性激素結(jié)合球蛋白與代謝性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

張愛倫， 吳 炯， 郭 瑋， 潘柏申

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032

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性激素結(jié)合球蛋白與代謝性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

張愛倫， 吳 炯， 郭 瑋， 潘柏申*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032

作為性激素轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白，性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)通過多種途徑參與人體內(nèi)代謝過程，這導(dǎo)致了SHBG水平在代謝性疾病中的異常表達(dá)。在代謝綜合征、糖尿病、骨質(zhì)疏松性骨折等一些疾病中，低水平的SHBG被證實(shí)是發(fā)生這些疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。但關(guān)于SHBG與心血管疾病之間的聯(lián)系，尚未取得完善的結(jié)論，有待進(jìn)一步的研究。

性激素結(jié)合球蛋白；代謝性疾??；心血管疾??；風(fēng)險(xiǎn)因子

性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)是由兩個(gè)相同的亞單位組成的同型二聚體，為一種大分子球蛋白，主要由肝細(xì)胞合成，可通過N末端的晶體結(jié)構(gòu)與性激素發(fā)生可逆性結(jié)合[1]。SHBG基因長約4 kb，位于17號染色體短臂的p12-p13，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，其多態(tài)性可以影響SHBG的水平和人類疾病表達(dá)的類型[2]。人體內(nèi)SHBG的主要功能是運(yùn)輸性激素并調(diào)節(jié)其在骨骼、脂肪、肌肉等靶組織中的生物學(xué)效應(yīng)；男性體內(nèi)44%～60%的結(jié)合型睪酮與SHBG結(jié)合，而女性血循環(huán)中SHBG主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)約95%的雌激素[3]。

代謝性疾病(metabolic disease, MD)具有極高的發(fā)病率和致死率，是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。近年來一些研究表明，SHBG不僅是性激素紊亂疾病的診斷指標(biāo)，也與MD之間存在著密切的聯(lián)系。探究血清SHBG水平與MD之間的相關(guān)性，能為MD的風(fēng)險(xiǎn)評估、臨床診斷、預(yù)后監(jiān)測提供新的理論依據(jù)。本文就SHBG與MD的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制作一綜述。

1 SHBG與代謝綜合征

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。一項(xiàng)針對澳大利亞社區(qū)老年男性的研究[4]表明，在考慮到年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)等影響因素的情況下，該人群的血清睪酮(testosterone, T)、游離睪酮(free testosterone, FT)、雙氫睪酮(dihydrotestosterone, DHT)、SHBG水平在橫斷面研究中與MS相關(guān)，而僅有低水平的SHBG與2年隨訪后發(fā)生的MS仍保持相關(guān)性。雖然在另一項(xiàng)研究[5]中，可能由于檢測人群的年齡、檢測方法、疾病判定臨界值的差異得到了T與MS之間的縱向相關(guān)性，但這兩項(xiàng)研究[4-5]都表明，血清SHBG水平是MS的監(jiān)測指標(biāo)，低水平的SHBG也是發(fā)生MS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。而在Framingham心臟研究[6]中，SHBG與MS間的相關(guān)性又被證實(shí)是獨(dú)立于T而存在的。

有文獻(xiàn)[7]指出，肝細(xì)胞核因子-4α(hepatic nuclear factor 4α, HNF-4α)是調(diào)節(jié)SHBG啟動子的轉(zhuǎn)錄因子，HNF-4α水平可能影響SHBG的轉(zhuǎn)錄活性與合成。在HepG2細(xì)胞中，各種誘因?qū)е碌闹惡铣山档土薍NF-4α，進(jìn)而降低了SHBG的表達(dá)，由此解釋了SHBG作為MS的敏感生物指標(biāo)的原因。

2 SHBG與糖尿病

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)主要由于胰島素抵抗(insulin resistance, IR)伴隨相對胰島素分泌不足，占糖尿病的90%～95%。Li[8]利用穩(wěn)態(tài)模型(the homeostasis model assessment,HOMA)評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，發(fā)現(xiàn)了SHBG與HOMA-IR之間顯著的相關(guān)性，胰島素抵抗越嚴(yán)重，SHBG水平越低。此外，高水平的SHBG可以防止空腹血糖調(diào)節(jié)受損[9]。一項(xiàng)長期隨訪研究[10]發(fā)現(xiàn)，男性低水平的SHBG是發(fā)生T2DM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，而在女性研究對象中并沒有這種相關(guān)性，Soriguer等認(rèn)為可能是因?yàn)榕匝錝HBG水平較男性高而導(dǎo)致其患病風(fēng)險(xiǎn)有所降低；也有人認(rèn)為這種性別差異主要是由于未考慮到T對于這種相關(guān)性的影響，有待進(jìn)一步研究[11]。值得一提的是，隨著隨訪時(shí)間的增長，這種縱向的相關(guān)性加強(qiáng)了[10]。在分子學(xué)水平上的研究發(fā)現(xiàn)，SHBG的單核苷酸多態(tài)性(rs1799941)與SHBG水平和T2DM都有很大的相關(guān)性，SHBG這種基因突變的增加會降低T2DM發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

孕前糖代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退，妊娠期才出現(xiàn)的糖尿病，稱為妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)。在加利福尼亞的育齡期女性[13]中發(fā)現(xiàn)，低水平的孕前SHBG會增加發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)。這樣的研究結(jié)果可能會用于妊娠前評估發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)，從而采取有效的預(yù)防措施避免GDM導(dǎo)致的異常妊娠[14]。

3 SHBG與心血管疾病

心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是心臟血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱，雖不是嚴(yán)格意義上的MD，但它的發(fā)生與存在的MD密切相關(guān)。CVD屬于多基因遺傳病，是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其遺傳基礎(chǔ)不是一對主基因，而是多對基因。有證據(jù)[15]表明一種潛在的多效性基因調(diào)控著SHBG在血清中的濃度，而這種基因的表達(dá)存在著遺傳傾向。SHBG的這種基因遺傳可能是CVD多基因遺傳中的一對微效基因。

Pugeat等[16]發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)期婦女中，低水平SHBG會導(dǎo)致CVD的發(fā)展，而在絕經(jīng)前女性中并未出現(xiàn)這種相關(guān)性。他認(rèn)為這種結(jié)果是因?yàn)榻^經(jīng)前SHBG水平由于雌激素水平的差異高于絕經(jīng)后，而SHBG又參與調(diào)控脂代謝，導(dǎo)致絕經(jīng)后女性的脂代謝情況異于絕經(jīng)前，成為了CVD的保護(hù)因素。

近年來的研究[17]著重于雄激素尤其是睪酮與CVD存在的關(guān)系上，并認(rèn)為SHBG與CVD的這種關(guān)系也是通過雄激素所產(chǎn)生相關(guān)性的，但結(jié)果表明SHBG相較于雄激素與CVD之間存在更強(qiáng)的相關(guān)性。Canoy等[18]發(fā)現(xiàn)，在考慮到BMI指數(shù)、腰圍、臀圍、吸煙史等影響因素的情況下，SHBG獨(dú)立于T與多數(shù)傳統(tǒng)CVD風(fēng)險(xiǎn)因子如低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、總膽固醇(cholesterol, CHO)、甘油三酯(triglyceride, TG)等存在負(fù)相關(guān)性，T則獨(dú)立于SHBG與它們存在正相關(guān)性。這一結(jié)果表明低水平的SHBG增加了CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，低T水平降低了CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而在另一項(xiàng)針對年齡跨度更大的人群的研究[19]中，T以及SHBG與多數(shù)傳統(tǒng)CVD風(fēng)險(xiǎn)因子都產(chǎn)生了負(fù)相關(guān)性。在上述兩項(xiàng)研究中，T與CVD風(fēng)險(xiǎn)因子之間的關(guān)聯(lián)性因?yàn)槭艿窖芯繉ο竽挲g的影響存在明顯的差異，甚至出現(xiàn)了相反的相關(guān)性；相較之下，SHBG水平與傳統(tǒng)CVD風(fēng)險(xiǎn)因子的關(guān)聯(lián)性更穩(wěn)定。研究[7,20]表明，在CVD中，異常的脂類濃度也會引起肝細(xì)胞內(nèi)HNF-4α的下降，進(jìn)而導(dǎo)致SHBG水平的降低，其機(jī)制類似于MS引起的低SHBG血癥。

由于目前對于CVD及SHBG關(guān)聯(lián)性的研究主要集中在橫斷面上探究SHBG與傳統(tǒng)CVD風(fēng)險(xiǎn)因子的相關(guān)性，在一個(gè)時(shí)間跨度內(nèi)對兩者關(guān)聯(lián)性所做的縱向研究也很少，因此低水平的SHBG是否是發(fā)生CVD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子及生物學(xué)指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。

4 SHBG與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種高度異質(zhì)性的MS，持續(xù)性無排卵、多卵泡不成熟引起的不孕不育、雄激素過多和胰島素抵抗是其重要特征。目前有關(guān)SHBG與PCOS的爭論主要基于SHBG基因多態(tài)性在PCOS中的作用。SHBG基因多態(tài)性主要有SHBG基因啟動子區(qū)(TAAAA)n五核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列、限制性片段長度多態(tài)性、單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)3種表達(dá)形式。研究[21]表明，SHBG基因多態(tài)性rs13894、rs727428和rs858521在242位PCOS女性患者與238位健康女性之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中rs727428會影響到血清SHBG濃度。而Wickham等的研究[22]發(fā)現(xiàn)，盡管rs1799941和rs727428與SHBG水平之間存在相關(guān)性，但它們與PCOS間無關(guān)。由此可見，SHBG基因多態(tài)性與其濃度之間的確切關(guān)系及其在PCOS發(fā)生中的地位與作用尚無定論，多種因素都可能會影響SHBG基因多態(tài)性與外周SHBG濃度及生物學(xué)功能之間的關(guān)系，故SHBG基因多態(tài)性與PCOS之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究。

此外，SHBG也可能是一項(xiàng)檢測PCOS患者接受治療后預(yù)后情況的指標(biāo)。Mehrabian等[23]對接受藥物治療后的PCOS患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)妊娠組(即治療有效)的SHBG水平高于未出現(xiàn)妊娠組(即治療無效)的SHBG水平。另一項(xiàng)研究[24]指出，接受治療前具有相對較低水平SHBG的PCOS患者，在接受二甲雙胍治療后預(yù)后更良好。這項(xiàng)研究結(jié)果將使SHBG成為今后對于PCOS患者不孕不育癥治療與預(yù)后研究的新靶標(biāo)。

5 SHBG與骨質(zhì)疏松癥

激素在骨骼的生長發(fā)育、維持中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，SHBG則能調(diào)節(jié)性激素對于骨骼的作用[25]。Vandenput等[26]針對老年人群做了一項(xiàng)研究，他們認(rèn)為，骨質(zhì)疏松性椎體骨折是由于骨密度下降引起的，并將椎體骨折作為骨質(zhì)疏松癥的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了SHBG是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。另一項(xiàng)研究[27]指出，SHBG是通過直接作用于骨細(xì)胞膜受體而影響骨密度，從而解釋了SHBG水平與骨密度之間存在的獨(dú)立的負(fù)相關(guān)性。SHBG與骨密度之間的負(fù)相關(guān)性也進(jìn)一步證實(shí)了Vandenput等得出的結(jié)論。也有學(xué)者認(rèn)為，SHBG及其相鄰基因的SNP與骨密度或骨質(zhì)疏松癥相關(guān)[28]，提示了在骨代謝方面的遺傳學(xué)因素。綜上，SHBG通過某些特定的機(jī)制形成了對骨密度的影響，從而間接參與了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，它在骨代謝中發(fā)揮的功能將是未來研究的焦點(diǎn)。

6 總 結(jié)

盡管SHBG是一種被動的載體蛋白，但它在機(jī)體的代謝循環(huán)中起著獨(dú)特的作用。在MS、T2DM、GDM患者中，SHBG水平較健康人群有所下降；低水平SHBG作為一項(xiàng)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子增加了發(fā)生MS、T2DM、GDM的風(fēng)險(xiǎn)。學(xué)者們針對SHBG基因多態(tài)性與發(fā)生PCOS之間的研究迄今未得到明確的結(jié)論，但發(fā)現(xiàn)了SHBG是反映PCOS預(yù)后的重要指標(biāo)。在骨代謝方面，性激素扮演著重要的角色，而其運(yùn)載蛋白SHBG在血清中含量的上升會降低骨密度，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。目前關(guān)于SHBG與CVD的研究表明SHBG與CVD風(fēng)險(xiǎn)因子密切相關(guān)，提示了SHBG與CVD可能存在關(guān)聯(lián)，今后主要研究將著重于SHBG與CVD的直接聯(lián)系。SHBG是一項(xiàng)新興的性激素輔助檢測項(xiàng)目，它在各類MD中的預(yù)測診斷價(jià)值以及具體機(jī)制有待進(jìn)一步的挖掘和探討。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Research progress on the relationship between sex hormone binding globulin and metabolic disease

ZHANG Ai-lun, WU Jiong, GUO Wei, PAN Bai-shen*

Department of Clinical Laboratory, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

As a carrier protein for sex hormone transportation,sex hormone-binding globulin (SHBG) plays a role in human metabolic processes through a variety of ways, which leads to the abnormal expression of SHBG levels in metabolic diseases. In such metabolic diseases as metabolic syndrome, diabetes, and osteoporotic fracture, low levels of SHBG have been proved to be an independent risk factor for the occurrence of these events. But the relationship between SHBG and cardiovascular disease has not yet been concluded, so further study is required.

sex hormone-binding globulin;metabolic disease; cardiovascular disease; risk factor

2016-04-01 [接受日期] 2016-07-25

國家自然基金面上項(xiàng)目(81572064)，上海市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)重要薄弱學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(2015ZB0201).Supported by General Program of National Natural Science Foundation (81572064) and Important Weak Discipline Construction Projects of Shanghai Health and Family Planning System (2015ZB0201).

張愛倫，技師. E-mail: zhang.ailun@zs-hospital.sh.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-2376, E-mail:pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160404

綜 述

R 589.9

A