長(zhǎng)鏈非編碼RNAMALAT1與子宮頸癌

石丹麗王佳麗唐艷萍綜述 龐小芬莫凌昭審校

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院；3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究部

綜述

長(zhǎng)鏈非編碼RNAMALAT1與子宮頸癌

石丹麗1，2王佳麗1，2唐艷萍3綜述 龐小芬1莫凌昭1審校

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院；3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究部

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過200 nt的RNA分子，從表觀遺傳學(xué)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等層面實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）屬lncRNA家族重要成員，研究發(fā)現(xiàn)其與子宮頸癌發(fā)病機(jī)制相關(guān)，可能促進(jìn)子宮頸癌發(fā)生，有望成為子宮頸癌診斷和治療的新靶點(diǎn)。本文就lncRNA MALAT1在子宮頸癌中的研究現(xiàn)狀作一綜述。

子宮腫瘤；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1；作用機(jī)制；基因表達(dá)

子宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率逐漸上升并呈年輕化趨勢(shì)［1］。盡管人乳頭狀瘤病毒，如HPV16、HPV18等持續(xù)感染是子宮頸癌重要的致病因素［2］，但其發(fā)病仍是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過程，基因異常調(diào)控在其中發(fā)揮重要作用。目前在臨床診斷和治療上仍缺乏監(jiān)測(cè)子宮頸癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及判斷預(yù)后的可靠指標(biāo)。隨著基因芯片技術(shù)的迅速發(fā)展，近年來長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)。

lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過200 nt的RNA分子，不具編碼蛋白質(zhì)功能，而是以RNA形式，主要從表觀遺傳學(xué)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等層面實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控［3-4］。目前研究發(fā)現(xiàn)與子宮頸癌發(fā)病機(jī)制相關(guān)的lncRNA有H19、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）、HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）、母系印跡基因（maternallyexpressedgene3，MEG3）、生長(zhǎng)停滯敏感基因5（growth arrest-specific 5，GAS5）等，其中MALAT1和HOTAIR可能與子宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，H19、MEG3和GAS5則可能存在潛在的抑癌作用［5-7］。本文就lncRNA MALAT1在子宮頸癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MALAT1概述

1.1 MALAT1的發(fā)現(xiàn)與特性

MALAT1，又被稱為核富集常染色體轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物2（nuclearenriched abundant transcript 2，NEAT2），屬lncRNA家族重要成員，2003年由Ji等［8］發(fā)現(xiàn)于人類非小細(xì)胞肺癌而得名，該基因定位于人類染色體11q13.1，全長(zhǎng)8 708 nt。MALAT1定位于核小斑，通過siRNA干擾使其分散移位到核質(zhì)而影響2'-5'寡腺苷酸合成酶樣蛋白（2'-5' oligoadenylate synthetaselikeprotein，OASL）、干擾素誘導(dǎo)蛋白44（inter feron-inducedprotein44，IFI44）和絲氨酸肽酶抑制因子Kazal型4（serine peptidase inhibitor kazal type 4，SPINK4）的表達(dá)，進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后修飾［9-10］。MALAT1在多種正常組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)較高，在子宮頸、皮膚、扁桃體和食管上皮等組織低表達(dá)或不表達(dá)［11］。研究報(bào)道MALAT1在多種腫瘤組織及細(xì)胞中呈高表達(dá)，同時(shí)在序列上存在進(jìn)化保守性，種屬間具有高度同源的序列［12］。這些現(xiàn)象提示MALAT1可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1.2 MALAT1的作用機(jī)制

MALAT1通過對(duì)絲氨酸/精氨酸富集蛋白（serine/ arginine-rich protein，SR蛋白）的招募及磷酸化、基因表達(dá)的調(diào)控、mRNA前體的剪切和修飾以及神經(jīng)突觸的形成等發(fā)揮作用［13］。MALAT1招募結(jié)合SR蛋白剪接因子，調(diào)節(jié)其在細(xì)胞核內(nèi)的分布，從而影響一些前體mRNAs的可變剪接。前體mRNAs的可變剪接是基因調(diào)節(jié)和使基因功能多樣化的關(guān)鍵步驟。下調(diào)MALAT1或過表達(dá)SR蛋白可改變內(nèi)源性前體mRNA的選擇性剪接。MALAT1在細(xì)胞水平上則通過控制SR蛋白的磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)其活性［13］。多聚嘧啶區(qū)結(jié)合蛋白相關(guān)剪接因子（PTB-associated splicing factor，PSF）與MALAT1結(jié)合可使原癌基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)分離，原癌基因大量轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤形成［14］。

2 MALAT1與子宮頸癌

2.1 MALAT1在子宮頸癌中的表達(dá)

研究顯示MALAT1在肺癌、膽囊癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌和子宮頸癌等［14-18］多種腫瘤中高表達(dá)，且與腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān)［11］。MALAT1過表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、臨床分期亦相關(guān)［19］。Guo等［20］研究發(fā)現(xiàn)MALAT1在子宮頸癌CaSki細(xì)胞系呈高表達(dá)，利用RNA干擾技術(shù)沉默MALAT1在CaSki細(xì)胞中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制、細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，細(xì)胞增殖和遷移能力下降，同時(shí)凋亡基因caspase-3、caspase-8和Bax表達(dá)上調(diào)，抗凋亡基因bcl-2、bcl-XL表達(dá)下調(diào)。在裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)中，沉默MALAT1表達(dá)可使腫瘤生長(zhǎng)更慢、腫瘤重量更輕。綜上說明，MALAT1可能參與子宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡機(jī)制的調(diào)控，且可能起關(guān)鍵的調(diào)控作用。

2.2 MALAT1在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展中可能的作用機(jī)制

在細(xì)胞周期調(diào)控上，Tripathi等［21］發(fā)現(xiàn)MALAT1的缺失可使p53表達(dá)增加，而細(xì)胞周期進(jìn)程取決于p53的表達(dá)，其缺失同時(shí)下調(diào)B-MYB的表達(dá)，通過控制B-MYB的表達(dá)調(diào)節(jié)有絲分裂從而控制細(xì)胞周期。另有研究發(fā)現(xiàn)，干擾MALAT1表達(dá)后，細(xì)胞周期蛋白D1、E和CDK6的表達(dá)顯著下降，提示MALAT1可能通過P16I NK4A/CDKs/RB通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期［22］。Zhang等［19］研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1過表達(dá)可增強(qiáng)子宮頸癌細(xì)胞尤其是SiHa細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力，提示MALAT1可能通過調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程而促進(jìn)子宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

在細(xì)胞侵襲能力的研究中發(fā)現(xiàn)，MALAT1可能通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Snail而加速上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）進(jìn)程，進(jìn)而增強(qiáng)子宮頸癌侵襲和轉(zhuǎn)移的能力［23］。Liu等［24］研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)HPV16E6可使子宮頸癌SiHa細(xì)胞miR-375表達(dá)增加，miR-375過表達(dá)可使MALAT1表達(dá)下降，而MALAT1過表達(dá)又可抑制miR-375的表達(dá)，兩者起相互調(diào)節(jié)的作用，提示miR-375可能通過下調(diào)MALAT1表達(dá)從而抑制EMT在腫瘤中的作用。該研究通過transwell實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-375過表達(dá)和敲除MALAT1可顯著衰減子宮頸癌SiHa細(xì)胞的侵襲能力。在MALAT1-miR-124-RBG2通路中，沉默MALAT1可增加miR-124表達(dá)，而異常高表達(dá)的miR-124又可降低MALAT1的表達(dá)，認(rèn)為MALAT1可能通過miR-124間接調(diào)節(jié)其直接靶標(biāo)GRB2的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，從而在腫瘤形成中發(fā)揮作用。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)MALAT1和上調(diào)miR-124較單獨(dú)下調(diào)MALAT1或上調(diào)miR-124對(duì)GRB2的抑制作用更強(qiáng)。另有研究發(fā)現(xiàn)敲除GRB2可衰減細(xì)胞侵襲能力而促進(jìn)細(xì)胞凋亡［25］。miR-124的甲基化可抑制抑癌基因表達(dá)而致子宮頸癌或高級(jí)別子宮頸上皮內(nèi)瘤變［26］。綜上，MALAT1與細(xì)胞侵襲能力密切相關(guān)，MALAT1可能通過調(diào)控侵襲和轉(zhuǎn)移能力促進(jìn)腫瘤的形成。

3 MALAT1與HPV

HPV持續(xù)感染是子宮頸癌發(fā)病的一個(gè)必要因素。Jiang等［22］在證實(shí)MALAT1在子宮頸癌細(xì)胞的表達(dá)明顯高于正常宮頸鱗狀上皮細(xì)胞的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究MALAT1與HPV的關(guān)系。該研究另收集了40例HPV陽性的正常及病變的宮頸上皮組織和24例HPV陰性的宮頸正常組織，經(jīng)RT-PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)正常宮頸組織中30%表達(dá)MALAT1，宮頸病變組織中60%表達(dá)MALAT1，HPV陰性的正常宮頸組織不表達(dá)MALAT1。而敲除HPV16E6/E7可使MALAT1在子宮頸癌 CaSki細(xì)胞中的表達(dá)減少，提示在子宮頸癌中HPV是導(dǎo)致MALAT1激活的一個(gè)重要因子，為MALAT1與子宮頸癌的相關(guān)性研究提供了新的依據(jù)。

MALAT1除與子宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)外，其對(duì)子宮頸癌前病變宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)（cervical intraepithelial neoplasias grade 3，CIN3）的發(fā)生亦有促進(jìn)作用。Gibb等［27］采用逐步篩選法進(jìn)行宮頸基因表達(dá)序列分析，在人宮頸組織篩選出1 056個(gè)lncRNA，首先發(fā)現(xiàn)非腫瘤宮頸組織的特異lncRNA表達(dá)譜，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其中部分基因在CIN組織上異常表達(dá)，而在CIN3上顯著異常表達(dá)的基因可能是導(dǎo)致子宮頸癌前病變的動(dòng)力分子。另外，有研究采集未行術(shù)前放化療患者的活檢或手術(shù)切除的臨床宮頸組織標(biāo)本，按病理檢查分為子宮頸癌組、CIN組、正常組，每組20例，經(jīng)RT-PCR檢測(cè)，結(jié)果顯示MALAT1在CIN組中的表達(dá)量高于子宮頸癌組及正常組［28］。MALAT1在CIN高表達(dá)的這一特點(diǎn)，使其具有作為子宮頸癌早期篩查新指標(biāo)的巨大潛力。

4 MALAT1與子宮頸癌的治療

MALAT1在分子生物學(xué)水平促腫瘤形成以及調(diào)控腫瘤發(fā)展的機(jī)制得到進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。子宮頸癌MALAT1高表達(dá)與腫瘤大小、FIGO分期、血管侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與年齡、組織學(xué)類型和分化程度無關(guān)，在觀察子宮頸癌預(yù)后時(shí)發(fā)現(xiàn)MALAT1高表達(dá)則預(yù)后不良［29］。高危HPV陽性的子宮頸癌患者放療后MALAT1與miR-145的表達(dá)呈反向變化，放療抵抗組MALAT1表達(dá)顯著高于放療敏感組，miR-145高表達(dá)則抑制MALAT1表達(dá)，MALAT1介導(dǎo)miR-145的負(fù)反饋調(diào)控可能是轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的可能機(jī)制［30］。miR-145可能是一個(gè)潛在的抑癌基因。Jin等［31］在鼻咽癌放療抵抗的研究中發(fā)現(xiàn)，MALAT1通過調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞活性起作用。陳秀玲等［32］研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)Hela細(xì)胞中MALAT1的表達(dá)，子宮頸癌對(duì)順鉑化療敏感性顯著增加，細(xì)胞侵襲增殖能力亦下降。此外，MALAT1還具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、缺血組織再生的作用［33］，是否可通過下調(diào)MALAT1減少腫瘤組織的血供而抑制腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移有待進(jìn)一步研究。這些現(xiàn)象提示MALAT1可能成為子宮頸癌臨床治療和判斷預(yù)后的潛在靶點(diǎn)。

5 展望

近年來隨著人類基因組計(jì)劃的完成，以及蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)的蓬勃開展［34］，RNA組學(xué)研究日趨成熟，這些新技術(shù)為揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜機(jī)制帶來了新的希望。目前人類基因組中的非編碼RNA發(fā)揮的重要作用已逐步得到重視和認(rèn)可。lncRNA MALAT1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，尤其在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用已成為研究的熱點(diǎn)之一。但MALAT1在子宮頸癌發(fā)生過程中的分子機(jī)制及生物學(xué)特性尚不清楚，仍需深入研究。目前普遍采用干擾技術(shù)上調(diào)和下調(diào)MALAT1表達(dá)，以闡明其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制，以及尋找潛在靶點(diǎn)，MALAT1相關(guān)作用機(jī)制的揭示，將可能為臨床上子宮頸癌治療、早期篩查、判斷預(yù)后以及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)提供新的思路。

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［2016-10-22收稿］［2016-11-28修回］［編輯 羅惠予］

R737.33

A

1674-5671（2016）06-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.06.14

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2016GXNSFAA380026）

莫凌昭。E-mail：molingzhao@hotmail.com

【共同第一作者】王佳麗。