介入放射學(xué)中的中藥應(yīng)用及藥理學(xué)研究

劉駿方，胡金香

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430071）

綜述

介入放射學(xué)中的中藥應(yīng)用及藥理學(xué)研究

劉駿方，胡金香

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430071）

隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物在醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，而中醫(yī)中藥發(fā)揮著西藥不可替代的作用。長期以來，我國學(xué)者經(jīng)過不懈努力，創(chuàng)造性地進行了一些傳統(tǒng)中藥與介入放射學(xué)結(jié)合方面的應(yīng)用和研究工作，并取得了明顯的效果。本文從藥物實驗學(xué)、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)、藥物劑型、方法學(xué)、比較學(xué)、療效學(xué)等方面對中藥在介入放射學(xué)中的應(yīng)用及藥理學(xué)研究狀況進行了較全面的綜述。

放射學(xué)，介入性；中藥；藥理學(xué)

隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物在醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，其藥理學(xué)研究也越來越深入。藥物的應(yīng)用使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)正朝著更清晰準確、更安全有效、不良反應(yīng)更小，以及診斷與治療相結(jié)合的方向發(fā)展［1］。作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的精髓——中醫(yī)中藥，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)，特別是介入放射學(xué)中的應(yīng)用日益廣泛，正發(fā)揮著西藥不可替代的作用。我國學(xué)者經(jīng)過長期不懈努力，創(chuàng)造性地進行了一些傳統(tǒng)中藥在介入放射學(xué)中的應(yīng)用及藥理學(xué)研究工作，并取得了一定的效果［2-4］，現(xiàn)介紹如下。

1 藥物實驗學(xué)研究

白及作為中藥止血劑歷史悠久，主要功能有收斂止血、消腫生肌，而作為血管內(nèi)栓塞劑用于肝癌的介入治療則開始于20世紀80年代中后期［5］。隨后鄭傳勝等［6］對白及作為血管栓塞劑的有效性、安全性、相關(guān)特性、藥理作用及治療腫瘤的機制進行了實驗性研究；動物實驗顯示，白及膠作為一種均質(zhì)的膠凍物，具有一定的黏滯性、良好的血液相容性和組織相容性，無致熱原和不良反應(yīng)；其有效成分——黏液質(zhì)，是一種由4分子甘露糖和1分子葡萄糖聚合而成的葡配甘露聚糖，不僅具有抗感染、抗腫瘤、促凝血等多種功能，作為腫瘤末梢血管栓塞劑，可有效抑制腫瘤生長和預(yù)防復(fù)發(fā)，且不易形成側(cè)支循環(huán)；認為白及膠具有良好的血管栓塞作用、載體特性和緩釋特性，使用方便、安全，是一種較理想的末梢型血管栓塞劑。

鴉膽子油是近年來研究較多的中藥抗癌新藥，不僅具有明顯的抗癌、降壓和降脂等功能，還具有明顯的抗前列腺癌和前列腺增生的作用。陳志強等［7］采用Seldinger’s技術(shù)，對成年Beagle犬經(jīng)股動脈插管至前列腺動脈進行莪術(shù)油、鴉膽子油、碘油栓塞劑灌注，以探討其治療前列腺增生癥的有效性、安全性和可行性。實驗顯示，術(shù)后72 h各實驗組前列腺組織均發(fā)生不同程度的缺血性改變，莪術(shù)油、鴉膽子油灌注側(cè)前列腺組織均出現(xiàn)大片壞死，腺體結(jié)構(gòu)消失，僅殘存腺體輪廓。實驗證明，莪術(shù)油、鴉膽子油經(jīng)血管介入Beagle犬前列腺治療前列腺增生癥有效、安全和可行，其最大藥物灌注量與前列腺體積存在直線回歸關(guān)系。此結(jié)果對臨床采用莪術(shù)油、鴉膽子油經(jīng)血管介入栓塞治療前列腺增生癥提供了很好的實驗基礎(chǔ)。

去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）是我國自行研制的新型抗癌中藥，是斑蝥素的衍生品，因去除斑蝥素中1、2位2個甲基而具有顯著的抗癌活性；其抗癌作用通過改變細胞骨架，造成細胞有絲分裂紊亂而死亡，抗癌機制獨特。袁敏等［8］以健康雜種犬為實驗動物，將NCTD明膠微球（直徑200 μm）與60%泛影葡胺混合液作為栓塞劑行肝節(jié)段性栓塞，研究其栓塞術(shù)后肝臟的病理變化過程及此過程中肝腎功能的改變，為臨床推廣提供依據(jù)。結(jié)果顯示，造影見靶血管均不同程度的閉塞，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝栓塞區(qū)小動脈血栓形成，1周后血栓機化，栓塞肝組織以灶性壞死為主，壞死肝細胞完全崩解，代之以纖維組織增生。實驗證明，直徑200 μm的NCTD明膠微球為一種有效的新型動脈栓塞劑。

2 藥代動力學(xué)研究

欖香烯抗癌藥的主要成分為β-欖香烯，其有關(guān)藥代動力學(xué)的研究報道不多。吳琳華等［9］對β-欖香烯脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)進行了研究，采用經(jīng)

鼠尾靜脈注射β-欖香烯脂質(zhì)體和欖香烯注射液后，運用反相高效液相色譜法測定血漿中藥物濃度，并應(yīng)用DAS軟件計算藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示，β-欖香烯脂質(zhì)體在大鼠血漿中藥時曲線下面積（AUC）及平均滯留時間（MRT）相對于欖香烯注射液有所增加，但差異不顯著，過峰濃度（Cmax）有顯著性差異。王堃等［10］采用GC法研究了β-欖香烯在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)及其體內(nèi)過程，結(jié)果顯示，β-欖香烯的平均血漿結(jié)合率為97.7%，β-欖香烯在大鼠體內(nèi)吸收快、分布廣、消除快，蛋白結(jié)合率高，經(jīng)尿、糞、膽汁排泄不是主要消除途經(jīng)。

鴉膽子油及薏苡仁油均在臨床上廣泛用于多種惡性腫瘤的治療，在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、作用于腫瘤細胞周期、影響腫瘤細胞基因表達、調(diào)節(jié)機體免疫功能等諸多方面起到抗惡性腫瘤的作用。于葉玲等［11］通過大鼠靜脈給藥研究復(fù)方鴉膽子油亞微乳的藥物動力學(xué)特征，并與其鴉膽子油和薏苡仁油單方乳劑進行比較。實驗結(jié)果顯示，3種乳劑在大鼠體內(nèi)生物學(xué)過程主要以乳滴的分布、消除為主，三者的藥物動力學(xué)參數(shù)之間無顯著性差異。

3 藥物毒理學(xué)研究

欖香烯是我國自行開發(fā)的抗癌新藥，其主要成分為β-欖香烯，同時含有γ-欖香烯及其他萜烯類化合物，還使用對癌細胞親和力強的乳化劑進行了處理。但肝癌患者行肝動脈注射欖香烯乳時，可出現(xiàn)不同程度的心慌、心悸、氣短、面色潮紅等，嚴重時影響治療。為觀察動脈欖香烯對心電圖的影響，張旭光等［12］對34例術(shù)前心電圖正常的患者行介入術(shù)時心電監(jiān)護的觀察研究發(fā)現(xiàn)，注射欖香烯后15 min內(nèi)約半數(shù)出現(xiàn)心電圖改變，主要表現(xiàn)為ST段降低和T波改變，或出現(xiàn)非竇性心律，患者多為竇房結(jié)功能受抑制，少數(shù)表現(xiàn)為興奮，心室肌除極化電壓下降，時間延長。此外，部分患者還出現(xiàn)嚴重反應(yīng)（包括心慌、胸悶心前區(qū)壓迫感）或有不同程度的上腹部涼、脹感及輕度胸悶等。欖香烯動脈內(nèi)注射時確實對心臟產(chǎn)生不同程度、即時的不良反應(yīng)，包括心率改變、心律不齊（房性、室性早搏、結(jié)性早搏）、S-T段下移、Q-T間期延長或縮短，推測欖香烯有1種以上的成分對心臟電活動、心肌供血有影響，但隨時間延長，欖香烯進入全身循環(huán)，心臟內(nèi)濃度降低，其不良反應(yīng)逐步減輕至消失。具體預(yù)防措施：應(yīng)選擇心功能正?；颊哌M行動脈內(nèi)注射；注藥應(yīng)緩慢；準備搶救藥品和用具，最好準備心電監(jiān)護和心臟電復(fù)律設(shè)備；出現(xiàn)心臟反應(yīng)立即停止注藥，導(dǎo)管內(nèi)注射地塞米松510 mg，或加用阿托品等。

植物毒素是另一種可靠的具有抗癌作用的藥物，與其他類抗癌藥物相比，其骨髓抑制的不良反應(yīng)非常小。為了能將植物毒素用于介入治療，龔承友等［13］進行了蓖麻蛋白乳化前后毒性的對比試驗，以探索蓖麻蛋白碘化油乳劑的緩釋作用，并進一步計算出在不增加不良反應(yīng)的情況下可增加的毒素劑量。并將蓖麻蛋白水劑和碘化油蓖麻蛋白乳劑分別用不同劑量注入小鼠腹腔，觀察即刻反應(yīng)和死亡高峰期，以及大體尸檢情況。結(jié)果顯示，蓖麻蛋白水劑的LD50為12.78 μg/kg體質(zhì)量，碘化油蓖麻蛋白乳劑的LD50為23.79 μg/kg體質(zhì)量，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。死亡高峰期后者比前者推遲2～3 d。實驗結(jié)論為：蓖麻蛋白碘化油乳化后可達到緩釋，在不增加不良反應(yīng)的情況下，碘油乳化后用量可增加。

4 藥物劑型研究

相對于口服制劑和注射針劑而言，栓塞劑的應(yīng)用在肝癌等惡性腫瘤的介入性治療中起著更大的作用。良好的介入血管栓塞劑不僅可通過栓塞腫瘤的營養(yǎng)血管直接導(dǎo)致腫瘤細胞缺血壞死，還可作為抗癌藥物的載體在腫瘤局部緩慢釋放藥物，并延長藥物作用時間。與西藥比較，中藥栓塞劑在提高療效、保護肝功能、減少肝功能損害方面具有較大優(yōu)勢。目前已報道的中藥栓塞劑主要有：①純中藥制劑白及粉和白及膠［5-6］。②中藥油劑主要有莪術(shù)油、鴉膽子油等，可單獨使用或與碘油混合制成混懸劑（乳劑），通過碘油的緩釋作用及栓塞作用達到治療腫瘤的目的。韓銘均等［14］使用油性中藥抗癌劑OCC（莪術(shù)油、鴉膽子油和碘油混勻配制而成）肝動脈栓塞治療肝癌，治療后腫瘤平均縮小率39.2%，1、2年生存率分別為72%和29.4%，無肝功能惡化及骨髓抑制現(xiàn)象，部分患者治療后肝功能明顯改善，認為OCC具有抗癌、低毒和留滯于腫瘤局部的突出特點，是一種較為理想的栓塞劑。③中藥微球制劑，如華蟾酥精微球、羥基喜樹堿微球、白及微球、莪術(shù)油微球等。由于微球通過肝動脈給藥能栓塞肝竇前微小動脈水平，與其他栓塞劑比較，栓塞更徹底，側(cè)支循環(huán)不易形成，從而能很好地切斷腫瘤的營養(yǎng)來源，且在栓塞肝動脈同時又能持續(xù)釋放藥物，繼續(xù)起到靶向抗癌作用，具有控釋、末梢栓塞、靶向等多重功效。施華平等［15］

采用莪術(shù)油和絲裂霉素2種藥物制備復(fù)方莪術(shù)油微球，觀察肝動脈栓塞對大鼠移植性肝癌的治療作用，結(jié)果顯示，復(fù)方莪術(shù)油微球灌注后肝腫瘤組織明顯縮小，生長受到抑制，壞死程度高于其他組。

5 藥物使用方法學(xué)研究

目前使用中藥進行介入治療的途徑主要有：①瘤體內(nèi)注射中藥，達到促使腫瘤細胞壞死的目的；②使用中藥進行動脈灌注，維持局部有效濃度而減少周圍血、尿中的藥物濃度；③中藥作為栓塞劑經(jīng)動脈栓塞治療惡性腫瘤。中藥制劑直接介入治療較全身給藥更具針對性。中晚期惡性腫瘤患者的一般情況較差，而動脈內(nèi)藥物灌注化療可明顯提高腫瘤內(nèi)藥物濃度、增加療效、減小不良反應(yīng)，故中藥介入治療在提高療效和改善機體功能方面具有較大優(yōu)勢。

經(jīng)動脈灌注化療的藥物主要有康萊特注射液和莪術(shù)油或欖香烯、華蟾素等。葉再元等［16］對81例胃癌患者行術(shù)前介入化療，其中22例在介入化療時加用康萊特注射液200 mL行胃十二指腸動脈或胃左動脈灌注，結(jié)果臨床癥狀緩解61例，T淋巴細胞亞群T1、T4和T8在介入前后變化有顯著性差異。程劍華等［17］應(yīng)用莪術(shù)油或欖香烯肝動脈灌注治療原發(fā)性肝癌16例，腫瘤部分緩解5例，瘤體縮小8例，AFP轉(zhuǎn)陰4例，下降4例，在腹水改善、黃疸減輕、肝功能恢復(fù)等方面也有一定的效果。此外，丹參注射液、中藥嗎特靈等聯(lián)合抗癌西藥行肝動脈灌注治療肝癌，亦取得了較好的效果，病情緩解率高，不良反應(yīng)小，對西藥抗癌有增效作用。

瘤體內(nèi)注射中藥制劑既可直接抑制腫瘤增殖、促使腫瘤細胞壞死、炎性細胞浸潤，又可促進免疫活性物質(zhì)生成。張禮賓等［18］用中藥麝香、冰片、明礬等加微量甲醛制成無菌液，在超聲引導(dǎo)下行肝臟瘤體內(nèi)注射治療11例晚期肝癌患者，有效率100%，1年生存率63.7%，與化療對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。馮曉靈等［19］用中藥大蒜素、白花蛇舌草、半枝蓮、葫蘆素制成的肝復(fù)康注射液在超聲引導(dǎo)下注入肝癌瘤體內(nèi)，共治療15例，腫塊縮小率46.6%，優(yōu)于絲裂霉素組，患者生存時間與絲裂霉素組相似。

6 藥物比較學(xué)研究

白及作為中藥中良好的血管內(nèi)栓塞劑，具有抗感染、抗腫瘤、促凝血等多種功能，作為腫瘤末梢血管的永久栓塞劑，可有效抑制腫瘤生長和預(yù)防復(fù)發(fā)，且不易形成側(cè)支循環(huán)。馮敢生等［20］對106患者采用白及永久性栓塞和明膠海綿暫時性栓塞，并對其療效進行了客觀比較，結(jié)果顯示，白及除機械性阻塞作用外，還具有強烈的促凝血作用，既可阻塞動脈主干，又可阻塞腫瘤血管床的末梢血管，有效阻止側(cè)支循環(huán)的形成；明膠海綿則因不能栓塞中間帶血管，易導(dǎo)致腫瘤血管側(cè)支循環(huán)的形成，難以使腫瘤徹底壞死。從碘油積聚和排空時間看，白及比明膠組在瘤內(nèi)存留時間更長，更不易排空。馮敢生等［20］認為，只要采取慎重的栓塞技術(shù)，采用白及行肝動脈永久性栓塞治療肝癌，不僅在療效上具有明顯優(yōu)勢，而且可因栓塞治療次數(shù)的減少而減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)和心理壓力。

孫立哲等［21］采用中藥方劑（主要成分赤芍、當歸、桂枝、茯苓、桃仁、甘草、莪術(shù)、三棱、丹參）輔助介入性再通術(shù)治療輸卵管阻塞癥，結(jié)果顯示再通術(shù)結(jié)合中藥治療輸卵管阻塞性不孕癥療效確切，術(shù)后再粘連率低，近段阻塞治療效果更好。其主要治療原理：此類藥物具有活血化瘀、抗菌消炎作用，能夠松解粘連，消除水腫，抑制膠原纖維滲出及結(jié)締組織增生，改善輸卵管周圍病變，在一定程度上可治療及預(yù)防輸卵管阻塞，提高患者受孕率，起到標本兼治的目的。

介入治療后，患者最常見的不良反應(yīng)是惡心嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)，以及骨髓抑制、發(fā)熱、頭暈頭痛、尿頻尿痛、尿血等，影響機體營養(yǎng)狀態(tài)，降低療效。在介入治療圍術(shù)期使用中醫(yī)中藥扶正祛邪，有助于增強治療效果，提高機體免疫力，減少不良反應(yīng)。

常用的輔助介入治療中藥藥物種類包括化瘀散結(jié)、健脾益氣、疏肝理氣、清熱利濕、養(yǎng)陰清熱制劑等。王成紅等［22］采用康萊特注射液（中藥薏苡仁提取物）聯(lián)合介入治療肝癌30例，與單純介入治療的20例比較，在臨床癥狀改善、腫瘤體積縮小、機體免疫力增強和骨髓抑制作用等方面，治療組均顯著優(yōu)于對照組。陳連起［23］應(yīng)用清熱解毒、活血化瘀和益氣養(yǎng)陰的中藥治療介入治療引起發(fā)熱的肝癌患者150例，與西藥治療組100例對照，發(fā)現(xiàn)中藥組和西藥組均可退熱，但前者在退熱時間和消除癥狀方面均顯著優(yōu)于后者。此類中藥的共同作用和藥用機制是化瘀散結(jié)、健脾益氣、疏肝理氣、清熱利濕、養(yǎng)陰清熱等。

7 藥物療效學(xué)研究

介入治療股骨頭缺血性壞死病變，除罌粟堿、尿

激酶、低分子右旋糖苷等常用西藥外，配合中藥治療也能起到良好的效果。股骨頭無菌壞死病因復(fù)雜，中醫(yī)認為根本的病機在于“氣滯血瘀，瘀而致痹”，治療的關(guān)鍵是活血化瘀。

丹參、川芎嗪及脈絡(luò)寧具有活血化瘀、通絡(luò)之功效，將大劑量溶栓藥物、擴血管藥與具有活血化瘀作用的中藥聯(lián)合，有取“補陽還五湯”之意，有益氣、活血、通絡(luò)、增加活血化瘀之功效，促進側(cè)支循環(huán)的建立，疏通股骨頭營養(yǎng)血管，加速新生骨的生長與修復(fù)。李士光等［24］采用介入插管并持續(xù)1周注入五聯(lián)藥物（尿激酶、復(fù)方丹參注射液、川芎嗪、脈絡(luò)寧、山莨菪堿）治療股骨頭缺血壞死，觀察并分析中西醫(yī)結(jié)合介入方法治療股骨頭缺血壞死的臨床應(yīng)用效果，經(jīng)6個月至9年的隨訪觀察，股骨頭缺血壞死Ⅰ～Ⅱ期的治療效果最明顯，血供改善率100%，Ⅲ期次之，Ⅳ期疼痛減輕。1個療程的治療效果，等同單次介入療法46次，可避免多次穿刺給患者造成的痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)。

黃芪為補氣要藥，現(xiàn)代科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中的糖、苷、生物堿、黃酮類、氨基酸、微量元素等成分可產(chǎn)生多種生物學(xué)活性，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促進干擾素系統(tǒng)的功能及延長細胞體外存活時間的作用。熊建群等［25］對慢性乙肝患者經(jīng)門靜脈置管配合注射中藥黃芪注射液，比較治療前后T淋巴細胞及其亞群、自然殺傷細胞（NK）絕對計數(shù)，并觀察其不良反應(yīng)。結(jié)果表明，胸腺肽與黃芪合用可增強慢性乙肝患者的細胞免疫功能，無明顯不良反應(yīng)，為經(jīng)門脈注射藥物治療乙肝提供了新途徑。

綜上所述，傳統(tǒng)中醫(yī)中藥在介入放射學(xué)中的應(yīng)用越來越多，作用越來越重要，同時也面臨著許多問題。如目前中藥介入治療腫瘤尚處于研究起步階段，受到很多因素的制約，其中最關(guān)鍵的是中藥制劑的有效性或劑型對介入的適應(yīng)性等方面，有很多問題亟待解決。因此，加強對中醫(yī)藥治療腫瘤的研究，開發(fā)有效的中藥制劑；開展中藥劑型改革，使中藥制劑與介入療法相適應(yīng)；在介入方法上實行定期灌注中藥（植入式導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)的應(yīng)用）；進一步研究開發(fā)中藥微球等均十分重要。

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2016-07-31）

10.3969/j.issn.1672-0512.2016.06.041

劉駿方，E-mail：ljf58xh@sohu.com。