamic-pituitary-gonad axis. At present, RFRP-3 is the only one inhibitor of HPG axis known at the hypothalamic level in mammals. In recent years, a large number of studies have found that RFRP-3 can inhibit GnRH and LH release in mammals by combining into the G protein coupled receptor 147(GPR147) and affect the function of reproductive system. In this review, the authors summarize the significant research advances in RFRP/GPR147 signaling pathway in mammalian species in the recent ten years. In addition, the regulatory mechanism of RFRP-3 in HPG axis and role of RFRP-3 in modulating mammalian reproductive system are systematically elaborated.

【Keywords】Puberty onset;RFRP-3；GnRH；LH；Reproductive system

作者簡介：韓興繪(1989-)，女，復(fù)旦大學(xué)2013級碩士研究生在讀。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療兒科疾病及相關(guān)機制研究 通訊作者：俞建，E-mail：yuj@shmu.edu.cn

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.002

【中圖分類號】R725

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1674-3865(2016)03-0253-05

(收稿日期：2016-05-06)