抗腫瘤血管生成，腫瘤免疫治療與腫瘤微環(huán)境的研究進(jìn)展*

羅 鋒，王 力

（四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌中心，腫瘤中心，生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都610041）

·專家述評·

抗腫瘤血管生成，腫瘤免疫治療與腫瘤微環(huán)境的研究進(jìn)展*

羅 鋒，王 力

（四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌中心，腫瘤中心，生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都610041）

抗腫瘤血管生成已是臨床上腫瘤治療的常用方法。但是，在此治療過程中，腫瘤也會逐漸對抗血管生成藥物產(chǎn)生耐藥，這可能與腫瘤微環(huán)境的改變有關(guān)。怎樣進(jìn)一步改善抗腫瘤血管生成治療療效是目前的熱點(diǎn)問題。最近有研究認(rèn)為將其與腫瘤免疫治療相聯(lián)合可能是一種相互增益的治療策略。本文就抗腫瘤血管生成治療及其耐藥、腫瘤微環(huán)境與腫瘤免疫治療的關(guān)系，抗腫瘤血管治療聯(lián)合腫瘤免疫治療的最新進(jìn)展，進(jìn)行綜述。以期為今后探索腫瘤治療新靶點(diǎn)、尋找腫瘤治療新模式提供思路及參考依據(jù)，從而最終造福于廣大癌癥患者。

抗腫瘤血管生成；腫瘤免疫治療；腫瘤微環(huán)境

1 抗腫瘤血管生成治療現(xiàn)狀

自1971年Folkman首次提出“新生血管對腫瘤生長至關(guān)重要”的概念以來，抗腫瘤血管生成治療就成為除手術(shù)、放化療以外的有效治療腫瘤的方法之一，給腫瘤患者帶來了希望。從2004年開始，陸續(xù)已有10類抗血管生成抑制劑被批準(zhǔn)應(yīng)用于各種惡性腫瘤治療。在一項對Ⅱ/Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析中［1］，結(jié)果顯示對于未經(jīng)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，較之單用化療，貝伐單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療顯著延長了患者的生存期（風(fēng)險比HR＝0.90，95%可信區(qū)間：0.81～0.99，P＝20）。在一項Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LUME-Lung1）中［2］，多西他賽聯(lián)合Nintedanib可以使一線化療后進(jìn)展的患者獲益。在其依次納入的隊列中，第一個隊列，入組患者是一線治療后，9個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的肺腺癌患者，多西他賽聯(lián)合Nintedanib使中位OS明顯改善（10.9個月vs7.9個月；HR＝0.75，95%CI：0.60～0.92，P＝0.0073）。第二個隊列，所有肺腺癌患者也得到生存獲益（中位OS多西他賽聯(lián)合Nintedanib組vs對照組為12.6個月vs 10.3個月；HR＝0.83，CI：0.70～0.99，P＝0.0359）。最近，REVELⅢ期臨床試驗(yàn)［3］，比較了多西他賽聯(lián)合Ramucirumab與多西他賽聯(lián)合安慰劑對經(jīng)含鉑雙藥化療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多西他賽+ Ramuciruma組的中位生存時間是10.5個月，而多西他賽+安慰劑組的中位生存時間9.1個月（HR＝0.86，95%CI：0.75～0.98，P＝0.023）。據(jù)此，多西他賽聯(lián)合Ramucirumab被EMA和FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。然而，總體來說，抗腫瘤血管生成治療療效有限，生存獲益幾周到數(shù)月不等。而且，也有研究顯示［4］，部分癌癥患者甚至在治療過程中就出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展。例如，Kindler等［5］入組602例晚期胰腺癌患者進(jìn)行吉西他濱與吉西他濱聯(lián)合bevacizumab研究，結(jié)果顯示聯(lián)合bevacizumab并沒有改善患者總生存期；同樣的，在膠質(zhì)瘤患者中，部分患者在使用bevacizumab后出現(xiàn)了腫瘤的復(fù)發(fā)［6］。還有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)［7］，在黑色素瘤或乳腺癌荷瘤小鼠模型中，經(jīng)抗血管生成藥物sunitinib處理后荷瘤小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目增多，小鼠生存期縮短。上述不可避免的抗腫瘤血管生成耐藥現(xiàn)象，一直困擾著臨床醫(yī)師及基礎(chǔ)科研工作者，有學(xué)者認(rèn)為這可能與抗腫瘤血管生成治療后促使的腫瘤微環(huán)境相應(yīng)改變、腫瘤干細(xì)胞形成及腫瘤免疫抑制狀態(tài)密切相關(guān)。

2 腫瘤微環(huán)境、腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫抑制

腫瘤微環(huán)境是指由腫瘤局部浸潤的免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及活性介質(zhì)等與腫瘤細(xì)胞及腫瘤干細(xì)胞共同構(gòu)成的局部內(nèi)環(huán)境。腫瘤組織內(nèi)大部分區(qū)域處于缺氧狀態(tài)，而長時間持續(xù)使用抗腫瘤血管生成藥物會加重腫瘤組織缺氧，這已被包括我們在內(nèi)的研究者證實(shí)［8－9］，如缺氧誘發(fā)因子1a（HIF-1a）的上調(diào)及乏氧熒光探針在腫瘤組織內(nèi)的特異性標(biāo)記。腫瘤微環(huán)境缺氧加重可引起腫瘤細(xì)胞的去分化（即腫瘤細(xì)胞干性表型的增強(qiáng)）及免疫抑制，促使腫瘤逃逸抗腫瘤血管生成治療的作用。

腫瘤干細(xì)胞是一小部分存在于腫瘤組織或細(xì)胞株中的具有產(chǎn)生腫瘤并維持腫瘤生長和異質(zhì)性能力的細(xì)胞群，這類細(xì)胞群已被證實(shí)存在于大部分腫瘤中，包括我們實(shí)驗(yàn)室［10－12］鑒定并富集的肺癌干細(xì)胞、乳腺癌干細(xì)胞、宮頸癌干細(xì)胞及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞等。實(shí)際上，腫瘤干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞是處于不斷分化及去分化的平衡過程中，腫瘤細(xì)胞可通過自身改變?nèi)シ只癁槟[瘤干細(xì)胞，表現(xiàn)為對放化療的抵抗，增強(qiáng)的遷移及侵襲能力以及自我更新能力等；而腫瘤干細(xì)胞則可向腫瘤細(xì)胞分化，從而維持腫瘤的生長。有研究報道［13－14］，缺氧誘導(dǎo)的HIF-1a上調(diào)，可通過激活腫瘤細(xì)胞自身干性信號通路介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的去分化從而獲得干性表型；這是抗腫瘤血管生成治療耐藥，促進(jìn)腫瘤生長的原因之一。

眾所周知，機(jī)體的免疫監(jiān)視系統(tǒng)在識別、殺傷并清除體內(nèi)突變細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞）中發(fā)揮著重要作用，如果機(jī)體正常的免疫系統(tǒng)受到抑制，免疫監(jiān)視功能減弱，腫瘤就會發(fā)生。在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，常常呈現(xiàn)免疫抑制的狀態(tài)，包括Treg、TAMs及MDSCs細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞的大量募集，以及腫瘤微環(huán)境內(nèi)腫瘤細(xì)胞等釋放的大量免疫抑制因子如IL-10、TGF-β等聚集；CD8+T細(xì)胞分泌穿孔素及顆粒酶缺乏；NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用降低甚至失活等［15－17］。研究發(fā)現(xiàn)對抗腫瘤血管生成治療反應(yīng)不佳的患者，常常伴隨著腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的增多，提示腫瘤微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)不利于抗血管生成治療的預(yù)后［18－19］。

3 免疫治療在腫瘤干細(xì)胞及免疫抑制中的作用

腫瘤的免疫治療近年來獲得了令人振奮的進(jìn)展，迎來了腫瘤治療的新時代。免疫治療包括免疫細(xì)胞治療和藥物治療兩類，前者通過體外擴(kuò)增免疫細(xì)胞［包括諸如αβT細(xì)胞、σγT細(xì)胞及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltration lymphocyte，TIL））后回輸入腫瘤患者體內(nèi)，用這些具有抗腫瘤細(xì)胞活性的淋巴細(xì)胞去殺傷或殺滅腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到抗腫瘤的目的。后者為一類免疫制劑如干擾素、白介素、PD-1等，通過刺激人體自身免疫系統(tǒng)來抵抗腫瘤。相關(guān)研究顯示，免疫治療在對抗腫瘤干細(xì)胞及免疫抑制狀態(tài)過程中，發(fā)揮重要角色，這提示我們免疫治療或許可為治療抗腫瘤血管生成耐藥提供新的策略。

3.1 免疫治療應(yīng)對腫瘤干細(xì)胞

NK細(xì)胞是固有免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，在清除轉(zhuǎn)化細(xì)胞的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵角色。在未激活狀態(tài)下，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性很低，有研究表明［20］，在Nectin-2激活的情況下，NK細(xì)胞具有殺傷膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的作用。目前，已有在體外激活NK細(xì)胞后直接輸注的過繼性免疫細(xì)胞療法［21］。此外，T細(xì)胞受腫瘤相關(guān)抗原的刺激而產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)，具有靶向殺傷ABCB5+MART-1腫瘤干細(xì)胞的能力，在此基礎(chǔ)上通過體外致敏后輸注，稱為抗原提呈細(xì)胞致敏的T細(xì)胞免疫療法［22］。同樣的，有研究表明［23］，zoledronic acid的非肽磷酸化合物可以致敏結(jié)腸癌干細(xì)胞，從而促使σγT細(xì)胞對其殺傷能力增強(qiáng)。

3.2 免疫治療應(yīng)對腫瘤微環(huán)境免疫抑制

有研究發(fā)現(xiàn)［24－25］，在荷瘤小鼠模型中，IL-12或IFN-α依賴的MDSCs分化可由TLR7和TLR8的激動劑R848及TLR9激動劑CpG等完成，從而促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)的產(chǎn)生，抑制MDSCs介導(dǎo)的腫瘤逃逸。此外，也有文獻(xiàn)報道［26］，通過促進(jìn)嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）表達(dá)分泌IL-2及IL-17等細(xì)胞因子可減弱腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫抑制的狀態(tài)，從而增強(qiáng)CAR-T的抗腫瘤效應(yīng)。同樣的，有研究表明［27］，RIG-1作為RLR家族成員之一，腫瘤細(xì)胞對RIG-1介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡敏感，在黑色素瘤和肺癌的小鼠動物模型中，激活RIG-1及運(yùn)用siRNA技術(shù)可以抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長，提示我們，針對RIG-1選擇性的RNA激動劑，可能會成為治療腫瘤的重要策略之一。

PD-1通路是一種T細(xì)胞抑制性通路。T細(xì)胞膜上的PD-1受體與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1配體結(jié)合可激活PD-1通路。腫瘤細(xì)胞可以通過上調(diào)PD-L1的表達(dá)，從而阻止T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。因此，拮抗PD-1/PD-L1的抗體可以通過恢復(fù)抗瘤T細(xì)胞的功能，改善免疫抑制，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。目前，靶向PD-L1的單克隆抗體在抗腫瘤治療上呈現(xiàn)出很好的前景。Nivolumab和Pembrolizumab被EMA和FDA批準(zhǔn)用于在接受鉑類為基礎(chǔ)的化療過程中或之后，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者。Nivolumab被證明相較于多西他賽更能夠降低接受過治療的患者的死亡的風(fēng)險［28］。臨床試驗(yàn)Checkmate 017評估了Nivolumab對肺鱗癌的治療效果：Nivolumab組的中位OS是9.2個月，而多西他賽組是6個月。Nivolumab組的PFS較之多西他賽組也更長（3.5個月vs 2.8個月）。臨床試驗(yàn)Checkmate 057評估了Nivolumab對非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療效果：Nivolumab組的中位OS為12.2個月，多西他賽組為9.4個月（HR＝0.62，95%CI：0.47～0.81，P＜0.001）。在上述兩個試驗(yàn)中，Nivolumab組發(fā)生3級及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)的比率低于多西他賽組（Checkmate 017，7%vs 55%；Checkmate 057，10%vs 54%）。Pembrolizumab是被FDA和EMA批準(zhǔn)的另一種人源化抗PD-1單克隆抗體，用于治療表達(dá)PD-L1的轉(zhuǎn)移性、或接受鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者。在一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)（keynote-010）［29］中，既往接受過治療的PD-L1表達(dá)≥1%（免疫組化法）的非小細(xì)胞肺癌患者被隨機(jī)分為接受Pembrolizumab 2mg/kg，Pembrolizumab 10mg/kg或多西他賽75mg/m23組。OS在Pembrolizumab 2mg/kg組是10.4個月，在Pembrolizumab 10mg/kg組OS為12.7個月，明顯長于多西他賽的8.5個月。但只有腫瘤表達(dá)PD-L1的比例超過50%的患者，才在Pembrolizumab的治療中得到PFS獲益。3～5級治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率在Pembrolizumab組也低于多西他賽組（分別是Pembrolizumab 2mg/kg組13%，Pembrolizumab 10mg/kg組16%和多西他賽組35%）。另外Atezolizumab在臨床實(shí)驗(yàn)中對進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌效果顯著，被FDA授予突破性療法認(rèn)定；其Ⅱ期臨床試驗(yàn)POPLAR trial的結(jié)果顯示［30］，Atezolizumab也能使在鉑類化療后進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者獲益。在試驗(yàn)人群中，Atezolizumab組的OS是12.6個月，而多西他賽組9.7個月；Atezolizumab延長OS的效果與PDL1的表達(dá)呈正相關(guān)，患者對Atezolizumab耐受性好，3～4級副作用的發(fā)生率在Atezolizumab組為11%，而在多西他賽組為39%。

4 免疫治療聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療

以上研究顯示，免疫治療能應(yīng)對腫瘤干細(xì)胞生成，改善腫瘤免疫抑制，所以抗腫瘤血管生成治療聯(lián)合免疫治療有可能取得協(xié)同的抗瘤效果。而且有研究發(fā)現(xiàn)［31］，某些靶向VEGF及其受體的抗腫瘤血管生成藥物也能夠刺激腫瘤免疫，因?yàn)閂EGF不僅僅能夠促進(jìn)血管的生成，在腫瘤微環(huán)境中也作為一個重要的介質(zhì)，參與腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。VEGF信號通過多種機(jī)制減弱抗腫瘤效果，這種信號分成兩種作用方式：第一，VEGF通過抑制淋巴細(xì)胞對活化的內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，影響淋巴細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位。通過有關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)黏附分子1（ICAM-1）缺陷和血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）聚集在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，因此阻止了T細(xì)胞浸潤到腫瘤內(nèi)［32］。通過影響Fas配體阻止了T細(xì)胞動員和向腫瘤內(nèi)浸潤［33］。第二，VEGF還通過對Tregs、MDSCs等抑制性的免疫細(xì)胞亞型的誘導(dǎo)和增殖，抑制DC細(xì)胞的成熟以及抑制從造血祖細(xì)胞來源的T細(xì)胞的發(fā)育等多種機(jī)制對免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞功能產(chǎn)生系統(tǒng)作用［34－38］。所以靶向VEGF及其受體，可以起到刺激免疫反應(yīng)、增加免疫治療效果的作用。研究發(fā)現(xiàn)［39－40］，多靶點(diǎn)抗血管生成TKI，在晚期荷瘤鼠中降低了腫瘤浸潤的T淋巴細(xì)胞的PD-1表達(dá)，明顯增加了腫瘤中CD8+和CD4+T細(xì)胞浸潤；降低了Tregs、MDSCs數(shù)量及其免疫抑制功能［41］。同樣地，研究發(fā)現(xiàn)在腎細(xì)胞癌患者中，蘇尼替尼也降低了Tregs、MDSCs聚集［34，40，42］。此外，卡巴替尼（抑制其他靶點(diǎn)中的VEGFR2的TKI），單藥或聯(lián)合MVA/rFCEA/TRICOM（一種具有免疫刺激作用的疫苗）治療，能夠在降低Tregs、MDSCs數(shù)量同時明顯增加CD4+、CD8+T細(xì)胞浸潤［42］。

聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥物和免疫治療增加治療效果也在幾個腫瘤類型的臨床前證據(jù)獲得了支持。在兩個B16F10和CT26結(jié)腸癌體內(nèi)腫瘤模型中，通過表達(dá)一種能夠與VEGF結(jié)合并能夠阻斷VEGF功能的嵌合性抗體；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)聯(lián)合腫瘤細(xì)胞分泌的GM-CSF免疫治療時，動物的存活率明顯增加［43］。相似的，在荷瘤小鼠體內(nèi)，共同給予卡巴替尼和MVA/rF-CEA/TRICOM與單獨(dú)給予MVA/rF-CEA/TRICOM的對照組比較，明顯降低了MC38-CEA腫瘤細(xì)胞的生長［42］。還有研究發(fā)現(xiàn)［44］，在3個不同的NSCLC動物模型中，免疫治療（通過CIK輸注的過繼免疫治療）和使用重組的人內(nèi)皮抑素抑制血管生成明顯抑制了腫瘤的生長，但是單藥均沒有明顯作用。在結(jié)腸癌荷瘤小鼠模型中，同時抑制PD-1和VEGFR2單克隆抗體較單藥也明顯抑制了腫瘤生長［45］。

目前，抗腫瘤血管生成治療聯(lián)合腫瘤免疫治療，多個臨床試驗(yàn)正在一系列腫瘤中展開。NCT01454102研究［46］是評價一線含鉑化療沒有進(jìn)展的NSCLC患者轉(zhuǎn)換為Nivolumab單藥或聯(lián)合貝伐單抗維持治療的療效及安全性。Nivolumab聯(lián)合貝伐單抗組納入的均為非鱗癌患者，而Nivolumab單藥組納入了鱗癌和非鱗癌患者。目前兩組均未達(dá)到中位OS。但是，聯(lián)合組中位PFS為37.1周，而Nivolumab單藥組中鱗癌中位PFS為16周、非鱗癌中位PFS為21周。并且聯(lián)合組顯示了可耐受的安全性，3級及以上的TRAEs的發(fā)生率低。

NCT02443324臨床實(shí)驗(yàn)［47］正在評價Ramucirumab聯(lián)合Pembrolizumab在既往全身治療進(jìn)展的晚期NSCLC、胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌或尿路上皮癌患者中的效果。來自研究的劑量限制性毒性的初步結(jié)果顯示沒有非預(yù)期的安全問題。在NSCLC患者中，沒有報道劑量限制性毒性，在胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者中報道1例劑量限制性毒性。NCT01633970研究［48］，是評價貝伐單抗聯(lián)合PD-L1抑制劑Atezolizumab在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療抗拒的患者或聯(lián)合轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案FOLFOX在既往沒有使用奧沙利鉑的患者中的安全性和療效。初步結(jié)果顯示，在Atezolizumab加貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX治療既往未使用奧沙利鉑的患者中，1個及以上可評估病灶的患者治療的客觀反應(yīng)率為36%，而在一線治療患者中為44%。Atezolizumab加貝伐單抗治療患者中，7%的3級及以上的不良反應(yīng)考慮與Atezolizumab有關(guān)。兩種聯(lián)合均有很好的耐受性，沒有出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)。

此外，貝伐單抗聯(lián)合CTLA-4檢測點(diǎn)抑制劑Ipilimumab在晚期黑色素瘤的Ⅰ期試驗(yàn)中已經(jīng)報道了有希望的結(jié)果［49］：Ipilimumab聯(lián)合貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，獲得19.6%的客觀反應(yīng)率，中位OS 25.1個月，幾乎是以往Ipilimumab單藥治療獲得的生存時間的兩倍。另外，Nintedanib分別聯(lián)合Nivolumab和Pembrolizumab試驗(yàn)正在進(jìn)行中。我們迫切等待這些試驗(yàn)及正在進(jìn)行的其他腫瘤類型的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

我們必須清醒地認(rèn)識到，盡管抗腫瘤血管生成治療聯(lián)合腫瘤免疫治療目前取得了重大進(jìn)展，但是這種聯(lián)合仍然充滿挑戰(zhàn)：將來需要闡明的關(guān)鍵之一，就是怎樣證明哪些患者會從這種新的聯(lián)合治療獲得最大益處，怎樣通過必要的生物標(biāo)記物來幫助選擇這部分患者。而且，除了患者選擇的挑戰(zhàn)以外，需要去確定每種聯(lián)合治療的合適的治療順序和時機(jī)，此外，每種藥物的劑量也非常重要，因?yàn)橐呀?jīng)顯示聯(lián)合免疫治療時［50］，高劑量抗血管治療藥物具有更差的免疫刺激效果。

5 展 望

近年來，抗腫瘤血管生成治療和腫瘤免疫治療取得了巨大的成果，已成為臨床上常規(guī)的腫瘤治療方法。腫瘤免疫治療聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療新方法亦正在顯現(xiàn)出令人振奮的前景。然而，抗腫瘤血管生成耐藥，抗腫瘤血管生成誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境改變極其復(fù)雜，涉及微環(huán)境內(nèi)多種細(xì)胞的參與，眾多信號通路的交錯，機(jī)理亟待闡明?？鼓[瘤血管生成聯(lián)合免疫治療之研究日新月異，但是，如何選擇最佳時間順序、劑量療程以及獲益人群，諸多問題都是今后面臨的重要挑戰(zhàn)。

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The Research Progress of Antiangiogenic Therapy，Immune Therapy and Tumor Microenvironment*

Luo Feng，Wang Li
（Lung Cancer Center，Cancer Center，State Key Laboratory of Biotherapy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Antiangiogenic therapy for cancer is a common clinical strategy.However in the process，tumor cells will generate drug-resistance gradually for the treatment of antiangiogenic therapy，and this may be involved with the changes of tumor microenvironment.How to improve the anti-tumor efficiency of antiangiogenic therapy has become a hotspot for research.At present，it has been reported that antiangiogenic drugs combined with immune therapy are considered to have a synergistic effect on anti-tumor strategy.In this paper，the antiangiogenic therapy and the corresponding drug-resistance，the relationship between tumor microenvironment and immune therapy，the latest progress of antiangiogenic therapy combined with immune therapy will be reviewed in order to provide ideas and basis for exploring new targets of cancer therapy and looking for new methods of cancer therapy，so as to bring benefits to the vast number of cancer patients eventually.

Antiangiogenic Therapy；Immune Therapy；Tumor Microenvironment

R730.5

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.001

2016-11-14

*國家自然科學(xué)基金面上項目（編號：81372506）；國家自然科學(xué)基金青年基金（編號：81201786）

羅 鋒，男，教授，博士生導(dǎo)師。四川省政府學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，四川省衛(wèi)生廳腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人。四川省腫瘤免疫專委會副主任委員，四川省腫瘤微創(chuàng)治療專委會副主任委員，中國肺癌專委會委員，四川省化療專委會常委。