腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)糖基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)調(diào)控研究進(jìn)展

李　薇， 劉天華， 張　舒， 劉銀坤

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，生物醫(yī)學(xué)研究院癌癥研究中心， 上海　200032

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·綜述·

腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)糖基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)調(diào)控研究進(jìn)展

李薇， 劉天華， 張舒， 劉銀坤*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，生物醫(yī)學(xué)研究院癌癥研究中心， 上海200032

[關(guān)鍵詞]腫瘤轉(zhuǎn)移; 糖基轉(zhuǎn)移酶; 糖基化; 表觀遺傳

Advances on expression of glycosy transferases regulated in tumor metastasis

LI Wei, LIU Tian-hua, ZHANG Shu, LIU Yin-kun*

Liver Cancer Institute, Institutes of Biomedical Sciences, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

[Key Words]tumor metastasis; glycosy transferases; glycosylation; epigenetics

蛋白質(zhì)的糖基化修飾包括N-糖基化、O-糖基化、C-糖基化及糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定連接。其中N-糖基化和O-糖基化最為常見(jiàn)，研究較多。糖鏈的合成沒(méi)有模板，基因編碼的糖加工酶包括催化糖苷鍵形成的糖基轉(zhuǎn)移酶(GTs)和糖苷酶，在兩者的綜合作用下，最終形成糖鏈。腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，GTs的表達(dá)水平及活性發(fā)生改變將導(dǎo)致蛋白質(zhì)糖鏈結(jié)構(gòu)的變化，繼而影響細(xì)胞的生物學(xué)行為。異常表達(dá)的糖鏈常出現(xiàn)在腫瘤中，通過(guò)影響細(xì)胞間或細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用，促進(jìn)癌進(jìn)行組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[1-2]。癌細(xì)胞可以通過(guò)表觀遺傳調(diào)控以及相關(guān)信號(hào)通路來(lái)調(diào)控N-糖基化、O-糖基化相關(guān)GTs的表達(dá)，進(jìn)而引起糖鏈結(jié)構(gòu)變化；相關(guān)GTs也可通過(guò)對(duì)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)協(xié)助腫瘤轉(zhuǎn)移。本文就腫瘤轉(zhuǎn)移中導(dǎo)致N-糖基化、O-糖基化異常表達(dá)GTs的調(diào)控方式作一綜述。

1腫瘤轉(zhuǎn)移中N-糖基化、O-糖基化相關(guān)GTs的表觀遺傳調(diào)控

1.1表觀遺傳調(diào)控的定義及其與GTs的關(guān)系表觀遺傳調(diào)控是指不通過(guò)改變DNA序列而影響基因表達(dá)的可遺傳的調(diào)控方式，而基因表達(dá)的改變是穩(wěn)定的。表觀遺傳主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼小RNA干擾等。在惡性腫瘤中由于糖鏈的不完全合成，原本在正常組織中表達(dá)的A/B抗原、disialyl Lewis A、sialyl 6-sulfo Lewis X、Sd(a) 的表達(dá)發(fā)生缺失，并被sialyl Lewis A、sialyl Lewis X以及未成熟的O-聚糖抗原T/Tn/sialy Tn取代。其中，異常表達(dá)的sialyl Lewis A/X是血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的E-選擇素的配體，有利于循環(huán)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附，從而起始血行浸潤(rùn)，繼而轉(zhuǎn)移[3-5]。而在癌中發(fā)生特異表達(dá)的未成熟的O-聚糖抗原Tn/sialy Tn將有助于癌細(xì)胞表面受體的改變，使細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用發(fā)生變化，從而影響基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，有利于腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[6-7]。正常血型抗原GTs的表達(dá)受到抑制是正?？乖磉_(dá)減少的原因，而抑制作用與表觀遺傳介導(dǎo)的沉默有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的在腫瘤轉(zhuǎn)移中受到表觀遺傳方式調(diào)控的GTs很大一部分是參與N-糖基化和O-糖基化修飾的酶，并形成腫瘤相關(guān)抗原sialyl Lewis A/X、Lewis Y、T/Tn/sialy Tn以及增加N-聚糖上的分支數(shù)量，唾液酸修飾發(fā)生改變等，均有助于腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[8-12]。腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中多種GTs的表達(dá)受到表觀遺傳方面的調(diào)控，其中研究較多的是DNA甲基化、組蛋白修飾以及miRNA調(diào)控。

1.2DNA甲基化對(duì)N-糖基化、O-糖基化相關(guān)GTs的表達(dá)調(diào)控

1.2.1DNA甲基化對(duì)N-糖基化相關(guān)GTs的表達(dá)調(diào)控Chachadi等[13]采用DNA微陣列檢測(cè)(5-aza-2'-deoxycytidine，5-AZA-dC)處理結(jié)腸癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)UT6、ST3Gal6、B4GALT4、C1GALT1的表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)UT3、FUT4、FUT7、ST3Gal3表達(dá)受抑制。在檢測(cè)5-AZA-dC處理的卵巢癌上皮細(xì)胞中[14]，ST3Gal4表達(dá)輕微上調(diào)，ST3Gal3表達(dá)下調(diào)。此外，Caretti等[15]用5-AZA-dC處理人類(lèi)正常細(xì)胞與各類(lèi)癌細(xì)胞系后發(fā)現(xiàn)，β3Gal-T5的轉(zhuǎn)錄水平僅在陽(yáng)性表達(dá)的細(xì)胞中增強(qiáng)，但沒(méi)有在陰性表達(dá)的細(xì)胞中得到恢復(fù)。

Pinho等[16]發(fā)現(xiàn)在上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞表型過(guò)程(epithelial-mesenchymal transition，EMT)中，GnT-Ⅲ的表達(dá)大量減少，而當(dāng)轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)即MET過(guò)程當(dāng)中，GnT-Ⅲ的表達(dá)恢復(fù)，證明其基因Mgat3 CpG島的甲基化狀況在EMT/MET轉(zhuǎn)換過(guò)程中發(fā)生改變，說(shuō)明啟動(dòng)子的甲基化變化控制著基因的表達(dá)。Saldova等[14]發(fā)現(xiàn)在卵巢癌上皮細(xì)胞中DNA甲基化影響GnT-V表達(dá)，在用5-AZA-dC處理癌細(xì)胞后，Mgat5 mRNA表達(dá)量增加，同時(shí)N-聚糖的三天線分支糖鏈結(jié)構(gòu)增多，證明了DNA甲基化在腫瘤發(fā)展進(jìn)程中參與改變細(xì)胞表面聚糖的分支數(shù)量。而聚糖分支的增多是癌演進(jìn)的主要標(biāo)志，有利于癌的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移[12]。但不同的是，他們并未在Mgat5啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)CpG島，這證明DNA甲基化可能是間接影響Mgat5基因表達(dá)。這些癌細(xì)胞中通過(guò)甲基化抑制劑處理后，轉(zhuǎn)錄的mRNA水平和表達(dá)量發(fā)生差異的基因，它們的轉(zhuǎn)錄受到DNA甲基化的調(diào)控，說(shuō)明表觀調(diào)控與糖基化修飾的改變有密切的相互作用。同時(shí)，在它們的啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島發(fā)現(xiàn)高甲基化，而在正常細(xì)胞中這些啟動(dòng)子處于低甲基化狀態(tài)。

1.2.2DNA甲基化對(duì)O-糖基化相關(guān)GTs的表達(dá)調(diào)控唾液酸轉(zhuǎn)移酶家族既參與N-糖基化修飾也參與O-糖基化的修飾。ST3GalT是可以合成O-聚糖的GTs，并且是合成sialyl Lewis X的關(guān)鍵酶。5-AZA-dC處理結(jié)腸癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)ST3GalT的表達(dá)以及MUC1上的sialyl Lewis X均增加，進(jìn)而增進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。未成熟縮短性的O-聚糖結(jié)構(gòu)Tn和sialyl-Tn普遍出現(xiàn)在上皮癌細(xì)胞中，能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和浸潤(rùn)[6]。最近，Radhakrishnan等[6]發(fā)現(xiàn)在胰腺癌和大多數(shù)上皮癌中，縮短的O-聚糖的過(guò)表達(dá)是與編碼C1GalT1的COSMC分子伴侶(core 1 β3-Gal-T-specific molecular chaperone)基因的啟動(dòng)子發(fā)生高甲基化而導(dǎo)致基因沉默有關(guān)，COSMC分子伴侶是正常延長(zhǎng)O-聚糖糖鏈的關(guān)鍵分子，這與多數(shù)甲基化直接發(fā)生于GTs的啟動(dòng)子有所不同。幾乎40%的癌癥COSMC基因發(fā)生高甲基化，這與縮短的O-聚糖抗原以及C1GalT1酶的表達(dá)情況一致。同樣，Mi等[17]在源于Tn綜合征樣表型的永生B細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，啟動(dòng)子的高甲基化致使COSMC表達(dá)缺失，導(dǎo)致這些細(xì)胞缺乏正常的T-合成酶的活性而表達(dá)Tn抗原。

1.3組蛋白修飾對(duì)N-糖基化相關(guān)GTs的表達(dá)調(diào)控目前發(fā)現(xiàn)受到組蛋白修飾的GTs以N-糖基化相關(guān)的GTs為主。Chachadi等[18]用組蛋白去乙?；敢种苿┓謩e處理正常人類(lèi)前列腺細(xì)胞以及來(lái)源于不同組織發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去乙?；敢种苿┠軌蛘T導(dǎo)正常細(xì)胞histone-3和histone-4發(fā)生乙?；瑥亩险{(diào)β3Gal-T1的表達(dá)，而誘導(dǎo)后的癌細(xì)胞的組蛋白乙?；揭哂谡＜?xì)胞。Caretti等[15]發(fā)現(xiàn)，膽管癌細(xì)胞中β3Gal-T5基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生高表達(dá)并在其基因啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)有組蛋白激活標(biāo)志，包括H3K4三甲基化、H3K79二甲基化以及H3K9-14乙?；?，而在陰性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)組蛋白失活標(biāo)志，H3K27二甲基化和H4K20三甲基化。結(jié)果說(shuō)明染色質(zhì)中組蛋白的修飾可以決定GTs的轉(zhuǎn)錄活化或失活。另外，在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；?histone deacetylase, HADC)過(guò)表達(dá)，并且HADC可以與miRNA發(fā)生相互作用從而共同對(duì)FUT8的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，并影響與FUT8相關(guān)的信號(hào)通路[19]。巖藻糖基化是致瘤作用中出現(xiàn)最頻繁的糖基化，它們是FUT基因家族的間接表達(dá)產(chǎn)物，基因的直接產(chǎn)物FUT酶與癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移有關(guān)，在多種癌中高表達(dá)。

1.4miRNA對(duì)N-糖基化、O-糖基化相關(guān)GTs表達(dá)調(diào)控微小RNA(microRNA，miRNA)是一種內(nèi)源性的非編碼RNA，成熟的miRNA能與目標(biāo)性mRNA 3’端非翻譯區(qū)完全或不完全結(jié)合，從而對(duì)靶mRNA進(jìn)行特異性切割，抑制目的基因表達(dá)。在腫瘤組織中，常發(fā)現(xiàn)一些miRNA的表達(dá)下調(diào)，而若將其重新轉(zhuǎn)染入癌細(xì)胞后，可以抑制細(xì)胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移[20]，而這些miRNA可以用于癌癥的診斷和預(yù)后[21]。已有很多研究發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)源性的miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中調(diào)控相關(guān)GTs的表達(dá)。

1.4.1miRNA對(duì)N-糖基化相關(guān)GTs表達(dá)調(diào)控Let-7c是let-7家族的一種被熟知的腫瘤抑制miRNA，Guo等[22]在鼠科肝癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，在具有高轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)let-7c能夠使細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力受到抑制。Bernardi等[23]發(fā)現(xiàn)，miR-122和miR-34a特異性識(shí)別并結(jié)合FUT8的3’非翻譯區(qū)域,若在肝癌細(xì)胞中強(qiáng)制性表達(dá)miR-122和miR-34a將誘導(dǎo)FUT8表達(dá)的減少?gòu)亩鴾p少分泌蛋白的核心巖藻糖量。然而在自發(fā)性人類(lèi)肝癌中，miR-122和miR-34a的表達(dá)量降低，從而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞內(nèi)核心巖藻糖的量發(fā)生增加，證明FUT8受到miRNA介導(dǎo)的調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)控。

1.4.2miRNA對(duì)O-糖基化相關(guān)GTs表達(dá)調(diào)控Wu等[24]通過(guò)異位表達(dá)和基因敲除實(shí)驗(yàn)證明GALNT10能促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和抑制其凋亡，并發(fā)現(xiàn)GALNT10是miRNA-122的直接靶標(biāo)。在HBV感染肝細(xì)胞癌患者中，miRNA-122的表達(dá)減少，從而導(dǎo)致GALNT10的過(guò)表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)EGFR發(fā)生O-糖基化而使其被激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖并與癌細(xì)胞的靜脈入侵和不良預(yù)后相關(guān)。另有研究[25]發(fā)現(xiàn)在具有高侵襲性的黑素瘤細(xì)胞中，miR-30b/30d的表達(dá)發(fā)生上調(diào)，并直接作用于GALNT7的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，GALNT7表達(dá)受抑制導(dǎo)致抑制免疫力的細(xì)胞因子IL-10表達(dá)增強(qiáng)，從而減少免疫細(xì)胞的激活，增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移潛能、降低總體生存率。

2腫瘤轉(zhuǎn)移中N-糖基化、O-糖基化相關(guān)GTs的信號(hào)通路調(diào)控

腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)GTs的表達(dá)也可以通過(guò)信號(hào)通路調(diào)控，或者GTs通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路促進(jìn)癌的侵襲轉(zhuǎn)移。能夠通過(guò)信號(hào)通路調(diào)節(jié)的腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)GTs包括：GnT-Ⅴ、GnT-Ⅲ、PomGnT1。與GnT家族相關(guān)的信號(hào)通路的研究報(bào)道主要集中在GnT-Ⅴ和GnT-Ⅲ上。GnT-Ⅴ催化形成N-聚糖上β1,6-GlcNAc分支結(jié)構(gòu)，進(jìn)而形成N-聚糖三、四天線糖鏈結(jié)構(gòu)，并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子STAT3被細(xì)胞因子受體激活后轉(zhuǎn)入核內(nèi)與相應(yīng)DNA結(jié)合，實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控，它與腫瘤的增殖、血管生成、侵襲與轉(zhuǎn)移有關(guān)。Qi等[26]發(fā)現(xiàn)GnT-V通過(guò)增加β1,6-GlcNAc分支修飾受體酪氨酸磷酸酶rho(receptor protein tyrosine phosphatase rho, PTPRT)，使其磷酸酶活性受抑制，導(dǎo)致其底物STAT3磷酸化水平增加并轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞核，轉(zhuǎn)錄與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因。不同的是，Li等[27]證明并非任何類(lèi)別的惡性腫瘤都有β1,6-GlcNAc分支增多情況，在人的非小細(xì)胞肺癌中，GnT-Ⅴ通過(guò)抑制TGF-β/Smad信號(hào)，從而抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EMT過(guò)程，進(jìn)而阻礙肺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，揭示了GnT-Ⅴ作為人肺癌細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)移抑制子的新機(jī)制。

與GnT-Ⅴ不同的是，GnT-Ⅲ參與N-聚糖上β1,4-GlcNAc分支的形成，它的表達(dá)能減少癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。不僅如此，E-鈣黏蛋白/β-連環(huán)蛋白復(fù)合物介導(dǎo)的胞間黏附與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路相互作用，能夠調(diào)節(jié)GnT-Ⅲ的表達(dá)，E-鈣黏蛋白/β-連環(huán)蛋白復(fù)合物介導(dǎo)的胞間黏附上調(diào)GnT-Ⅲ的表達(dá)，而Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)能夠下調(diào)GnT-Ⅲ的表達(dá)，并與EMT有關(guān)[28]。N-乙酰氨基葡萄糖-甘露糖轉(zhuǎn)移酶(peptide-O-linked mannose β-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1,PomGnT1)是在腦內(nèi)催化GlcNAc連接到糖蛋白上的O-甘露糖的GT，出現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的腦、神經(jīng)、骨骼肌當(dāng)中[29]。Lan等[30]發(fā)現(xiàn)在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，PomGnT1的過(guò)表達(dá)將有利于癌細(xì)胞的增殖與侵襲，并發(fā)現(xiàn)PomGnT1是通過(guò)激活β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

3展望

在癌癥早期，可以在腫瘤患者血清中發(fā)現(xiàn)異常表達(dá)的糖類(lèi)結(jié)構(gòu)，如肝癌患者血清中大量的核心巖藻糖可以作為腫瘤標(biāo)志物，并與不良預(yù)后有關(guān)[23]；腫瘤在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，也會(huì)有相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，如Sialyl Lewis A/X、Lewis Y的出現(xiàn)，亦或是N-聚糖三、四天線分支糖鏈結(jié)構(gòu)增多，而這些糖基化的改變很大一部分是依賴(lài)于N-糖基化、O-糖基化相關(guān)GTs表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控或信號(hào)通路調(diào)控途徑實(shí)現(xiàn)，有助于腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷移。因此，了解與腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中相關(guān)GTs的表達(dá)調(diào)控方式以及相關(guān)信號(hào)通路，可找到阻滯腫瘤轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)，將有助于腫瘤治療，同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)新型糖蛋白或糖鏈為核心的腫瘤分子標(biāo)志物而用于腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)和診斷。

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[本文編輯]姬靜芳

[中圖分類(lèi)號(hào)]R73-37

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[作者簡(jiǎn)介]李薇，碩士生. E-mail: liwei_haha@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel:021-54237962，E-mail: liu.yinkun@zs-hospital.sh.cn

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金(21505022),國(guó)家“863”高科技發(fā)展計(jì)劃(2012AA020204).Supported by National Natural Science of China (21505022) and the National High Tech Program(“863” Program:2012AA020204).

[收稿日期]2015-05-07[接受日期]2015-10-08