m iRNA-101在腫瘤中的研究進(jìn)展

張 婷綜述，史 維審校

（西南醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000）

m iRNA-101在腫瘤中的研究進(jìn)展

張 婷綜述，史 維△審校

（西南醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000）

miRNA-101；腫瘤

微小RNA（MicroRNA，miRNA）是一類廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，控制約1/3的人類基因的表達(dá)［1］，其表達(dá)與個(gè)體發(fā)育、增殖、分化以及惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。因?yàn)榘谢蜃饔玫亩鄳B(tài)性，miRNA通過對(duì)靶基因的作用，可以表現(xiàn)為促癌亦或是抑癌作用，廣泛參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［2］。近年來，miRNA-101在腫瘤中的作用機(jī)制作為一個(gè)研究熱點(diǎn)，多個(gè)團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)在不同器官或系統(tǒng)中miRNA-101低表達(dá)狀態(tài)或缺失促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖［3－5］。此外還有研究表明miRNA-101對(duì)腫瘤患者的預(yù)后及治療也密切相關(guān)［6－7］。本文將就近年來關(guān)于miRNA-101在腫瘤中作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一概述。

1 m iRNA-101簡(jiǎn)介

miRNA-101是miRNA家族中的一類常見序列，在多種細(xì)胞中均可檢測(cè)到。miRNA一般與靶mRNA的3’－非翻譯區(qū)互補(bǔ)結(jié)合，使靶基因mRNA降解或抑制其翻譯，從而在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)向調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)［8］。眾多研究表明miRNA-101在腫瘤組織及正常組織中的表達(dá)存在差異性，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲性，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著抑癌角色。Li等［9］發(fā)現(xiàn)miRNA-101低表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)展相關(guān)，是區(qū)分腫瘤惡性程度高低的一類標(biāo)志物。

2 m iRNA-101的作用靶基因

許多關(guān)于miRNA-101在腫瘤中的作用機(jī)制的研究都表明了miRNA-101在多種腫瘤中都有其發(fā)揮作用的靶基因，而且miRNA-101在不同腫瘤中的靶基因不盡相同。

2.1 m iRNA-101與EZH2

EZH2（enhancer of zeste homolog 2）是miRNA-101的作用靶基因中研究最多的，它是一種哺乳動(dòng)物的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，在重要的細(xì)胞進(jìn)程中起主要監(jiān)管作用，如維持干細(xì)胞多能性、早期胚胎發(fā)生和X染色體失活［10］。EZH2最初發(fā)現(xiàn)存在于局限性前列腺癌和幾乎所有的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中［11］。隨后，在肺癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌和其他癌癥中也發(fā)現(xiàn)EZH2的過表達(dá)［12－14］。EZH2蛋白復(fù)合物的主要作用是在目標(biāo)基因中三甲基化組蛋白H3K27，導(dǎo)致遺傳沉默［15－16］。越來越多的證據(jù)表明EZH2屬性同致癌基因，其過度表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞增殖、集落形成，以及入侵體外實(shí)驗(yàn)的正常細(xì)胞和誘發(fā)體內(nèi)異種移植的腫瘤的生長(zhǎng)［17］。miRNA-101可與EZH2基因的3’端非翻譯區(qū)形成堿基配對(duì)抑制其表達(dá)。在劉劍新等［5］的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)miRNA-101在局限性前列腺癌的細(xì)胞和的轉(zhuǎn)移的前列腺癌中均存在表達(dá)缺失，miRNA-101的基因組在前列腺癌中的丟失導(dǎo)致EZH2過表達(dá)和伴隨的下級(jí)通路的調(diào)控異常，從而導(dǎo)致癌癥惡化。在Huang等［18］人的研究中，發(fā)現(xiàn)miRNA-101在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)低于癌旁正常細(xì)胞，同時(shí)肝癌細(xì)胞中EZH2高于正常肝組織。通過將外源性miRNA-101轉(zhuǎn)染至肝癌細(xì)胞中后肝癌細(xì)胞中的EZH2表達(dá)量下降，轉(zhuǎn)染miRNA-101的肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，從而推測(cè)EZH2是miRNA-101在肝癌細(xì)胞中的一個(gè)作用靶基因。在Lin等［19］研究中將miRNA-101轉(zhuǎn)染于食道癌細(xì)胞中，通過MTT及免疫組化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)下調(diào)EZH2蛋白水平可促進(jìn)食道癌細(xì)胞的凋亡。Goto等［20］研究發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)的miRNA-101可抑制腎癌細(xì)胞核內(nèi)外EZH2的表達(dá)，并可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Semaan等［21］對(duì)卵巢上皮癌的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-101可直接作用于EZH2，解除EZH2對(duì)染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄過程的抑制，從而增加腫瘤抑制因子細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白p21Waf1/Cip1的表達(dá)，抑制了卵巢癌細(xì)胞的增生、增殖。Cho等［22］在關(guān)于肺癌的侵襲性的研究中發(fā)現(xiàn)，增加肺癌細(xì)胞中miRNA-101的表達(dá)可作用于EZH2基因的3’端非翻譯區(qū)而抑制EZH2的翻譯，從而抑制H3K27甲基化，阻礙肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。通過以上研究，可以證明，在不同腫瘤組織中，EZH2均發(fā)揮了miRNA-101作用靶點(diǎn)的作用，EZH2可能是該基因最重要的靶點(diǎn)之一。

2.2 m iRNA-101與COX-2

環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）是炎癥中產(chǎn)生前列腺素途徑中的重要調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)細(xì)胞的增殖，也在前列腺癌等多種腫瘤中過度表達(dá)。Hao等［23］發(fā)現(xiàn)COX-2是miRNA-101在前列腺癌中的直接作用靶點(diǎn)，miRNA-101抑制COX-2途徑介導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在膽管癌的研究中，Zhang等［24］在重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠中模擬膽管癌，發(fā)現(xiàn)miRNA-101可通過2種途徑抑制膽管癌中毛細(xì)血管生成：一種是直接作用于VEGF的mRNA的3’端非翻譯區(qū)而抑制其翻譯；另一種是通過抑制COX-2來抑制VEGF基因的轉(zhuǎn)錄。這兩種途徑的最終結(jié)果都使膽管癌中的新生血管減少，因此抑制了膽管癌的增殖。在胃癌細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染miRNA-101后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后胃癌細(xì)胞株中COX-2的水平低于對(duì)照組，由此推測(cè)COX-2可能是胃癌細(xì)胞中的作用靶點(diǎn)之一［25］。

2.3 m iRNA-101與其他作用靶點(diǎn)

髓系來源抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）和腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）是腫瘤微環(huán)境中重要的細(xì)胞成分，并可能影響腫瘤細(xì)胞表型和患者預(yù)后。Cui等［26］通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了MDSCs與CSCs二者在卵巢癌患者中的相互作用，發(fā)現(xiàn)MDSCs可抑制T細(xì)胞的活化、增強(qiáng)CSCs基因表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的形成和轉(zhuǎn)移。MDSCs可促進(jìn)miRNA-101在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，進(jìn)而抑制協(xié)同抑制基因CtBP2（C-terminal binding protein），抑制了卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。早期研究發(fā)現(xiàn)SOX-9可促進(jìn)肝癌的增殖和轉(zhuǎn)移，Zhang等［27］將miRNA-101轉(zhuǎn)染至高表達(dá)SOX-9的肝癌細(xì)胞株中，發(fā)現(xiàn)SOX-9的表達(dá)量下降且肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移受到抑制。Nemo樣激酶（NKL）通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路來促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，Shen等［28］發(fā)現(xiàn)miRNA-101通過整合于NKL的mRNA的3’端非翻譯區(qū)來抑制其翻譯，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。miRNA-101在結(jié)腸癌中也有不同的作用靶點(diǎn)，比如在Chandramouli等［29］的研究中證明了miRNA-101在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)EP-4受體的表達(dá)，由此可對(duì)結(jié)腸癌產(chǎn)生抑制作用。而在Chen［5］的研究中則證實(shí)了Sphk1是miRNA-101在大腸癌中的另一個(gè)靶點(diǎn)，同樣miRNA-101作用于該靶點(diǎn)使其表達(dá)受到抑制從而抑制大腸癌的發(fā)生、發(fā)展。在Luo等的研究中，他們分析不同生存率的四期黑色素瘤患者癌細(xì)胞中的miRNA-101的水平，發(fā)現(xiàn)miRNA-101水平低的患者其生存率也低，并且還發(fā)現(xiàn)miRNA-101可通過下調(diào)MITF（microphthalmia-associated transcription factor）及EZH2來抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移［30］。

3 m iRNA-101在腫瘤治療中的作用

傳統(tǒng)的腫瘤治療方法有手術(shù)、放療、化療等方法，然而這些傳統(tǒng)的治療方法卻遇到了諸如多重耐藥、藥物導(dǎo)致的毒性、手術(shù)后多重并發(fā)癥等問題的阻撓，基因治療有望成為腫瘤治療的新途徑。多種miRNAs已被證實(shí)在腫瘤細(xì)胞株及老鼠模型中可提高腫瘤對(duì)化療藥物、放療、分子靶向治療及免疫治療的敏感性［31］，miRNA-101也在腫瘤治療中進(jìn)行了不少的臨床前研究。

3.1 m iRNA-101增強(qiáng)腫瘤對(duì)放化療的敏感性

ATM及DNA-PKcs（DNA-PK catalytic subunit）是DNA雙鏈修復(fù)過程中的兩個(gè)重要的基因，并且可以保護(hù)細(xì)胞免受電離輻射［32－33］。在體外實(shí)驗(yàn)中，Chen等［9］發(fā)現(xiàn)提高miRNA-101水平可降低非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中ATM及DNA-Pkcs的水平，并可提高大部分肺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。Su等［6］發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的miRNA-101可通過抑制Mcl-1（myeloid cell leukemia sequence 1）的表達(dá)而提高肝癌細(xì)胞對(duì)依托泊苷、姜黃素及阿霉素的敏感性。在腫瘤微環(huán)境中，自噬作用可提高腫瘤細(xì)胞抵抗代謝應(yīng)激的能力從而使其得以存活。Frankel等［34］對(duì)miRNA-101與自噬的相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)發(fā)生自噬潮，其為細(xì)胞度過危機(jī)提供了緊急的營(yíng)養(yǎng)和能量支持，有利于細(xì)胞的存活，但miRNA-101可以抑制乳腺癌細(xì)胞中的自噬潮作用，從而提高乳腺癌對(duì)4－羥基他莫昔芬的敏感性。又比如在Xu等的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)miRNA-101可通過抑制自噬的形成來增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用［35］。

3.2 m iRNA-101預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后

眾多研究表明，miRNA-101在腫瘤細(xì)胞中呈低表達(dá)。程靜等［36］關(guān)于宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)miRNA-101在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)量低于正常宮頸細(xì)胞，而在不同病理分級(jí)、間質(zhì)浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌細(xì)胞中，分別比較其miRNA-101表達(dá)水平是有差異的，且這種差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可推測(cè)miRNA-101可預(yù)測(cè)宮頸癌患者的預(yù)后。在Xie等［37］的研究中，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，血清miRNA-101在肝炎患者中的表達(dá)無明顯差異，在肝硬化患者的血清中呈高表達(dá)，而在肝癌患者中則表現(xiàn)為明顯的表達(dá)下調(diào)，有助于區(qū)分出肝硬化患者中合并有肝癌的患者，并且此類患者預(yù)后更差。同樣，在高顯華等［38］的研究中，發(fā)現(xiàn)miRNA-101表達(dá)水平從Ⅱ期結(jié)直腸癌到Ⅳ期結(jié)直腸癌呈逐漸下降，多因素預(yù)后分析顯示miRNA-101可獨(dú)立預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的總生存率。

4 存在的問題和展望

事實(shí)上將miRNAs用于臨床仍面臨許多問題，其中包括miRNA-101，比如將miRNA導(dǎo)入細(xì)胞的載體及方法、外源性miRNA-101在機(jī)體內(nèi)是否有效等。又如miRNA-101在同一腫瘤細(xì)胞中可有多個(gè)作用靶基因，同一靶基因可受多個(gè)miRNA調(diào)節(jié)，其特異性較低，具有非靶向效應(yīng)，而這可能會(huì)給機(jī)體造成二次傷害。病毒載體是目前常用的載體，其轉(zhuǎn)染效率高，但是否會(huì)產(chǎn)生病毒感染導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)而影響miRNA-101的效果仍不清楚［39］，同時(shí)也可能對(duì)機(jī)體本身產(chǎn)生不利影響。若改為其他的載體，其轉(zhuǎn)染的效率及療效又無法得到保障，甚至產(chǎn)生排斥反應(yīng)。目前miRNA-101在腫瘤中的治療作用大多是體外進(jìn)行的研究，且該項(xiàng)技術(shù)還不完善，還不敢貿(mào)然運(yùn)用到人體。其臨床應(yīng)用的劑量、作用時(shí)間及降解產(chǎn)物毒性作用、靶基因的選擇及應(yīng)用反義核酸的最佳時(shí)間等都需要深入研究［40］。miRNA在人類基因組中雖然僅有1%，但卻控制約1/3的人類基因的表達(dá)，并參與個(gè)體發(fā)育的各個(gè)環(huán)節(jié)。與正常組織相比，一些miRNA在腫瘤組織中呈高表達(dá)，而另一些則表現(xiàn)為低表達(dá)，并且參與腫瘤細(xì)胞的增生、增殖、轉(zhuǎn)移等過程，miRNA的這種致癌或抑癌的特點(diǎn)成為近年來的研究熱點(diǎn)。miRNA-101是miRNA當(dāng)中的一類極具潛力的分子，是腫瘤細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中的關(guān)鍵因子。腫瘤發(fā)生的機(jī)制十分復(fù)雜，對(duì)其進(jìn)一步探索研究，將有助于臨床上創(chuàng)建新的腫瘤篩查、治療及預(yù)防的方法和途徑。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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R730.231

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.009

2016-06-07

2016-10-29

張 婷，女，（1989－），四川成都人，在讀碩士研究生，主要研究方向：消化道腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

△史 維，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：18980083666＠163.com