非酒精性脂肪肝致病因素與健康管理策略

林曉平, 孫金海

1.第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生勤務(wù)學(xué)系軍隊(duì)健康管理學(xué)教研室，上?！?00433 2.第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，上?！?00433

?

·綜述·

非酒精性脂肪肝致病因素與健康管理策略

林曉平1,2, 孫金海1*

1.第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生勤務(wù)學(xué)系軍隊(duì)健康管理學(xué)教研室，上海200433 2.第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，上海200433

[關(guān)鍵詞]非酒精性脂肪肝病; 環(huán)境因素; 遺傳因素; 健康管理

Pathogenic factors and health management strategies of non-alcoholic fatty liver disease: recent progress

LIN Xiao-ping1,2, SUN Jin-hai1*

1.Department of Health Management, Faculty of Health Service, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 2.College of Basic Medicine, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China

[Key Words]nonalcoholic fatty liver disease; environmental factors; genetic factors; health management

伴隨代謝性疾病如肥胖、糖尿病等在全球范圍內(nèi)廣泛流行，非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成為全世界廣受關(guān)注的公共健康問題之一。據(jù)統(tǒng)計，當(dāng)前全世界有10億NAFLD患者，在西方發(fā)達(dá)國家約有1/3的人口受到該疾病的困擾[1]。2009年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明：我國約有15%的城鎮(zhèn)居民罹患NAFLD，預(yù)計在不久的將來，NAFLD將成為我國最常見的肝病[2]。NAFLD患者中約有10%～20%的個體將進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎，更有報道稱其進(jìn)展為肝硬化的比率達(dá)16%[3]。在美國，非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化是導(dǎo)致肝移植的第三大原因，并且呈逐年上升趨勢。專家預(yù)計，至2020年，非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化將是導(dǎo)致肝移植的首位原因[4]。與其他許多導(dǎo)致肝硬化的肝臟疾病一樣，非酒精性脂肪性肝炎也會導(dǎo)致肝臟惡性腫瘤[5]。Ascha等[6]研究表明非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化患者，在近3年的隨訪中，約有12．8%患者進(jìn)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。目前，我國尚缺乏NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎導(dǎo)致原發(fā)性肝細(xì)胞癌的權(quán)威流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

1非酒精性脂肪肝病流行特點(diǎn)

NAFLD的易感性呈種族差異。在美國，NAFLD患病率最高的是印度移民，按其患病率的高低依次為：拉美裔人，亞裔黃種人，白種人，患病率最低的是非裔美國人。在NAFLD患者中，進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎比率最高的是拉美裔，最低的是非裔。目前對NAFLD患病率及進(jìn)展種族差異的原因并不清楚。一種可能的解釋是拉美裔美國人有更高的體質(zhì)指數(shù)值及脂肪的堆積。由于遺傳物質(zhì)導(dǎo)致的代謝種族差異也有可能是原因之一[7]。非裔移民的果糖吸收率遠(yuǎn)低于印度移民，而果糖被認(rèn)為是肝臟脂肪堆積的重要驅(qū)動因素。我國各民族由于遺傳因素、生活區(qū)域及飲食習(xí)慣的差異，NAFLD的患病率及進(jìn)展過程也存在著民族差異。2009年一項(xiàng)針對烏魯木齊市健康體檢人群的調(diào)查表明[8]：漢族同維吾爾族比較，NAFLD的總患病率無明顯差別，在兩個民族中NAFLD的總患病率均隨著年齡增長而呈降低的趨勢，但兩民族人群中患NAFLD高峰年齡段是不一樣的，漢族人群中NAFLD患者年齡主要集中在30～40歲年齡段，其比例達(dá)26．43%；而維吾爾族人群以40～50歲年齡段的患病率最高，占整個維吾爾族NAFLD患者的31．71%。

2非酒精性脂肪肝病的致病因素

2.1環(huán)境因素NAFLD一度被認(rèn)為是主要由環(huán)境因素導(dǎo)致的疾病，膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變是導(dǎo)致近年來NAFLD患病率一路攀升的重要原因。近年來由于城市生活的快節(jié)奏, 人們必須面臨并承受各方面壓力,迫使人們的生活方式做出改變。具體表現(xiàn)為戶外活動的時間逐漸減少，強(qiáng)度明顯減弱；而伏案工作的時間、操作電腦的時間、以車代步的時間逐漸增加。隨著生活水平的提高，特別是動物性食物攝入量的增加，導(dǎo)致外源性三酰甘油和糖攝入增加,導(dǎo)致內(nèi)源性三酰甘油產(chǎn)生增多,造成體質(zhì)量增加、高血糖、高脂血癥或者胰島素抵抗, 從而引發(fā)NAFLD。黃春明等[9]研究結(jié)果顯示NAFLD發(fā)病與年齡、腰圍、腰臀比、體質(zhì)指數(shù)、血膽固醇水平相關(guān)。NAFLD患病率男性明顯高于女性,主要危險因素為不良的生活和工作方式[10]。

2.2遺傳因素盡管普遍認(rèn)為環(huán)境因素是引發(fā)NAFLD的主要原因，研究者也逐漸意識到環(huán)境因素必須與遺傳易感性相互作用而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與進(jìn)展。事實(shí)上，目前已經(jīng)有多項(xiàng)獨(dú)立研究表明NAFLD具有家族聚集性，特別是有研究表明高脂血癥患者及其有遺傳關(guān)系親屬的NAFLD患病率要明顯高于其配偶。這就說明膳食結(jié)構(gòu)和生活方式并不是導(dǎo)致NAFLD的全部原因，遺傳因素在該疾病的發(fā)生和進(jìn)展過程中也有著重要作用。

隨著近年組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有多個課題組發(fā)表了關(guān)于NAFLD的全基因組關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)。2008年Romeo等[11]發(fā)表了關(guān)于NAFLD的首個全基因組關(guān)聯(lián)分析研究。這項(xiàng)研究以2 111例美國普通人群作為研究對象，包含西班牙裔、非洲裔、歐洲裔人種。與正常對照組相比，NAFLD組發(fā)現(xiàn)了9 000余個非同義突變的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。脂肪滋養(yǎng)蛋白(patatin like phospholipase domain containing family member A3，PNPLA3)，位于22號染色體，其rs738409位點(diǎn)能影響其蛋白序列的編碼，進(jìn)一步的研究結(jié)果表明其G 等位基因能增加肝臟組織脂質(zhì)含量，并表現(xiàn)為較高的炎癥水平，攜帶G 等位基因純合子人群肝臟組織中脂質(zhì)含量是不攜帶G 等位基因人群的2倍。歐洲裔美國人群的G 等位基因頻率較西班牙裔低，而非洲裔美國人則最低，這與各類人群肝組織中的脂質(zhì)含量差異保持一致，即歐洲裔美國人肝組織中脂質(zhì)含量較西班牙裔要低，而非洲裔美國人是最低的。這些結(jié)論在另一個全基因組關(guān)聯(lián)分析研究中得到證實(shí)，其以1 000余個經(jīng)過組織病理學(xué)證實(shí)為NAFLD的人群為研究對象，發(fā)現(xiàn)共有6個單核苷酸位點(diǎn)的多態(tài)性與肝臟脂質(zhì)含量、肝酶學(xué)水平相關(guān)[12]。

2.3 表觀遺傳學(xué)因素表觀遺傳學(xué)是研究不涉及DNA 序列改變，并可以在發(fā)育和細(xì)胞增殖過程中穩(wěn)定傳遞的基因表達(dá)的改變，主要包括有DNA 甲基化、組蛋白翻譯后修飾、非編碼RNA調(diào)控和RNA編輯等。近年來，表觀遺傳學(xué)改變在疾病發(fā)生以及進(jìn)展過程中的作用受到人們的廣泛關(guān)注。

隨著NAFLD相關(guān)研究的深入，越來越多的證據(jù)表明在NAFLD進(jìn)展的過程中能量代謝相關(guān)基因的表觀遺傳修飾變化至關(guān)重要。最近研究結(jié)果顯示編碼NADH6脫氫酶基因的啟動子區(qū)域DNA甲基化修飾水平與NAFLD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[13]，其修飾水平越高，NAFLD越嚴(yán)重。位于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4啟動子區(qū)域CpG島甲基化修飾增高可抑制該基因的表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化[14]。可見，脂肪代謝通路中關(guān)鍵基因啟動子區(qū)域的DNA甲基化修飾改變可引起相關(guān)基因的表達(dá)量發(fā)生改變，在高脂飲食等環(huán)境因素導(dǎo)致肝臟細(xì)胞中脂肪沉積過程中發(fā)揮重要作用[15-18]。受此類機(jī)制調(diào)控的基因還包括有：細(xì)胞色素C亞單位7A多肽1(COXTA1)、過氧化物酶體增殖物活化受體γ共激活因子-1α(PGC-1α)及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶(NDUFB)6和葡萄糖激酶。此外，在NAFLD患者的肝組織中存在多種microRNA的異常表達(dá)。肝臟組織中特異性高表達(dá)的miR-122在病毒感染導(dǎo)致的慢性肝炎、NAFLD、原發(fā)性肝細(xì)胞癌等肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要調(diào)控作用。最近的研究表明NAFLD患者肝臟組織中miR-122表達(dá)水平明顯升高，提示miR-122可能參與了肝臟脂類代謝過程中，與NAFLD發(fā)生進(jìn)展過程密切相關(guān)[19]。近期國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)組蛋白/非組蛋白去乙?；窼IRT1在NAFLD中的新機(jī)制[20]，SIRT1活性部分缺失的情況下，正常飲食即可導(dǎo)致SIRT1+/-小鼠肝臟出現(xiàn)明顯脂肪堆積。其機(jī)制研究表明SIRT1+/-小鼠肝臟的脂質(zhì)合成明顯高于野生型小鼠，且SIRT1+/-小鼠肝臟中炎癥明顯增強(qiáng)。

3非酒精性脂肪肝病的健康管理策略

NAFLD相關(guān)的危險因素很多，盡管遺傳突變及表觀遺傳修飾會增加某些人群的易感性，但目前的健康管理還是從生活方式等環(huán)境因素進(jìn)行干預(yù)。主張通過合理膳食、節(jié)制飲酒、增加運(yùn)動、控制體質(zhì)量、治療糖尿病及脂質(zhì)代謝等疾病，避免肝毒性藥物等健康管理措施，使早期NAFLD得到改善。針對NAFLD的健康管理策略主要體現(xiàn)在以下4個方面。

3.1認(rèn)知分為集體教育和單人教育，重點(diǎn)講解NAFLD的病因、癥狀、良惡性預(yù)后以及NAFLD與飲食、運(yùn)動、生活方式等因素的關(guān)系，使易感者對該疾病的病因、癥狀、危害等方面有充分認(rèn)識。

3.2飲食NAFLD患者一般從事輕度體力活動，其熱能的供應(yīng)不宜過高，每日每公斤體質(zhì)量可供給30～35 kcal熱能。而對于肥胖的NAFLD患者，更應(yīng)該嚴(yán)格控制其熱能的攝入，每日每公斤體質(zhì)量供應(yīng)20～25 kcal熱能以達(dá)到控制和減輕體質(zhì)量的目的。注意各類營養(yǎng)物的比例，碳水化合物提供的能量占總能量的60%～70%。嚴(yán)格控制高膽固醇和高脂肪食物的攝入量，以全天食物和烹調(diào)油所供給的脂肪總量不超過40 g為標(biāo)準(zhǔn)，并且盡量食用植物油，減少動物脂肪的攝入。提高優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入，有助于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生。另外，注意適量補(bǔ)充維生素、礦物質(zhì)和膳食纖維、水，以促進(jìn)和維持正常代謝。

3.3運(yùn)動增加運(yùn)動量，目前認(rèn)為運(yùn)動是燃燒脂肪最好最健康的方式?？茖W(xué)的有氧運(yùn)動鍛煉可促進(jìn)糖類、脂肪物質(zhì)的代謝，可防止甚至減退肝細(xì)胞中脂肪的堆積。然而有氧運(yùn)動的方式和強(qiáng)度應(yīng)注意根據(jù)個人的實(shí)際情況而定，一般認(rèn)為運(yùn)動的強(qiáng)度以運(yùn)動時脈搏為100～160 次/min，運(yùn)動持續(xù)的時間在20～30 min，運(yùn)動后的疲勞感20 min內(nèi)消退為宜。

3.4藥物積極治療糖尿病及脂質(zhì)代謝等疾病，避免肝毒性藥物的使用。

4結(jié)語

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，與飲-環(huán)境-遺傳密切相關(guān)的NAFLD的發(fā)病率呈上升趨勢，與非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化、原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)病率也隨之升高。NAFLD發(fā)展為肝硬化甚至原發(fā)性肝細(xì)胞癌，是一個漫長、隱匿的過程，目前對其致癌機(jī)制的認(rèn)識還有待深入。在全民中普及防治知識并推廣各種切實(shí)可行的健康管理措施，可能是當(dāng)前綜合預(yù)防NAFLD、控制NAFLD流行的重要戰(zhàn)略步驟。

參考文獻(xiàn)

[1]Angulo P. GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2007,25(8):883-889.

[2]Fan JG, Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China [J].J Hepatol, 2009,50(1):204-210.

[3]Khan FZ, Perumpail RB, Wong RJ, et al. Advances in hepatocellular carcinoma: Nonalcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma [J]. World J Hepatol, 2015,7(18):2155-2161.

[4]Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review [J]. JAMA, 2015,313(22):2263-2273.

[5]Michelotti GA, Machado MV, Diehl AM.NAFLD. NASH and liver cancer[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013,10(11):656-665.

[6]Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R,et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology, 2010,51(6):1972-1978.

[7]Machado MV, Cortez-Pinto H. Non-alcoholic fatty liver disease: What the clinician needs to know[J]. World J Gastroenterol, 2014,20(36):12956-12980.

[8]薛黎，孟存仁，劉繼文. 烏魯木齊市健康體檢人群非酒精性脂肪性肝病患病狀況調(diào)查[J]. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2009, 32(9): 1346-1349.

[9]黃春明, 李瑜元, 周永健, 等. 非酒精性脂肪性肝病流行病學(xué)4年對照研究[J]. 中華消化雜志,2010, 30(8):512-517.

[10]朱方超,黃智銘. 非酒精性脂肪肝危險因素流行病學(xué)論述[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 26(18): 3452-3454.

[11]Romeo S, Kozlitina J, Xing C,et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease [J]. Nat Genet, 2008,40(12):1461-1465.

[12]Pirazzi C, Adiels M, Burza MA,et al. Patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3) I148M (rs738409) affects hepatic VLDL secretion in humans andinvitro[J]. J Hepatol, 2012,57(6):1276-1282.

[13]Pirola CJ, Gianotti TF, Burgueo AL,et al. Epigenetic modification of liver mitochondrial DNA is associated with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease [J]. Gut, 2013,62(9):1356-1363.

[14]Yokomori N, Tawata M, Onaya T. DNA demethylation during the differentiation of 3T3-L1 cells affects the expression of the mouse GLUT4gene [J]. Diabetes, 1999,48(4):685-690.

[15]Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(43):15538-15543.

[16]Pirola CJ, Scian R, Gianotti TF, et al. Epigenetic modifications in the biology of nonalcoholic fatty liver disease: the role of DNA hydroxymethylation and TET proteins [J]. Medicine (Baltimore), 2015,94(36):e1480.

[17]Pacana T, Cazanave S, Verdianelli A, et al. Dysregulated hepatic methionine metabolism drives homocysteine elevation in diet-Induced nonalcoholic fatty liver disease [J]. PLoS One, 2015,10(8):e0136822.

[18]Zeybel M, Hardy T, Robinson SM, et al. Differential DNA methylation of genes involved in fibrosis progression in non-alcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease [J]. Clin Epigenetics, 2015,7(1):25.

[19]Pirola CJ, Fernández Gianotti T,et al. Circulating microRNA signature in non-alcoholic fatty liver disease: from serum non-coding RNAs to liver histology and disease pathogenesis [J]. Gut, 2014, pii: gutjnl-2014-306996.

[20]Xu F, Burk D, Gao Z,et al. Angiogenic deficiency and adipose tissue dysfunction are associated with macrophage malfunction in SIRT1-/-mice [J]. Endocrinology, 2012,153(4):1706-1716.

[本文編輯]葉婷，賈澤軍

[中圖分類號]R 193.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[作者簡介]林曉平, 中級實(shí)驗(yàn)師. E-mail:xiaolin714714@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-81870913，E-mail: sunjinhai2003@sina.com

[收稿日期]2015-12-20[接受日期]2016-03-01