急性主動(dòng)脈夾層循環(huán)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王河清 唐謙 張喆

綜述

急性主動(dòng)脈夾層循環(huán)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王河清 唐謙 張喆

急性主動(dòng)脈夾層； 標(biāo)志物； 診斷

急性主動(dòng)脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是指管壁存在基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)病變的主動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)生突然撕裂，血流進(jìn)入主動(dòng)脈壁中，將主動(dòng)脈壁分成兩層。AAD起病急、進(jìn)展快，是死亡率最高的心血管疾病之一。Howard等[1]從2002-2012年對92 728人進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈夾層的發(fā)病率為4～7/ 10萬人，患者到達(dá)醫(yī)院前的死亡率為18%，其中47.4%的A型主動(dòng)脈夾層患者在30 d死亡，13.3%的B型主動(dòng)脈夾層患者在30 d死亡。盡量縮短從出現(xiàn)癥狀到接受適當(dāng)治療的時(shí)間，是減少AAD死亡率的主要方法[2]。

目前AAD的診斷主要依賴CT、MRA[3-5]，雖然敏感度（98%～100%）和特異度（95%～98%）都很高[6]，但這些確診手段在社區(qū)基層醫(yī)院并未普及，也不能進(jìn)行簡單方便的床旁檢測；加上某些患者不典型的臨床表現(xiàn)，更容易造成對AAD的誤診及漏診，例如無明顯的胸痛癥狀、并發(fā)心衰造成呼吸困難、TnI升高、類似急性心肌梗死（AMI）的心電圖改變、肢體缺血等。有研究統(tǒng)計(jì)，在初始評估時(shí)AAD誤診率高達(dá)40%[7]。目前TNI/TNT檢測已成為AMI確診的關(guān)鍵方法。D-二聚體對急性肺栓塞有較高的陰性預(yù)測價(jià)值，而目前還沒有發(fā)現(xiàn)這種能用于輔助診斷AAD的循環(huán)標(biāo)志物。

理想的循環(huán)診斷標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)：檢測起來簡單、快速（能在急診室甚至是急救車上進(jìn)行）；敏感度高及特異度高；在AAD發(fā)生的早期增高，并與AAD的病程變化相關(guān)；檢測價(jià)格低[8]。

1 平滑肌肌球蛋白重鏈

平滑肌肌球蛋白重鏈（smooth muscle myosin heavy chain，smMHC）是平滑肌的重要組成成分，在平滑肌受到損傷時(shí)能釋放到血液循環(huán)中，是最早于AAD患者中被研究的平滑肌特異性蛋白。Katoh等[9,10]在1995年就發(fā)現(xiàn)在AAD發(fā)生的24 h內(nèi)，血液中的smMHC水平將會(huì)升高。Suzuki等[11]納入了27例AAD患者進(jìn)行試驗(yàn)，在癥狀出現(xiàn)后（6.0±1.3）h進(jìn)行血液樣本采集，在第一個(gè)3 d內(nèi)每隔12 h進(jìn)行一次血液樣本采集，在接下來的7 d，每隔24 h進(jìn)行一次血液樣本采集，并對樣本中的smMHC含量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血液中smMHC含量在第一個(gè)24 h內(nèi)快速下降?；谶@次研究的基礎(chǔ)，Suzuki等[12]又進(jìn)行了進(jìn)一步的多中心研究。這次納入了95例AAD患者、48例AMI患者和131名健康志愿者，并且進(jìn)一步縮短了采血的間隔時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AAD患者血液中smMHC水平在一定時(shí)間段內(nèi)明顯升高，在出現(xiàn)癥狀后第一個(gè)3 h內(nèi)升高最快，3 h后其水平就開始顯著下降。以血液中smMHC濃度≥2.5μg/L為臨界值，在最初的3 h內(nèi)其敏感度為90%，特異度為97%，診斷的準(zhǔn)確率可達(dá)到96%；超過10μg/L時(shí)，特異度可以達(dá)到100%。但隨著時(shí)間的推移它的診斷價(jià)值將持續(xù)減低，接下來的3 h敏感度為72.4%，在之后即降為30.3%。

總體來說，smMHC在AAD出現(xiàn)癥狀后出現(xiàn)一個(gè)短暫的診斷時(shí)間窗，然后其在血液中的含量將迅速下降，敏感度也隨之快速降低，使得它在臨床上的應(yīng)用受到了很大的限制。

2 平滑肌鈣調(diào)蛋白

平滑肌鈣調(diào)蛋白（smooth muscle calponin，Smcalponin）是一種相對分子質(zhì)量為34 KDa的蛋白質(zhì)，是平滑肌上與肌鈣蛋白的對應(yīng)位點(diǎn)。它擁有3種亞型：堿性型（basic）、酸性型（acidic）和中性型（neutral），相對于smMHC是一種擁有較長診斷時(shí)間窗的平滑肌標(biāo)志物。Suzuki等[13]的研究表明，酸性型Sm-calponin在AAD患者出現(xiàn)癥狀的24 h內(nèi)都保持持續(xù)升高；在癥狀出現(xiàn)后的最初6 h敏感度和特異度分別為50%和87%，陽性預(yù)測價(jià)值為0.56，陰性預(yù)測價(jià)值為0.84；在24 h內(nèi)敏感度和特異度為58%和72%，陽性預(yù)測價(jià)值為0.41，陰性預(yù)測價(jià)值為0.84。堿性型Sm-calponin在AAD患者出現(xiàn)癥狀后的6 h內(nèi)升高超過3倍；6～12 h仍保持大于3倍的升高；12～24 h其濃度較正常參考值仍升高但較之前有所下降；在癥狀出現(xiàn)后的最初6 h敏感度和特異度分別為63%和73%，陽性預(yù)測價(jià)值為0.44，陰性預(yù)測價(jià)值為0.86，在24 h內(nèi)敏感度和特異度為53%和66%，陽性預(yù)測價(jià)值為0.33，陰性預(yù)測價(jià)值為0.80。中性型Sm-calponin在任何時(shí)候都沒有升高的表現(xiàn)。目前對Sm-calponin的研究有待進(jìn)一步的完善，還不能在臨床中得到應(yīng)用。

3 可溶解的彈性蛋白碎片

Shinohara等[14]的研究納入了AAD患者25例、AMI患者50例、胸痛患者20例（排除AAD及AMI患者）及未治療的高血壓患者40例、健康對照者474例。在健康對照者中，可溶性彈性蛋白碎片（slouble elastin fragment，sELAF）隨年齡的增長而增加。在AAD患者血漿中sELAF濃度要高于AMI患者、胸痛患者（排除AAD/AMI）、未經(jīng)治療的高血壓患者及健康對照者。在假腔沒有完全被形成的血栓閉塞的AAD患者中，sELAF的濃度升高者為88.9%;而假腔完全被形成的血栓閉塞的AAD患者sELAF的濃度沒有明顯升高。對5例假腔未完全閉塞的AAD患者血漿中sELAF濃度進(jìn)行連續(xù)檢測發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)癥狀72 h后sELAF濃度還呈升高狀態(tài)。

4 D-二聚體

在主動(dòng)脈夾層發(fā)生過程中，會(huì)激活外源性凝血途徑及纖溶系統(tǒng)[15]。D-二聚體（D-dimer，DD）是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，在AAD患者中可以檢測到DD升高[16]。Wells等[17]對10例AAD患者及35例因其他胸痛原因入院患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)所有AAD患者DD濃度均升高，而且與病變范圍呈正相關(guān)，以0.5μg/ml為臨界值，敏感度為100%，特異度為68.6%。Eggebrecht等[18]納入了64例癥狀相近的胸痛患者，其中 AAD、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、AMI及非心源性胸痛患者各16例，測定了癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)的DD濃度，發(fā)現(xiàn)所有AAD患者DD均升高，與AMI及非心源性胸痛患者相比較升高明顯，但與PE患者無明顯差異。以0.62μg/ml為臨界值，敏感度為100%，特異度為73%。以0.5 ng/ml為臨界值，敏感度為100%，特異度為67%。Akutsu等[19]比較了一種DD的快速檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)的膠乳凝集檢測法的檢測差異。研究納入了78例疑似AAD患者，其中30例后來診斷為AAD，7例為非撕裂性的動(dòng)脈瘤，2例為PE。所有AAD患者血漿DD濃度均＞0.5μg/ml，敏感度為100%，特異度為54%。而如果進(jìn)一步結(jié)合入院時(shí)的血壓情況（收縮壓＞180mm Hg）（1mm Hg= 0.133kPa），可以使特異度提高到96%，但是敏感度下降到40%。Sodeck等[20]完成了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的系統(tǒng)分析，共納入16項(xiàng)研究（n=437），發(fā)現(xiàn)DD檢測具有較高的敏感度和陰性預(yù)測值，可以用于排除AAD的診斷。但是，合并特異度和陽性預(yù)測值后DD并沒有增加診斷AAD的價(jià)值。AAD國際登記處生物標(biāo)志物亞組對應(yīng)用DD診斷AAD進(jìn)行了研究，研究納入了220個(gè)出現(xiàn)癥狀24 h以內(nèi)并且臨床懷疑AAD的患者，發(fā)現(xiàn)DD對于篩選可疑AAD患者可以起到重要作用。盡管上面提到的研究表明DD對于AAD的診斷具有很好的敏感度，但仍有小部分會(huì)產(chǎn)生假陰性結(jié)果。Hazui等[21]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)假腔血栓形成、撕裂范圍短、年齡小時(shí)DD濃度升高不明顯。

DD對于AAD具有較好的敏感度，但特異度不高，與肺栓塞難以鑒別。而且對于一些AAD亞型DD可能缺乏敏感度，因此對一些高度可疑AAD的患者，即使DD濃度降低仍應(yīng)該進(jìn)行影像學(xué)檢查來確診。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一類重要的細(xì)胞外基質(zhì)酶類，可降解細(xì)胞外基質(zhì)大部分成分。間質(zhì)細(xì)胞活性增加可以使MMPs釋放入細(xì)胞外基質(zhì)和血液循環(huán)，從而使主動(dòng)脈中層膠原蛋白和彈性蛋白纖維發(fā)生降解，這可能與AAD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[22]。Sangiorgi等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，血漿MMP-9的濃度在AAD出現(xiàn)癥狀后1 h內(nèi)開始升高［A型AAD為（29.3±16.1）ng/ml，B型AAD為（16.7±2.1）ng/ml，作為對照組的健康人群為（7.74±1.6）ng/ml］，在隨后2個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)血漿MMP-9濃度仍呈升高趨勢。另有研究報(bào)道AAD患者血漿MMP-9的濃度升高，而組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）濃度下降，TIMPs/MMP-9比值下降[24]。MMPs在主動(dòng)脈夾層的血管重構(gòu)方面扮演著重要角色，因此也可以用作長期隨訪指標(biāo)監(jiān)測主動(dòng)脈重構(gòu)[25]。Karapanagiotidis等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，AAD患者血漿MMPs與外科手術(shù)相關(guān)，血漿MMP-1、3、9濃度在手術(shù)時(shí)迅速升高，而MMP-2在手術(shù)后下降，術(shù)后24 h血漿MMP-1、2、9濃度恢復(fù)到術(shù)前水平。

6 轉(zhuǎn)化生長因子β

轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）是一種與細(xì)胞外基質(zhì)纖維蛋白-1結(jié)合的信號分子。馬凡綜合征（Marfan syndrome，MS）患者循環(huán)TGF-β較健康人群升高，可以用作MS主動(dòng)脈重構(gòu)的預(yù)后和治療性檢測[27]。Franken等[28]發(fā)現(xiàn)，血漿TGF-β濃度升高與主動(dòng)脈根部直徑和其擴(kuò)張速度相關(guān)。Suzuki等[29]對非MS的AAD患者與TGF-β的關(guān)系進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比AAD患者血漿TGF-β濃度顯著升高，而且A型AAD患者血漿TGF-β濃度明顯高于B型AAD患者［（28.5±14.7）ng/ml，n=20和（14.4± 6.1）ng/ml，n=8］。這些研究表明TGF-β可能是一種潛在的AAD生物標(biāo)志物。

7 N末端前腦鈉肽

N末端前腦鈉肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）釋放最主要的刺激因素是左心室前負(fù)荷或后負(fù)荷增加[30]，是反映左心室功能的重要指標(biāo)。Sbarouni等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，AAD和無并發(fā)癥的慢性動(dòng)脈瘤患者血漿NT-proBNP濃度升高，但并不能用于區(qū)分AAD和慢性動(dòng)脈瘤。Sodeck等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，血漿NT-proBNP濃度能預(yù)測A型AD患者實(shí)行手術(shù)的預(yù)后，血漿NT-proBNP濃度＞647 pg/ml提示預(yù)后不良；還發(fā)現(xiàn)血漿NT-proBNP濃度和AD發(fā)病時(shí)間密切相關(guān)。因此NT-proBNP對AAD的早期診斷可能不能提供幫助，但可以用于AAD的危險(xiǎn)分層。

8 肌酸激酶BB同工酶

肌酸激酶BB型同工酶被認(rèn)為可以反映神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，BB型同工酶濃度在AAD患者中升高，峰值大約出現(xiàn)在癥狀出現(xiàn)后6 h［AAD患者組為（3.4±1.0）IU/L，n=10，健康對照組為（0.2±0.1）IU/L，n=20］[33]。

AAD是一種突發(fā)的致命性疾病，如果得不到及時(shí)的診斷和治療死亡率極高。但是自200年前Nicholls醫(yī)生提出了AAD的概念以來，對AAD進(jìn)行快速而準(zhǔn)確的診斷一直是困擾全世界醫(yī)生的難題。為AAD找到像TNI對于AMI這樣的生物診斷標(biāo)志物越來越受到關(guān)注。在ACC/AHA指南中也提到對于AAD早期診斷標(biāo)志物的研究，但目前還沒有找到一種適合的標(biāo)志物能夠收錄到指南中。尋找理想的循環(huán)標(biāo)志物是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的研究，在過去大約15 000個(gè)尋找循環(huán)標(biāo)志物的研究中，只找到了100個(gè)能用于臨床的理想循環(huán)標(biāo)志物[34]。雖然smMHC對于早期檢測AAD具有良好的敏感度，但是有效時(shí)間窗太短。sFLAF水平持續(xù)升高達(dá)72 h，但在假腔形成血栓的AAD患者檢測不到。DD具有很好的敏感度但特異度不強(qiáng)。有研究指出，多種候選標(biāo)志物聯(lián)合檢測對于AAD的診斷可能具有很大的價(jià)值[35]。

總之，目前的研究還沒有發(fā)現(xiàn)適合臨床應(yīng)用的AAD理想循環(huán)診斷標(biāo)志物，聯(lián)合循環(huán)標(biāo)志物檢測也需要進(jìn)一步研究。近來隨著基因芯片技術(shù)和蛋白質(zhì)組學(xué)等新技術(shù)的發(fā)展，相信理想的AAD生化診斷標(biāo)志物將會(huì)被逐漸發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證。

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The studying progress of biomarkers for acute aortic dissection

Acute aortic dissection； Biomarker； Diagnosis

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部-密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與臨床聯(lián)合研究所（項(xiàng)目編號：BMU20140469）

100191 北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院心外科

張喆，E-mail：zhangzhe@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.003

R543.1

A

1672-5301（2016）04-0296-05

2015-12-11）