中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值評估腫瘤預(yù)后價值的研究進(jìn)展

蔣奕王惠臨綜述劉劍侖審校

作者單位：530021南寧廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1乳腺外科，2腫瘤內(nèi)科

綜述

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值評估腫瘤預(yù)后價值的研究進(jìn)展

蔣奕1王惠臨2綜述劉劍侖1審校

作者單位：530021南寧廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1乳腺外科，2腫瘤內(nèi)科

在多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中常伴隨炎性反應(yīng)發(fā)生，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是炎性反應(yīng)相關(guān)的標(biāo)志物之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，治療前NLR升高與多種惡性腫瘤預(yù)后不良密切相關(guān)。本文就近年來NLR對評估多種常見腫瘤預(yù)后價值的研究進(jìn)展作一綜述。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；惡性腫瘤；炎性反應(yīng)；預(yù)后

炎性反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，多種炎性因子參與和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡變、遷移和擴(kuò)散過程。不論是局部性還是全身性炎性反應(yīng)都會刺激機(jī)體免疫微環(huán)境，為腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展提供“幫助”［1~3］。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞都是參與炎性反應(yīng)過程的重要細(xì)胞，這兩種細(xì)胞值的改變可直接反映機(jī)體炎性反應(yīng)程度。研究［4~6］證實，中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子改變腫瘤微環(huán)境，還可通過分泌活性氧和蛋白酶等物質(zhì)促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并促進(jìn)細(xì)胞遷移擴(kuò)散；淋巴細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞，起腫瘤免疫監(jiān)視作用，淋巴細(xì)胞減少提示機(jī)體免疫力下降，抗腫瘤能力減弱。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil tolymphocyte ratio，NLR）增大說明機(jī)體炎性反應(yīng)增加，而淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)下降，進(jìn)而易引起腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良［7，8］。本文就近年來NLR對評估腫瘤預(yù)后價值的研究進(jìn)展綜述如下。

1　NLR與肺癌

在世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，在我國其發(fā)病率逐年上升，死亡率已位居惡性腫瘤死亡原因的第一位［9］。盡管診斷技術(shù)已明顯進(jìn)步，但大約56%的肺癌患者初次就診時已屬進(jìn)展期或晚期，只有少部分患者可以接受手術(shù)治療，即使采用了化療、靶向藥物治療的肺癌患者，其中位生存時間也僅有1年左右［10］。近年的臨床和基礎(chǔ)研究證實慢性炎癥在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，大量的炎性因子和微環(huán)境對促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯的促進(jìn)作用，還可以影響多種化療藥物的療效［11］。由于中性粒細(xì)胞可分泌血小板活化因子（PAF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）等與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)的因子，因此，肺癌患者尤其是肺癌轉(zhuǎn)移患者，中性粒細(xì)胞計數(shù)均較高。國內(nèi)外一些學(xué)者研究了NLR對評估肺癌患者預(yù)后的價值，利用術(shù)前的NLR來判斷肺癌患者的生存時間，取得了顯著效果。Gu等［12］采用Meta分析方法，納入14篇文獻(xiàn)共3 656例肺癌患者，發(fā)現(xiàn)NLR升高與總生存時間（OS）縮短顯著相關(guān)（HR=1.70，95%CI：1.39~2.09），與無進(jìn)展生存時間（PFS）也有密切關(guān)系（HR=1.63，95%CI：1.27~2.09）。Zhao等［13］對22篇文獻(xiàn)共7 054例肺癌患者進(jìn)行Meta分析也得到相似的結(jié)果。Sanchez-Salcedo等［14］選取了3 061例志愿者，平均隨訪80個月，每年定期檢測全血結(jié)果，至隨訪結(jié)束共發(fā)生肺癌32例。該研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生肺癌的患者NLR和血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）與未發(fā)現(xiàn)肺癌者相比明顯升高，表明NLR升高與肺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，可作為預(yù)測肺癌發(fā)生和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)之一。還有研究分析了NLR對肺癌放化療療效的預(yù)測作用，結(jié)果表明NLR對接受化療的肺癌患者具有較高預(yù)后判斷價值［15］。

2　NLR與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，在所有惡性腫瘤中其死亡率排第4位，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢［16］。胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺癌的主要類型，約占胰腺癌的90%，發(fā)病早期無明顯癥狀，進(jìn)展迅速，治療效果及預(yù)后極差。約60%的PDAC患者確診時已有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，中位生存期僅6~9個月。能接受根治性手術(shù)切除的患者僅有10%～15%，5年生存率為5%［17］。多項研究結(jié)果提示，局部和全身的炎性反應(yīng)與PDAC的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。胰腺癌發(fā)生過程中伴隨的細(xì)胞異常增殖可以引起組織破壞，導(dǎo)致機(jī)體局部和全身性的腫瘤相關(guān)炎性反應(yīng)，引起體內(nèi)中性粒細(xì)胞升高，而淋巴細(xì)胞數(shù)量減少是影響PDAC患者預(yù)后的獨立危險因素。因此，NLR升高表明胰腺癌患者體內(nèi)機(jī)體炎性反應(yīng)與抗腫瘤免疫之間失衡，其對促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用［8］。葉斯斯等［18］回顧性分析了346例接受根治性手術(shù)的PDAC患者的臨床及病理資料，根據(jù)患者術(shù)前外周血NLR值將患者分為4組（NLR＜1.83組、1.83≤NLR＜2.39組、2.39≤NLR＜3.22組和NLR≥3.22組），發(fā)現(xiàn)術(shù)前外周血NLR≥3.22組的患者1年、3年和5年的無疾病生存時間（DFS）和OS均明顯低于其他3組。4組患者的DFS和OS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），表明術(shù)前外周血NLR可作為PDAC根治術(shù)患者的獨立預(yù)后因素。國外學(xué)者［19］研究發(fā)現(xiàn)，NLR對選擇吉西他濱/奧沙利鉑敏感的胰腺癌患者也有一定幫助，他們對103例接受吉西他濱/奧沙利鉑化療患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NLR＞2.5的患者對吉西他濱/奧沙利鉑治療敏感。還有研究［20］表明，對于接受一線化療方案的胰腺癌患者，NLR和腫瘤分期、肝轉(zhuǎn)移等指標(biāo)一樣，也是預(yù)測患者治療后生存時間的重要指標(biāo)。

3　NLR與肝癌

肝癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤之一。研究［21］顯示，根治性切除的肝細(xì)胞癌患者5年生存率為50%～70%，肝內(nèi)高復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍是導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后較差的主要原因，因此，分析影響肝癌患者手術(shù)切除預(yù)后的相關(guān)因素有重要意義。眾所周知，乙型肝炎是我國肝癌發(fā)病的最主要危險因素，將近90%的肝癌患者合并各種類型的肝炎，而病毒性肝炎除了能夠引起肝臟和全身的炎性反應(yīng)外，病毒本身也會對淋巴細(xì)胞的抗病毒作用產(chǎn)生消極作用，抑制淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能，使機(jī)體的免疫力下降，對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷作用降低，不能有效地阻止腫瘤細(xì)胞增殖和擴(kuò)散。因此，病毒性肝炎患者一般會出現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高和淋巴細(xì)胞計數(shù)下降，即NLR升高。Xiao等［22］采用Meta分析探討了NLR水平高低與肝癌患者預(yù)后的相關(guān)性。該研究納入了15篇文獻(xiàn)共3 094例肝癌患者，治療方法包括外科手術(shù)切除、肝移植、動脈化療栓塞術(shù)、射頻消融及綜合治療等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論哪種治療方式，肝癌患者NLR越高其預(yù)后越差。張婷婷等［23］通過評估各臨床病理特征包括NLR對肝癌患者術(shù)后總生存時間的影響，以NLR為1.5、2及3作為分界點，將研究對象分為4組，分別為NLR＜1.5組、1.5≤NLR＜2組、NLR＜3組及NLR≥3組，4組中位總生存時間分別為39.6個月、38.3個月、25.4個月和19.9個月（P=0.003）。多因素分析顯示術(shù)前外周血NLR、AFP、ALT水平、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量、腫瘤組織最大徑以及門靜脈癌栓是影響肝癌患者預(yù)后的獨立危險因素。然而，并不是所有的結(jié)果都提示NLR越高，肝癌治療后的預(yù)后越差。日本學(xué)者Kinoshita等［24］對150例肝癌患者進(jìn)行的前瞻性研究表明，NLR并不能作為預(yù)測肝癌預(yù)后的獨立指標(biāo)。這些結(jié)果提示不同病因?qū)е碌母伟LR的預(yù)測結(jié)果有影響，臨床醫(yī)生選擇時，應(yīng)對肝癌的病因進(jìn)行全面充分考慮。

4　NLR與卵巢癌

卵巢癌是婦科惡性腫瘤患者死亡的主要原因，全世界每年約有140 000例患者死于卵巢癌。按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2009分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者5年生存率為80%～90%，Ⅲ～Ⅳ期者僅為25%［25］。卵巢癌患者通常存在全身性炎性反應(yīng)，中性粒細(xì)胞、血小板計數(shù)均較正常人偏高，這是由于腫瘤進(jìn)展過程中分泌的促炎因子（TNF-α等）引起細(xì)胞損傷，并分泌細(xì)胞毒因子（INF-γ等）降低NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞的殺細(xì)胞效應(yīng)，從而易導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞擴(kuò)散。近年研究證實淋巴細(xì)胞計數(shù)是卵巢癌患者的獨立預(yù)后指標(biāo)；也有研究提示NLR可用于鑒別CA125陰性的卵巢癌，并且在預(yù)測卵巢癌患者OS和PFS方面優(yōu)于CA125。Feng等［26］分析了875例接受手術(shù)治療但沒有進(jìn)行化療的晚期漿液性卵巢癌患者的資料，以NLR=3.24為臨界值，將患者分為高NLR組（≥3.24）和低NLR組（＜3.24），分析NLR對患者OS的和PFS的預(yù)測價值，多因素分析顯示NLR對PFS有較高的預(yù)測價

值（P=0.011），但對OS的預(yù)測價值不大（P=0.148）。有學(xué)者［27］通過研究55例接受化療的卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)，治療前NLR較低的患者對劑量-密集輔助化療藥物較敏感，提示NLR對選擇化療藥物有一定參考價值。張維維等［28］分析了165例初治卵巢癌患者的臨床資料，術(shù)前將患者分為高NLR組（NLR＞3）和低NLR組（NLR≤3），比較兩組患者的臨床病理特征及PFS和OS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者術(shù)前NLR增高與腫瘤分期晚、惡性腹水、CA125升高、手術(shù)減瘤不滿意、血紅蛋白降低、淋巴細(xì)胞減少以及白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板增多有關(guān)（P＜0.05）。高NLR組患者的中位PFS和OS比低NLR組顯著縮短，多因素分析也提示NLR是卵巢癌患者PFS和OS的獨立預(yù)后因素。然而，目前有關(guān)NLR評估卵巢癌患者預(yù)后價值的研究較少，而且病例數(shù)不多，還需要多樣本研究進(jìn)一步驗證其預(yù)測價值。

5　NLR與胃癌

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。胃癌的發(fā)病呈胃炎→不典型增生→癌前病變→胃癌的過程，胃炎貫穿胃癌發(fā)生的全過程。在炎癥的不斷刺激下，一些抑癌基因（p53等）失活，而原癌基因（cerbB-2等）激活，導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞異常分裂，最終引起癌變。因此，炎性反應(yīng)對促進(jìn)胃癌發(fā)生有重要的作用［29］。一些研究也分析了NLR與胃癌預(yù)后的關(guān)系，然而，對于NLR增高能否作為胃癌預(yù)后的獨立預(yù)測因素尚存在爭議。陳雙倩等［30］采用Meta分析方法分析了NLR與胃癌預(yù)后的關(guān)系，納入16篇文獻(xiàn)共5 774例胃癌患者，其中2030例患者NLR升高，Meta分析結(jié)果顯示，NLR升高是影響胃癌患者預(yù)后的危險因素，可明顯縮短胃癌患者的OS（HR=1.76，95%CI= 1.59～1.96）、DFS（HR=1.57，95%CI：1.12～2.20）和PFS（HR= 1.61，95%CI：1.32～1.97）。Hsu等［31］回顧性分析了1 030例接受手術(shù)切除的胃癌患者臨床資料，將患者分為高NLR組（NLR＞3.44）和低NLR組（NLR≤3.44），結(jié)果表明高NLR組患者手術(shù)治療后3年和5年OS均顯著低于低NLR組患者（55.1%vs 71.0%和47.2%vs 64.1%）。多因素分析也提示NLR是胃癌患者的獨立預(yù)后因素。然而，也有研究表明NLR與患者預(yù)后無密切相關(guān)性。Wang等［32］回顧性分析324例Ⅲ期胃癌并接受了胃切除術(shù)和D2淋巴結(jié)切除術(shù)患者的臨床資料，以NLR=5將患者分為高、低兩組，Cox比例風(fēng)險模型顯示兩組DFS和OS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。盡管現(xiàn)有的研究大都支持NLR對胃癌患者的OS、DFS和PFS有預(yù)測作用，然而，不同的研究采用的NLR臨界值不同，且研究中納入不同疾病階段的患者和接受手術(shù)或非手術(shù)治療的患者，這可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的原因之一，因此還需大樣本、多亞組的研究進(jìn)一步確認(rèn)其預(yù)測價值。

6　小結(jié)

綜上所述，NLR作為全身性炎性反應(yīng)的重要生物學(xué)指標(biāo)，其升高與腫瘤進(jìn)展以及預(yù)后不良有關(guān)，治療前的NLR水平較高通常提示腫瘤患者預(yù)后不良。然而，以NLR總體細(xì)胞計數(shù)比值進(jìn)行分析，其結(jié)果不如根據(jù)不同亞型的細(xì)胞群分析精確，但相關(guān)研究報道較少，今后還需更多研究證實。此外還需根據(jù)不同腫瘤的特點標(biāo)準(zhǔn)化高NLR臨界值，開展大樣本多中心前瞻性隨機(jī)研究進(jìn)一步驗證，從而為NLR的臨床應(yīng)用提供更為堅實的依據(jù)。

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［2016-08-11收稿］［2016-09-12修回］［編輯江德吉］

R73

A

1674-5671（2016）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.17

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃資助項目（桂科攻14124004-1-12）；廣西衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題資助項目（Z2015615）

王惠臨。E-mail：xiaoxue5910@126.com