磁靶向治療研究進(jìn)展

成小冶， 楊 凱， 黃浙勇， 裴 寧*

1.上海大學(xué)理學(xué)院，上海 200444 2.復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所,上海 200032

?

磁靶向治療研究進(jìn)展

成小冶1， 楊 凱1， 黃浙勇2*， 裴 寧1*

1.上海大學(xué)理學(xué)院，上海 200444 2.復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所,上海 200032

磁靶向治療有利于提高藥物療效，降低患者對(duì)藥物的不良反應(yīng)，是腫瘤治療的新途徑。本文從磁性載體的選擇、磁場(chǎng)的產(chǎn)生方式、磁場(chǎng)對(duì)磁性顆粒的作用效果3個(gè)方面闡述磁靶向治療的研究進(jìn)展。

磁靶向藥物; 磁標(biāo)記細(xì)胞; 磁性微型機(jī)器人; 表面聚集; 深度聚集

近30多年來，以實(shí)現(xiàn)藥物的定向輸送和定點(diǎn)釋放為目的的磁靶向治療技術(shù)迅速成為醫(yī)學(xué)尤其是腫瘤介入治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。磁靶向治療具有潛在的、巨大的應(yīng)用前景。國內(nèi)外研究者通過探討磁性藥物在磁場(chǎng)作用下的吸附規(guī)律，獲取最佳的優(yōu)化參數(shù)，從而改善藥物的吸附效果，增強(qiáng)療效。本文從磁性載體的選擇、磁場(chǎng)的產(chǎn)生方式、磁場(chǎng)對(duì)磁性微粒的作用效果3個(gè)方面闡述了磁靶向治療的研究進(jìn)展。

1 磁響應(yīng)微粒

磁場(chǎng)可以將磁響應(yīng)微粒引導(dǎo)到靶向區(qū)域。磁響應(yīng)微粒包括磁靶向藥物[1-4]、磁標(biāo)記細(xì)胞[5-9]、磁性微型機(jī)器人[10-12]等。

磁靶向藥物根據(jù)其載體組成可以分為磁性脂質(zhì)體和磁性納米粒。其中，脂質(zhì)體是磷脂質(zhì)分子在水溶液中排列成的封閉式的多雙分層小球狀新型藥物載體, 也稱類脂小球或人工細(xì)胞。脂質(zhì)體能夠降低藥物本身的毒性、保存包封藥物，靶向性和通透性較好。研究[1-3]在磁性脂質(zhì)體的制備方面取得了階段性成果。磁性納米粒是納米大小的固態(tài)膠體微粒。1976年，Birrenbach等[4]首次提出納米粒的概念和制備方法。目前某些人工合成的高分子材料和天然高分子材料也可以作為納米靶向給藥系統(tǒng)的載體材料。

磁標(biāo)記細(xì)胞通過內(nèi)吞磁性微粒使自身磁化。超順磁性氧化鐵納米顆粒是一種新型的磁共振細(xì)胞內(nèi)對(duì)比劑。由于其可降解性，而且對(duì)細(xì)胞的存活、代謝活性、增殖、凋亡、分化等影響很小，是常用的細(xì)胞標(biāo)志物[5]。治療部位、治療目的不同，所采用的細(xì)胞也往往有很大差別。常見的磁標(biāo)記細(xì)胞包括磁標(biāo)記間充質(zhì)干細(xì)胞、磁標(biāo)記神經(jīng)干細(xì)胞和磁標(biāo)記脂肪干細(xì)胞。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞和脂質(zhì)干細(xì)胞有很大的增殖分化潛能，并且易分離和培養(yǎng)，因此有良好的應(yīng)用前景[6-7]；神經(jīng)干細(xì)胞則因其自我更新和多向分化潛能，廣泛應(yīng)用于治療神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[8-9]。

在外磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)下的磁性微型機(jī)器人在生物治療中有明顯的優(yōu)勢(shì)。首先，其驅(qū)動(dòng)力由外部磁場(chǎng)提供，不傷害人體；其次，通過不斷改變外部激勵(lì)磁場(chǎng)的方向和大小，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)器人的精確引導(dǎo)，使其到達(dá)預(yù)定位置。Yesin等[10]把人造細(xì)菌鞭毛裝在永磁鐵上，在外磁場(chǎng)的作用下，螺旋狀的人造細(xì)菌鞭毛會(huì)產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，從而驅(qū)動(dòng)微型機(jī)器人在液體中前進(jìn)。Sendoh等[11]采用三軸亥姆霍茲線圈產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，其可以驅(qū)動(dòng)帶永磁體的膠囊內(nèi)窺鏡做旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。Klaus等[12]用磁化聚合物制成防蠕蟲微型機(jī)器人，其可以隨著外部磁場(chǎng)的移動(dòng)以蠕蟲式周期性前進(jìn)。

2 磁場(chǎng)的產(chǎn)生方式

磁場(chǎng)的精確設(shè)計(jì)是精確引導(dǎo)磁響應(yīng)微粒的必要條件。目前用于精確設(shè)計(jì)磁場(chǎng)的方法主要有3種：(1)通過多個(gè)螺線管線圈使磁場(chǎng)疊加；(2)通過改變磁極結(jié)構(gòu)來控制磁場(chǎng)；(3)通過在磁場(chǎng)中植入磁性物質(zhì)來改變小范圍內(nèi)的磁場(chǎng)。這3種方式都可以改變磁場(chǎng)，但各有優(yōu)劣。

Mohammad等[13]通過多個(gè)亥姆霍茲線圈組成3-D吸附系統(tǒng)。該系統(tǒng)由于可以產(chǎn)生各個(gè)方向的磁場(chǎng)，所以理論上通過準(zhǔn)確的計(jì)算，可以將磁性顆粒移動(dòng)到任何合適的位置。Michael等[14]采用多個(gè)線圈疊加改變磁場(chǎng)的方法設(shè)計(jì)了一種靶向給藥的實(shí)驗(yàn)裝置。然而，由于該裝置涉及多個(gè)磁場(chǎng)的疊加，導(dǎo)致磁場(chǎng)復(fù)雜，應(yīng)用于生物體時(shí)不容易實(shí)現(xiàn)靶向給藥。

中國科學(xué)院徐華等[15]通過將磁性裝置的s極尖端化來改變磁場(chǎng)結(jié)構(gòu)。其雖然實(shí)現(xiàn)了磁場(chǎng)的改變，使磁性顆粒聚集，但是由于磁極表面磁場(chǎng)極強(qiáng)，導(dǎo)致磁性顆粒在生物體中聚集在機(jī)體表面而不能很好地深入機(jī)體。Huang[16]等則采用中空磁芯來改變磁場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)了磁性顆粒的一維聚集。

Yang等[17]提出了一個(gè)新的可控方案，其通過透皮注射磁性藥物和在靶向血管附近植入永磁體，使磁性載體聚集在靶向血管附近。Misael[18]等則通過在勻強(qiáng)磁場(chǎng)中植入鋼絲改變植入?yún)^(qū)的磁場(chǎng)，達(dá)到吸附藥物的目的。植入磁性物質(zhì)的局限性表現(xiàn)在于：由于需要植入機(jī)體，對(duì)物質(zhì)的特性要求極高，且制作工藝復(fù)雜。

3 磁場(chǎng)對(duì)磁性顆粒的作用效果

磁場(chǎng)作用在磁性微粒上的力可以描述為：

其中，F(xiàn)mag為磁性微粒在磁場(chǎng)中受到的力，μ0是真空磁導(dǎo)率，M是磁性微粒的磁化強(qiáng)度，H是磁場(chǎng)強(qiáng)度，dH/dS是磁場(chǎng)強(qiáng)度的梯度，Vpar是磁性微粒的體積。在非均勻磁場(chǎng)中，磁性微粒會(huì)受到磁場(chǎng)力。

磁場(chǎng)可以通過吸力或推力引導(dǎo)磁性微粒到靶向區(qū)域。 目前相關(guān)實(shí)驗(yàn)一般依賴于磁場(chǎng)對(duì)磁性顆粒的吸引[15-20]。Azeem等[21]開創(chuàng)性地應(yīng)用磁場(chǎng)推力引導(dǎo)磁性微粒到達(dá)病灶區(qū)。在實(shí)驗(yàn)中，他們用兩個(gè)條形磁體通過特殊的角度使兩者的磁場(chǎng)疊加，產(chǎn)生的復(fù)合磁場(chǎng)可以使遠(yuǎn)離磁極的取消點(diǎn)的磁感應(yīng)強(qiáng)度為零，而在取消點(diǎn)的外側(cè)產(chǎn)生一個(gè)橢圓形的推力區(qū)域，如果磁性微粒位于推力區(qū)域，那么磁性顆粒就會(huì)向遠(yuǎn)離磁極的位置移動(dòng)。這種方法在某種程度上突破了一般磁場(chǎng)只能吸引磁性微粒的局限性，在深度聚集磁靶向研究中有重要意義。

根據(jù)作用區(qū)域的不同，磁靶向治療中藥物的聚集可以分為表面聚集和深度聚集。常規(guī)永磁鐵和電磁鐵產(chǎn)生的磁場(chǎng)特性為：磁極表面磁場(chǎng)強(qiáng)度最強(qiáng)，稍遠(yuǎn)離磁極，磁場(chǎng)強(qiáng)度則大幅下降。因此，常規(guī)永磁體或電磁鐵比較適用于離體表近的靶部位。研究[15,17,20]均基于磁極表面聚集，取得了比較好的靶向治療效果。Pei等[22]通過中空磁芯初步實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)離磁極的一維聚集。然而，三維深度聚集的實(shí)現(xiàn)還需要深入研究。

4 問題與展望

磁靶向治療研究目前還處于體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，而在臨床的研究則較少。磁靶向給藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床待解決的問題包括精確磁場(chǎng)的施加方式、磁性微粒性質(zhì)的完善、機(jī)體內(nèi)部環(huán)境的影響等。盡管磁靶向給藥系統(tǒng)存在諸多問題，但是仍為最具潛力的靶向給藥系統(tǒng)，其對(duì)于提高藥物療效、降低不良反應(yīng)有重要意義。隨著藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)和電磁學(xué)的迅速發(fā)展，以上問題將逐步解決，磁靶向給藥系統(tǒng)將有良好的應(yīng)用前景。

[ 1 ] Garnier B, Tan S, Miraux S, et al. Optimized synthesis of 100 nm diameter magnetoliposomes with high content of maghemite particles an high MRI effect[J]. Contrast Media Mol Imaging, 2012, 7(2): 231-239.

[ 2 ] Eler?icˇ K1, Pavlicˇ JI, Iglicˇ A, et al. Electric-field controlled liposome formation with embedded superparamagnetic iron oxide nanoparticles[J]. Chem Phys Lipids, 2012, 165(1): 120-124.

[ 3 ] Xia S, Li P, Chen Q, et al. In situ precipitation: a novel approach for preparation of iron-oxide magnetoliposomes[J]. Int J Nanomedicine, 2014, 9: 2607-2617.

[ 4 ] Birrenbach G, Speiser PP. Polymerized micelles and their use as adjuvants in immunology[J]. J Pharm Sci, 1976, 65 (12): 1763-1766.

[ 5 ] 梁文英, 莫潤陽, 鄭 敏. SPIO磁性標(biāo)記細(xì)胞技術(shù)的研究進(jìn)展[J]. 青海師范大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2010, 26(1):21-24.

[ 6 ] 高羽亭,范洪學(xué). 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究進(jìn)展[J]. 國外醫(yī)學(xué)：老年醫(yī)學(xué)分冊(cè),2006,27(3):109-113.

[ 7 ] Lalande C, Miraux S, Derkaoui SM,et al. Magnetic resonance imaging tracking of human adipose derived stromal cells within three-dimensional scaffolds for bone tissue engineering[J]. Eur Cell Mater，2011, 21(1): 341-354.

[ 8 ] 陳漢想.神經(jīng)干細(xì)胞相關(guān)研究進(jìn)展[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù), 2007, 11(28): 5580-5583.

[ 9 ] 陳 濤, 田增民, 杜亞楠.神經(jīng)干細(xì)胞移植途徑的理論研究進(jìn)展[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2009，13(40): 7947-7950.

[10] Yesin KB,Vollmers K,Nelson BJ. Modeling and control of untethered biomicrorobots in a fluidic environment using electromagnetic fields[J]. Int J Robot Res, 2006, 25(5-6): 527-536.

[11] Sendoh M, Yamazaki A, Chiba A, et al. Spiral type magnetic microactuators for medic alapplications[M]. Micro-Nanomechatronics and Human Science, Proceedings of the International Symposium, 2004, 3: 319-324.

[12] Klaus Z, Vera AN, Igor Z, et al. A deformable magnetizable worm in a magnetic field-A prototype of a mobile crawling robot[J]. J Magn Magn Mater, 2007, 311(1): 450-453.

[13] Mohammad D, Jungwon Y. Investigation of dimensional parameters influencing a nanorobotic drug delivery actuation system performance[M].10th International Conference on URAI, 2013: 151-155.

[14] Michael PK, Jake JA, Bradley EK, et al. OctoMag: an electromagnetic system for 5-DOF wireless micromanipulation[J]. IEEE T Robtic, 2010,26(6): 1006-1017.

[15] 徐 華, 宋 濤. 磁性藥物靶向治療中磁流體的體外動(dòng)力學(xué)研究[J]. 北京生物醫(yī)學(xué)工程, 2005, 24(3): 204-208.

[16] Huang Z, Pei N, Wang Y, et al. Deep magnetic capture of magnetically loaded cells for spatially targeted therapeutics[J]. Biomaterials, 2010, 31(8): 2130-2140.

[17] Yang YM, Tsai HH, Hsu TH, et al. Magnetic shaping of ferrite-pdms composite and its application in magnetic carrier targeting[M]. IEEE transducers, 2009: 1983-1986.

[18] Misael OA, Armin DE, James AR. Implant assisted-magnetic drug targeting: Comparison of in vitro experiments with theory[J]. J Magn Magn Mater, 2008, 320(21): 2704-2713.

[19] Xu H, Song T, Bao XQ, et al. Site-directed research of magnetic nanoparticles in magnetic drug targeting[J]. J Magn Magn Mater, 2005, 293(1): 514-519.

[20] Huang Z, Shen Y, Pei N, et al. The effect of nonuniform magnetic targeting of intracoronary delivering mesenchymal stem cells on coronary embolisation[J]. Biomaterials , 2013, 34(38): 9905-9916.

[21] Azeem S, Roger L, Didier AD, et al. Magnetic injection of nanoparticles into rat inner ears at a human head working distance[J]. IEEE T Magn, 2013, 49(1): 440-452.

[22] Pei N, Huang ZY, Ma W, et al. In vitro study of deep capture of paramagnetic particle for targeting therapeutics[J]. J Magn Magn Mater, 2009, 321(18): 2911-2915.

[本文編輯] 姬靜芳

Research progress of magnetic targeted therapy

CHENG Xiao-ye1, YANG Kai1, HUANG Zhe-yong2*, PEI Ning1*

1.College of Science, Shanghai University, Shanghai 200444,China 2.Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Magnetic targeted therapy is beneficial in improving drug efficacy and reducing side effects of drugs, which is the new method in the treatment of cancer. This paper introduced the research progress of magnetic targeted therapy in three aspects: selection of magnetic carrier, the generated way of magnetic field, and effect of magnetic field on magnetic particles.

magnetic targeted drugs; magnetic targeted cells; microrobot; surface aggregation; depth aggregation

2016-02-22 [接受日期] 2016-07-25

國家自然科學(xué)基金(11304194, 81370003, 81000043).Supported by National Natural Science Foundation of China(11304194, 81370003,81000043).

成小冶， 碩士. E-mail: 924849777@qq.com

*通信作者(Corresponding authors). Tel:021-64041990, E-mail:zheyonghuang@126.com;Tel:021-66135082, E-mail:peining@staff.shu.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160161

綜 述

R 815

A