2型糖尿病與阿爾茨海默病相關性的研究進展

趙艷平，楊 燕，羅 暉，胡雪劍，任建功*

（蘭州大學第二醫(yī)院糖尿病2科，甘肅 蘭州 730030）

2型糖尿病與阿爾茨海默病相關性的研究進展

趙艷平，楊 燕，羅 暉，胡雪劍，任建功*

（蘭州大學第二醫(yī)院糖尿病2科，甘肅 蘭州 730030）

隨著生活水平的提高、人口老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病并發(fā)癥逐年增加。近年來認知功能障礙作為糖尿病新并發(fā)癥的出現(xiàn)，其患病率較高。流行病學研究顯示，2型糖尿病與阿爾茨海默病之間存在相關性，2型糖尿病增加發(fā)生阿爾茨海默病的風險，但兩者之間的機制尚不明確。2型糖尿病代謝過程復雜，其對認知功能的影響存在多種因素，本文對2型糖尿病認知功能障礙的發(fā)病機制、篩查手段、治療方案進行綜述。

2型糖尿??；阿爾茨海默??；認知功能障礙

【Abstract】With the improvement of living standards， aged tendency of population， and the changes of lifestyle， complications of type 2 diabetes has increased year by year. In recent years， there is a higher prevalence of cognitive dysfunction as it appears as a new complications of diabetes. Epidemiological studies have demonstrated that there exist correlation between type 2 diabetes mellitus and alzheimer's disease， type 2 diabetes increases the risk of alzheimer's disease， but the mechanism is not clear between the two. Type 2 diabetes mellitus has a complex metabolic process， which has a variety of factors affecting the cognitive function.Here is to make a review of the pathogenesis，screening and treatment of type 2 diabetes mellitus cognitive dysfunctione.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus；Alzheimer's disease； Cognitive dysfunction

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種全身代謝性疾病，慢性進展，最終導致多血管病變及臟器損害。阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種隱匿性進展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認知功能障礙為主要的臨床表現(xiàn)。近年的研究顯示，T2DM發(fā)生AD的危險性顯著增加，進而說明兩種疾病間存在相關性，有學者將AD稱為“3型糖尿病”［1］。了解T2DM是如何引起認知功能障礙，并早期進行干預延緩其發(fā)展速度，對目前的研究具有很大的幫助。

1 流行病學資料

T2DM和AD是當今醫(yī)療衛(wèi)生體系中面臨的兩大難題，嚴重危害著人們的身心健康。到2035年，全球估計有5.92億人患有糖尿?。?］，而T2DM占糖尿病類型的絕大部分。研究顯示，與正常人群比較，T2DM發(fā)生認知功能損害的風險顯著增加［3］，而T2DM發(fā)展為AD的風險增加50%～60%［4］。

2 AD與T2DM之間的危險因素

2.1 血糖控制水平

慢性高血糖可以造成血管內(nèi)皮損傷、晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積、氧化應激增加和抗氧化劑減少以及蛋白過度磷酸化等［5］，進而引起認知功能減退。研究發(fā)現(xiàn)T2DM認知功能障礙與血糖波動、餐后2 h血糖密切相關，餐后血糖較空腹血糖對認知功能的影響較大［6］。

2.2 肥胖

許多研究已證實肥胖是T2DM合并AD的重要危險因素，其潛在的機制可能與高血糖、胰島素抵抗、氧化應激、晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積有關。Debette 等［7］在1352名中年人中進行了一項前瞻性研究，結果表明中年期的肥胖可以加快10年后大腦血管損傷、海馬萎縮及執(zhí)行功能衰退的程度?；谌丝诘难芯繄蟾骘@示，在70歲的人群中體質(zhì)指數(shù)每上升1%，發(fā)展為AD的風險增加36%［8］。

2.3 膽堿乙酰轉(zhuǎn)氨酶

膽堿乙酰轉(zhuǎn)氨酶（Choline acetyl transaminase，ChAT）是合成乙酰膽堿的關鍵酶，乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導遞質(zhì)，尤其與AD密切相關。研究顯示AD的初級階段與ChAT水平表達下降有關，從而導致大腦神經(jīng)元ChAT和胰島素或胰島素樣生長因子-1的免疫反應性下降，ChAT基因表達受胰島素和胰島素樣生長因子-1受體的調(diào)控［9］。因此，胰島素抵抗或缺乏導致大腦適應性和合成功能障礙，乙酰膽堿的降低通過損傷認知功能在DM和AD中建立起一種可能的生化聯(lián)系［10］。

2.4 胰島素降解酶

胰島素降解酶（Insulin degradation enzyme，IDE）是一種高度進化保守的金屬鋅蛋白酶，它可以降解不同序列和結構的生物活性肽，使其失去活性，進而阻止在多種亞細胞組織中肽類聚集體的形成［11］。IDE的發(fā)現(xiàn)和命名是根據(jù)其與胰島素的高度親和力并訊速使其分解為小片段，從而失去活性［12］。隨后發(fā)現(xiàn)IDE也可以降解其他的生物活性肽，例如β-淀粉樣蛋白（Aβ）［13］，它們在調(diào)節(jié)血糖水平方面起著很重要的作用。

2.5 血清胱抑素C

近年來血清胱抑素C作為早期診斷腎損傷的敏感指標越來越受到人們的關注，但其與糖尿病認知功能障礙的關系有待進一步研究。過去十年中，大量基礎研究［14］數(shù)據(jù)表明CysC可以通過阻止腦部Aβ的聚集，來防止認知損害的發(fā)生。然而近來也有不少研究報道CysC對人類神經(jīng)退行性病變是有害的，認為CysC是AD的危險因素。羅鑭［15］等在矯正了其他的危險因素對糖尿病認知障礙影響的情況下，發(fā)現(xiàn)血清CysC水平在糖尿病認知障礙組明顯高于單純糖尿病組，推測血清CysC水平可能是認知功能下降的危險因素之一，因此，需要更多的實驗研究來證實血清胱抑素C與糖尿病認知障礙的關系。

2.6 丙酮醛

丙酮醛（Acetone aldehyde，MG）是一種內(nèi)源性的有毒化合物，MG聚集通常出現(xiàn)在高血糖及糖代謝受損的情況下。先前的研究證實激活的MG可以通過線粒體及FAS受體通道誘導海馬神經(jīng)元的凋亡［16］。MG蛋白可以產(chǎn)生晚期糖基化產(chǎn)物［17］，后者可以通過激活細胞內(nèi)各種信號傳導通路誘導凋亡。由于大腦的高耗氧量，與其他器官相比，腦組織對氧化損傷更敏感。氧化應激，晚期糖基化產(chǎn)物和凋亡均參與了認知損害的過程。綜上所述，MG通過其本身的毒理反應，從分子層面誘發(fā)細胞凋亡、產(chǎn)生氧化應激反應等，促進神經(jīng)元凋亡。MG對認知障礙的影響可能通過上述途徑進行。黃小波等［18］使用鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病鼠來觀察MG水平與認知障礙的關系，動物實驗結果顯示STZ鼠血清中MG的水平明顯高于對照組，進一步證明MG參與了AD的發(fā)展過程。

2.7 胰島素抵抗

T2DM與認知功能損傷的確切機制尚不明確，大腦胰島信號機制的失調(diào)可能導致了AD的分子、生化、組織病理學病變［3］。研究發(fā)現(xiàn)AD病人大腦及血腦屏障中胰島素的水平低，而血漿中胰島素水平較高，這與受損的胰島信號轉(zhuǎn)導通路相關［19］。大腦攝取葡萄糖是一個連續(xù)的過程，當這一作用增強時，相應的胰島素受體上調(diào)，當受體活性缺乏時，會引起功能性的低血糖，繼而降低大腦糖代謝的速率，形成AD特征性的病理改變。另一方面，大腦內(nèi)葡萄糖濃度適當，而胰島素的量缺乏時，會導致糖基化產(chǎn)物的形成。胰島素抵抗可以降低血腦屏障中胰島素敏感性，進而影響大腦糖代謝。在這種情況下，雖然體內(nèi)能量充足，而大腦細胞無法利用，會導致大腦糖代謝障礙，促進AD的發(fā)生發(fā)展［20］。

2.8 Tau 蛋白的過度磷酸化與Aβ沉積

AD的典型病理特征是神經(jīng)纖維纏結和老年斑的形成，是由于大腦Aβ聚合物的沉積以及tau蛋白異常磷酸化導致的神經(jīng)元缺失。Tau蛋白過度磷酸化促動了AD的發(fā)生和發(fā)展，由于其為病變進程中非常關鍵的一步，故稱其為AD 樣改變［21］。

2.9 其他

隨著社會壓力的增大，越來越多的人關注身心健康對疾病的影響，2型糖尿病中抑郁患者與認知功能障礙存在一定的風險［22］，因此評估患者的健康狀態(tài)是非常有必要的。Akiko Sakata［23］等使用KKAy小鼠研究性別在2型糖尿病患者認知障礙的區(qū)別，證實女性KKAy小鼠比男性KKAy小鼠有更嚴重的認知功能障礙。此外，遺傳因素也在AD的發(fā)病過程中起到一定的作用，ApoE已被證實是老年癡呆的重要危險因素，加速了認知功能損傷的過程［24］。

3 AD患者的篩查

簡易精神狀態(tài)量表是臨床上應用最廣泛的癡呆篩查量表，包括定向力、記憶力、語言、計算力、視覺空間能力5個方面，對癡呆診斷的敏感性和特異性均較高，但由于對視空間結構功能及執(zhí)行能力功能方面的檢查不足，且受文化程度影響較大，檢測輕度認知功能損害的敏感性不高。蒙特利爾認知評估量表具有更高的敏感性，可識別簡易精神狀態(tài)量表得分正常范圍內(nèi)的輕度認知功能損害［25］。

4 針對T2DM和AD的管理

4.1 生活方式的干預

生活方式的干預可以在一定程度上改善老年T2DM患者的認知功能，包括對代謝綜合征、肥胖、高血壓、糖尿病的控制，肥胖的管理。有研究顯示適量的飲酒可以改善女性T2DM患者認知功能，但并不降低認知功能減退的速度，其可能通過改善胰島素抵抗來實現(xiàn)這一作用［26］。適當?shù)捏w育運動，不僅有利于患者血糖的控制，而且能夠預防并減輕并發(fā)癥，對糖尿病患者認知功能障礙亦有一定的改善作用，總之，采取綜合的干預治療，可延緩老年T2DM患者認知障礙的進展，提高日常生活能力，減輕家庭和社會負擔。

4.2 影響糖代謝的藥物對AD的影響

近年來的研究顯示降低血糖的藥物可能發(fā)揮了有益的作用?？固悄虿∷幬铮ǜ窳斜倦濉⒘_格列酮）在空間認知、學習、記憶方面發(fā)揮了良好的作用，它們在很大程度上降低了tau蛋白的過度磷酸化和甘丙肽水平［27］。鼻飼胰島素療法可以直接有效的針對大腦提供能量代謝、維持細胞內(nèi)磷脂代謝平穩(wěn)、提高細胞存活以及改善神經(jīng)元的可塑性，近年來很多臨床實驗以此為靶點開展新的治療方案，然而多種結論存在不一致性［28］。因此需要更多的實驗來證實鼻飼胰島素療法的優(yōu)點及局限性，為以后糖尿病認知功能損害提供新的治療方案。

5 結 語

T2DM和AD以前作為兩種獨立的代謝疾病研究，目前研究證實二者存在共同的發(fā)病機制和信號傳導通路，高血糖、肥胖、IDE、MG、血清胱抑素C、AhCT、胰島素抵抗可能參與了T2DM和AD的發(fā)病過程。目前尚缺乏糖尿病認知功能損害的有效治療手段，鼻飼胰島素可能提供一種新型的治療方案，未來需要更多的臨床實驗及隨訪人群來支持這一觀點。

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本文編輯：徐 陌

The research progress of correlation between Type 2 Diabetes and Alzheimer disease

ZHAO Yan-ping， YANG Yan， LUO Hui， HU Xue-jian， REN Jian-gong*
（Department Two of Endocrinology， Lanzhou University Second Hospital， Gansu Lanzhou 730030，China）

R587.2

A

ISSN.2095-6681.2016.17.164.02

趙艷平（1989-），女，漢，河南省輝縣市人，在讀研究生，研究方向：糖尿病認知功能障礙

任建功，E-mail：ren-jg@tom.com