5例超高齡彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病例分析

卓洪宇，張佳慧，李 燕，蔣 明

（四川大學(xué)華西醫(yī)院頭頸部腫瘤科，成都610041）

·短篇與個(gè)案·

5例超高齡彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病例分析

卓洪宇，張佳慧，李 燕，蔣 明△

（四川大學(xué)華西醫(yī)院頭頸部腫瘤科，成都610041）

目的：探討超高齡彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療方案。方法：回顧從2009至2014年收治的5例超高齡彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，分析患者的治療方案、療效、耐受性及總生存期（OS）。結(jié)果：5例患者分期為Ⅲ至IV期，入院時(shí)PS評分為1～2分，采用了以R－miniCHOP、R－CHOP等基礎(chǔ)的方案，一線治療后2例達(dá)到了CR，1例達(dá)到PR，1例SD，1例PD，2例進(jìn)行了二線化療，其中1例達(dá)到了CR，1例PD。5例患者通過一線化療均緩解了癥狀，在治療過程中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。截止到隨訪結(jié)束，有3例患者仍然存活，有2例患者死亡，總生存期最長達(dá)到了75個(gè)月。結(jié)論：通過個(gè)體化的治療，超高齡彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者可以達(dá)到滿意的治療效果。

淋巴瘤；超高齡；治療

近年來，非霍奇金淋巴瘤（NHL）發(fā)病率逐年升高，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常見的淋巴組織腫瘤亞型，占每年我國新診斷NHL病例的40～50%［1］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率增高多見于60歲以上患者［2］。在我國的淋巴瘤診療指南中，將年齡大于80歲的患者定義為超高齡患者［3］，這部分患者可能患有嚴(yán)重的合病癥，一般情況個(gè)體差異大，使治療選擇更加復(fù)雜。目前關(guān)于超高齡DLBCL患者的治療情況報(bào)道還較少，本文回顧了我科近年來收治的5例超高齡DLBCL患者臨床資料，并進(jìn)行回顧分析，為此類患者的治療做出有益的借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年11月至2014年5月收治的資料完整超高齡DLBCL患者5例，其中男性4例，女性1例，年齡80～88歲，中位年齡82歲。所有病例均經(jīng)淋巴結(jié)或病變部位穿刺活檢，病理檢查確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，根據(jù)免疫組化結(jié)果和Han’s分型［4］，其中生發(fā)中心1例，非生發(fā)中心4例。經(jīng)過PET-CT或增強(qiáng)CT、骨髓穿刺及活檢等基線檢查，患者Ann Arbor分期Ⅲ期2例，IV期3例。IPI評分4例為4分，1例為3分。5例患者入院時(shí)PS評分為1例為1分，其余4例為2分。治療前所有患者均進(jìn)行了常規(guī)基線檢查，有1例患高血壓合并2型糖尿病，心臟彩超提示為高血壓所致心臟結(jié)構(gòu)及功能改變，左室舒張功能輕度降低，左室收縮功能正常。其余患者心臟彩超均未見明顯異常。5例患者都進(jìn)行了乙肝標(biāo)志物檢查，1例為乙肝表面抗原陽性，經(jīng)檢查HBVDNA拷貝數(shù)＜1×109/L，肝功能檢查正常。根據(jù)血肌酐值按Cockcroft公式算出5例患者的肌酐清除率為38～52ml/min，較正常值均有所降低。

1.2 治療方案

在治療初始時(shí)其中4例患者第1周期以VCR+ PDN的小劑量誘導(dǎo)化療，第2周期開始全身狀況改善后再給予以R-miniCHOP為基礎(chǔ)化療，一線化療周期數(shù)3～7周期不等（具體見表1），其中3例采用R-miniCHOP或減量R-CHOP方案，2例采用RCNOP或CNOP方案。5例患者化療后均給予了預(yù)防性升白細(xì)胞治療。有2例患者接受了二線化療，化療方案為GDP或R-Gemox，化療劑量也有不同程度的調(diào)整。

表1 病例具體用藥情況

（續(xù)上表）

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療后采用PET-CT或增強(qiáng)CT評價(jià)療效，療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用2007年修訂的國際工作組淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)指南［5］。不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)［6］。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

一線化療后有2例達(dá)到CR，1例達(dá)到PR，1例為SD，1例為PD。后2例患者進(jìn)行了二線化療，其中一線治療PD的患者二線化療達(dá)到了CR，另外1例換用二線治療1周期后因出現(xiàn)肺部感染，自動出院。隨訪時(shí)間截止為2016年8月，3例經(jīng)過一線或二線化療達(dá)到CR的患者仍無病生存，生存時(shí)間32～75個(gè)月。2例患者死于疾病進(jìn)展，生存時(shí)間分別為6和12個(gè)月。

2.2 毒副反應(yīng)

化療所致的主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制，5例均為1～2級的惡心嘔吐及白細(xì)胞減少，有1例出現(xiàn)了肺部感染，但經(jīng)過治療后均得到了緩解。在化療過程中5例患者沒有出現(xiàn)任何3～4級不良反應(yīng)。

3 討 論

近年來，非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率有所增加，而且中位發(fā)病年齡也逐漸增加［7］，隨著我國居民生活水平的提高和老齡化社會的進(jìn)程，在臨床工作中會遇到愈來愈多的超高齡患者。對于DLBCL患者RCHOP是標(biāo)準(zhǔn)方案［8］，而這些患者中若采用全量治療，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱發(fā)生率很高［9］?；诔啐g患者的特殊性，GELA研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)多中心單臂前瞻性的臨床研究，納入140例年齡超過80歲的DLBCL患者，給予R-miniCHOP方案化療，隨訪4年P(guān)FS和OS率分別為41%和49%［10］，并且體現(xiàn)了較好的耐受性。李江濤等［11］報(bào)道的80歲以上DLBCL患者，給予利妥昔單抗全量而CHOP方案按標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%～75%為初始劑量進(jìn)行治療，證實(shí)了此方案在超高齡患者中的有效性和安全性。日本的一項(xiàng)研究［12］，對于70歲以上的老年人采取了美羅華聯(lián)合70%標(biāo)準(zhǔn)劑量的CHOP方案治療，與對照組（50～69歲，以標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案治療）相比，有效率及總生存率均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，證實(shí)了老年患者即使減低劑量不會影響治療療效。從本研究納入的患者可以看出超高齡患者通常就診時(shí)病期較晚，腫瘤負(fù)荷較大，一般狀況較差，在水化，堿化尿液的情況下接受小劑量激素聯(lián)合利妥昔單抗和長春新堿的誘導(dǎo)化療可以使患者癥狀明顯減輕，一般狀況改善，對于后續(xù)更強(qiáng)烈化療方案創(chuàng)造了機(jī)會。本研究的5例患者通過一、二線化療有3例無病生存期超過30個(gè)月，明顯延長了患者的生存時(shí)間。

超高齡患者另一特點(diǎn)是大多伴有合并癥，包括高血壓、糖尿病等。尤其對于左心室功能不全的患者，CHOP方案中的阿霉素可能會加重心功能的損傷。對于此類患者目前臨床指南推薦可將阿霉素?fù)Q為米托蒽醌、VP-16、脂質(zhì)體阿霉素、吉西他濱等藥物［13］。在本研究中有2例使用米托蒽醌替換阿霉素取得良好的療效，并且全部5例患者治療期間都未出現(xiàn)心臟不良事件。有研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，人體腎小球?yàn)V過率（GFR）降低，65～70歲以后GFR下降更為明顯，到80歲時(shí)下降30%～40%，老年人群的GFR通常小于60m l/min，通常是由衰老所致，而非疾病所致［14］。本文納入的5例患者計(jì)算出的肌酐清除率均明顯降低但血肌酐值均在正常范圍內(nèi)，而且并無腎功能損害的相關(guān)癥狀，因此在考慮化療劑量的時(shí)候并未考慮肌酐清除率降低的情況。在整個(gè)化療期間所有患者未出現(xiàn)血清肌酐的異常和肌酐清除率的進(jìn)一步下降。

通過以上分析可以看出，超高齡彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者大多分期晚，IPI評分較高，一般狀況較差，血清肌酐清除率降低，但是若能根據(jù)患者的不同情況采取降低化療強(qiáng)度，改變化療給藥方式等合適的方案，仍然可以取得滿意的療效，達(dá)到改善患者生活質(zhì)量、延長患者生存期的目的。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)（CNKI）科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測。

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

［1］ Li XQ，LiGD，Gao ZF，et al.The relative frequencies of lymphoma subtypes in China：a nationwide study of 10002 cases by Chinese Lymphoma Study Group［J］.Ann Oncol，2011，22（4）：141－143.

［2］ Groves FD，Linet MS，Travis LB，et al.Cancer surveillance series：non-Hodgkin's lymphoma incidence by histologic subtype in the United States from 1978 through 1995［J］.JNatl Cancer Inst，2000，92（8）：1240－1251.

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會血液分會，中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會.中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南（2013年2月修訂版）［J］.中華血液學(xué)雜志，2013，34（9）：816－819.

［4］ Han’s CP，Weiseuberger D，Greiner TC，et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray［J］.Blood，2003，103（1）：275－282.

［5］ Cheson BD，Pfistner B，Juweid ME，et al.Revised response criteria for malignant lymphoma［J］.J Clin Oncol，2007，25（2）：579－586.

［6］ Trotti A，Byhardt R，Stetz J，et al.CTCAE V4.0，Common Terminology Criteria for Adverse Events［EB/OL］.http：//www.meddra.msso.com.

［7］ Morton LM，Wang SS，Devesa SS，et al.Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States，1992－2001［J］.Blood，2006，107（1）：265－276.

［8］ 敬小梅，吳 萍，李 力，等.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤194例臨床分析［J］.腫瘤預(yù)防與治療，2015，28（6）：342－346.

［9］ Morrison VA，Picozzi V，Scott S，et al.The impact of age on delivered dose intensity and hospitalizations for febrile neutropenia in patients with intermediate-grade non-Hodgkin’s lymphoma receiving initial CHOP chemotherapy：a risk factor analysis［J］.Clin Lymphoma 2001，20（3）：47－56.

［10］Peyrade F，F(xiàn)ain O，F(xiàn)abiani B，et al.Long-term follow-up of the GELA LNH 03－7B study：A prospective phase Ⅱ study of 150 patients over 80 years with diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）treated with RminiCHOP［abstract］［J］.J Clin Oncol，2013，31（15）：461－465.

［11］李江濤，劉 輝，范 蕓，等.老年初診彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床特點(diǎn)回顧性分析［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2016，35（2）：201－204.

［12］Akiko M，Katsutoshi，Kazuya S，et al.Rituximab plus 70% cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisone for Japanese patients with diffuse large B-cell lymphoma aged 70 years and older［J］.Leukemia＆lymphoma，2012，53（1）：43－49.

［13］Andrew D，Leo L Gordon，William G，et al.NCCN Guidelines Version 2.2016 Non-Hodgkin’s Lymphomas［EB/OL］.https：//www.nccn.org

［14］裴小華，趙衛(wèi)紅.老年人腎功能評估現(xiàn)狀與進(jìn)展［J］.中華老年多器官疾病雜志，2013，12（1）：77－79.

R733.4

B

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.010

2016-09-22

2016-12-01

卓洪宇（1985－），女，重慶市人，住院醫(yī)師，主要從事淋巴瘤及乳腺腫瘤的診治。

△蔣 明，副主任醫(yī)師，E-mail：zhuohongyu_ 123＠163.com