ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與心血管疾病的研究進(jìn)展

楊強(qiáng)鳳 戴海龍 尹小龍

綜述

ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與心血管疾病的研究進(jìn)展

楊強(qiáng)鳳 戴海龍 尹小龍

ACE2； Ang（1-7）； Mas； 肺動(dòng)脈高壓； 心臟重構(gòu)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是心血管系統(tǒng)中的一個(gè)重要組成部分，它在調(diào)節(jié)機(jī)體水和電解質(zhì)平衡、穩(wěn)定血壓、維持心肌正常結(jié)構(gòu)和功能等環(huán)節(jié)中起著十分重要的作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的ACE2-Ang（1-7）-Mas軸對(duì)于經(jīng)典的ACE-AngⅡ-AT1R軸有反向調(diào)節(jié)作用，它對(duì)心血管、肝臟、肺臟等靶器官的保護(hù)作用也已經(jīng)得到證實(shí)。越來(lái)越多的研究將ACE2-Ang（1-7）-Mas軸作為治療肺動(dòng)脈高壓、高血壓、心臟重構(gòu)等心血管疾病的新靶點(diǎn)。本文就近幾年關(guān)于ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與心血管疾病的新近研究作一綜述。

1 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸概述

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是調(diào)節(jié)人體血壓、細(xì)胞增殖、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要生理系統(tǒng)。RAS系統(tǒng)包括ACE-AngⅡ-AT1R軸和ACE2-Ang（1-7）-Mas軸，這兩條軸具有相互拮抗作用。在機(jī)體代謝調(diào)節(jié)中，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸發(fā)揮著舒張血管、降低血壓、抗擊機(jī)體炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞增生等作用，對(duì)抗ACE-AngⅡ-AT1R軸的促炎、促增生及收縮血管等相關(guān)作用，在機(jī)體中具有強(qiáng)大的平衡調(diào)節(jié)作用。

1.1 ACE2 ACE2蛋白由805個(gè)氨基酸組成，是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為120 KD的Ⅰ型跨膜鋅-金屬肽酶。ACE2與ACE有42%的相似序列，但ACE2水解底物的方式僅僅依靠切除單一的氨基酸殘基。ACE2可以催化AngⅠ形成Ang（1-9），后者經(jīng)由ACE/NEP（中性肽鏈內(nèi)切酶）轉(zhuǎn)化為Ang（1-7）。AngⅡ可以直接經(jīng)由ACE2作用轉(zhuǎn)化為Ang（1-7），ACE2對(duì)AngⅡ的水解活性是AngⅠ的400倍，可見(jiàn)ACE2催化AngⅡ是生成Ang（1-7）的一個(gè)重要途徑。ACE2主要在人體的心、肺、腎、胃腸道、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等部位表達(dá)，但表達(dá)的量有所不同，因此ACE2在機(jī)體不同部位的作用是不同的。

1.2 Ang（1-7） Ang（1-7）主要由ACE2裂解掉AngⅡ的第8位苯丙氨酸生成，是RAS系統(tǒng)中具有生物活性的7肽，其序列為Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，相對(duì)分子質(zhì)量為899.0 KD。Ang（1-7）目前還可由下列途徑生成：①ACE2水解AngⅠ羧基端的亮氨酸殘基生成Ang（1-9），再由ACE或NEP水解Ang（1-9）生成。②AngⅠ由中性肽鏈內(nèi)切酶（Neutral endopeptidase，NEP）及脯氨酸肽鏈內(nèi)切酶（Proline endopeptidase，PEP）直接水解生成。有研究表明，Ang（1-7）抗增殖的活性可取決于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、FOXO1、AKT1S1等對(duì)目標(biāo)磷酸化蛋白激活或失活的作用[1]。Ang（1-7）主要分布在血管、心、腎、卵巢、子宮等部位。Ang（1-7）具有利鈉利尿、舒張血管、抗炎性反應(yīng)、抑制心肌重構(gòu)、穩(wěn)定內(nèi)皮等多種生物學(xué)功能。

1.3 Mas Mas原癌基因編碼的蛋白是一種G蛋白耦聯(lián)受體，它是Ang（1-7）的內(nèi)源性受體，它的轉(zhuǎn)染可以增強(qiáng)Ang（1-7）的活性，可由Ang（1-7）的特異性拮抗劑D-Ala-7-Ang1-7（A-779）抑制[2]。Ang（1-7）通過(guò)與Mas受體結(jié)合，通過(guò)Akt依賴信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO[3]。Mas主要存在于心、腦、血管內(nèi)皮、卵巢等部位。Ang（1-7）通過(guò)Mas受體作用發(fā)揮其各種生物學(xué)效應(yīng)。

由此可見(jiàn)，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸是作為一個(gè)系統(tǒng)整體發(fā)揮作用，各組成分之間相互協(xié)同，相輔相成，在機(jī)體各部位產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。

2 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與心血管系統(tǒng)

2.1 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與肺動(dòng)脈高壓 肺動(dòng)脈高壓（PH）是由心、肺本身等多種因素引起肺血管重構(gòu)，造成肺動(dòng)脈壓力升高的一類疾病。它會(huì)引起肺循環(huán)阻力的增加，導(dǎo)致右心負(fù)荷增加，最終引起右心功能不全，從而引發(fā)一系列的臨床表現(xiàn)。

2013年在法國(guó)尼斯召開的第五屆世界肺高血壓論壇上，將肺高血壓的臨床分類制定為：①肺動(dòng)脈高壓，包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、遺傳性肺動(dòng)脈高壓、藥物和毒物相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、肺靜脈閉塞病和（或）肺毛細(xì)血管瘤樣病所致的肺動(dòng)脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。②左心疾病相關(guān)肺高血壓。③慢性缺氧性疾病相關(guān)肺高血壓。④慢性血栓栓塞性肺高血壓。⑤由多種未知因素導(dǎo)致的肺高血壓[4]。肺動(dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢測(cè)肺動(dòng)脈平均壓≥25mm Hg（1mm Hg=0.133kPa）。

先天性心臟病及慢性肺部疾病是肺動(dòng)脈高壓的常見(jiàn)病因。有研究[5]顯示，對(duì)于先心病患者，隨著肺動(dòng)脈壓的增高，Ang（1-7）的含量逐漸降低，而且重度肺動(dòng)脈高壓患者的Ang（1-7）含量較健康人顯著降低，提示Ang（1-7）的含量與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度成反比關(guān)系。肺部表達(dá)的ACE2可以抑制野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓[6,7]。野百合堿誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)的炎癥因子mRNA表達(dá)水平升高，提示炎癥因子的增多參與肺動(dòng)脈高壓的形成，Ang（1-7）的超表達(dá)能減少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子mRNA的表達(dá)，并增加抗炎因子IL-10的產(chǎn)生[8]。相關(guān)研究[7]表明，向野生型大鼠體內(nèi)泵入Ang（1-7），能夠減少新生內(nèi)膜的面積，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，使大鼠血管阻力降低，而這些抑制效應(yīng)在Mas基因敲除的大鼠體內(nèi)表現(xiàn)得并不明顯，可見(jiàn)ACE2-Ang（1-7）-Mas軸對(duì)于血管重構(gòu)具有抑制作用，從而有助于預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。

2.2 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與高血壓 RAS系統(tǒng)是機(jī)體調(diào)節(jié)血壓的重要方式，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸在機(jī)體中發(fā)揮著負(fù)性調(diào)節(jié)血壓的作用。Ang（1-7）具有抗心室重構(gòu)、擴(kuò)張血管、利鈉利尿及改善心功能等作用，它能抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及c-jun氨基酸末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），主要通過(guò)其特異性受體Mas受體活化NO/環(huán)單磷酸鳥苷/PKG通路、磷脂酰肌醇-3激酶/Akt通路等多條通路，在胞內(nèi)信號(hào)分子水平上拮抗AngⅡ的作用，從而對(duì)抗ACE-AngⅡ-AT1R軸的收縮血管、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、促細(xì)胞增生及抗纖維化等作用[9]。有研究顯示，輕、中度妊娠高血壓患者胎盤組織ACE2 mRNA/ACE mRNA的比值升高，這是機(jī)體產(chǎn)生的一種代償反應(yīng)；而ACE2的表達(dá)相對(duì)增加，加速促進(jìn)AngⅡ降解，產(chǎn)生更多的對(duì)血管有保護(hù)作用的Ang（1-7）。重度妊高癥患者的ACE2 mRNA/ACE mRNA比值降低，ACE mRNA的表達(dá)增加相對(duì)于ACE2 mRNA增加的程度更強(qiáng)，導(dǎo)致胎盤組織AngⅡ大量產(chǎn)生，加速了重度妊高癥的病情惡化[10]。在高血壓早期，心肌ACE2、Mas受體mRNA及其蛋白水平，血清Ang（1-7）水平明顯升高，在一定程度上拮抗高血壓，減輕對(duì)心肌的損害作用[11]。有研究顯示，Ang（1-7）可以減少秋田小鼠腎臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶等促高血壓蛋白及Ⅳ型膠原等促纖維蛋白的表達(dá)，并增加ACE2、Mas受體等抗高血壓蛋白的表達(dá)，從而有助于對(duì)抗高血壓[12]。

2.3 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與心臟重構(gòu) 在RAAS系統(tǒng)中，ACE-AngⅡ-AT1R軸能促進(jìn)血管增殖及重塑。其機(jī)制主要是：①通過(guò)與血管緊張素AT1受體結(jié)合，收縮血管，刺激心肌細(xì)胞肥大、纖維細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致心臟重構(gòu)的發(fā)生。②AngⅡ可以刺激交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，使內(nèi)皮素分泌增加，病理情況下內(nèi)皮素會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的致肥厚作用。③AngⅡ刺激醛固酮分泌增加，使機(jī)體保鈉保水的作用增強(qiáng)，進(jìn)一步增加心臟負(fù)擔(dān)，加重心肌重構(gòu)。ACE2-Ang（1-7）-Mas軸負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)體血壓，平衡機(jī)體功能，抑制心肌重構(gòu)，對(duì)抗ACE-AngⅡ-AT1R軸對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不利作用。有研究表明，Ren-2高血壓大鼠模型中對(duì)ACE2活性的抑制可使心室壁厚度增加，并伴有心肌纖維化的加重而無(wú)血壓的改變[13]。心肌纖維化是以心肌膠原纖維含量增加為特征的心臟重構(gòu)，它破壞了正常的心臟結(jié)構(gòu)，是導(dǎo)致心臟重構(gòu)的基礎(chǔ)改變，也是高血壓并發(fā)心肌損害的重要病理生理改變，預(yù)防心肌纖維化也成為預(yù)防心臟重構(gòu)的重要手段。Ang（1-7）能夠使野百合堿誘導(dǎo)型大鼠的右心室收縮壓降低，減輕右心室肥厚、纖維化及肺血管重構(gòu)，但Mas受體阻滯劑會(huì)抵消Ang（1-7）所產(chǎn)生的有益作用[8]。激活內(nèi)源性ACE2能顯著減少心肌膠原蛋白的含量，增加Ang（1-7）的含量，降低ERK信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而降低心肌纖維化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14]。心臟超表達(dá)的ACE2在心肌梗死發(fā)生后發(fā)揮保護(hù)心臟的作用，它能保護(hù)心臟功能，維持左心室室壁運(yùn)動(dòng)及收縮力，并減少左室壁變薄的發(fā)生[15]。Wagenaar等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，Mas受體激動(dòng)劑能夠減少小動(dòng)脈中層厚度及阻止肺動(dòng)脈高壓引起的右心室肥厚。Ang（1-7）可以通過(guò)調(diào)節(jié)ANF和β-MHC表達(dá)而降低DOCA鹽型大鼠的左心室肥厚，而且可以明顯抑制DOCA鹽型大鼠TGF-β1表達(dá)的增加，通過(guò)降低TGF-β1的表達(dá)及降低心肌纖維化來(lái)改善左心室重構(gòu)[17]。

2.4 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抗凝纖溶系統(tǒng)平衡的破壞、血管壁抵抗炎癥反應(yīng)等多種防御功能被削弱，進(jìn)而誘發(fā)形成血栓，促進(jìn)粥樣斑塊發(fā)生，最終血管發(fā)生硬化。RAS系統(tǒng)中的AngⅡ與其受體AT1R特異性結(jié)合后上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞ACE的表達(dá)并下調(diào)ACE2表達(dá)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，而ACE2可以通過(guò)分解AngⅡ并生成Ang（1-7）來(lái)拮抗AngⅡ?qū)?nèi)皮細(xì)胞的損害作用，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。有實(shí)驗(yàn)表明，AngⅡ可與AT1R結(jié)合后促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖，而ACE2可通過(guò)生成Ang（1-7）而抑制VSMC的增殖和遷移[18]。過(guò)表達(dá)的ACE2可以減少M(fèi)CP-1的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞濾過(guò)與脂質(zhì)沉積，減輕AS的嚴(yán)重程度[19]。郝青青等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中，AngⅡ明顯促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1基因及蛋白的表達(dá)，ACE2的轉(zhuǎn)染可顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1蛋白的表達(dá)；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，ACE2轉(zhuǎn)染可明顯抑制動(dòng)脈硬化斑塊內(nèi)LOX-1蛋白的表達(dá)，并且明顯降低ACE2組脂質(zhì)含量，表明ACE2轉(zhuǎn)染通過(guò)抑制LOX-1蛋白的表達(dá)而具有抗動(dòng)脈硬化作用。有研究[21]顯示，ApoE-/-小鼠在高脂肪喂食過(guò)后，配合Ang（1-7）治療，主動(dòng)脈根部斑塊以及低剪切力引起的頸動(dòng)脈斑塊中的膠原蛋白含量增加，降低MMP-9的含量，減少了中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。由此可見(jiàn)，Ang（1-7）可以使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊趨于穩(wěn)定，并減少斑塊的炎癥反應(yīng)。

3 展望

綜上所述，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸具有廣泛的生物學(xué)功能，關(guān)于ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的這些新發(fā)現(xiàn)為RAS系統(tǒng)的研究注入了新的活力，使人們對(duì)RAS系統(tǒng)有了更深的了解，人們開始探索將ACE2-Ang（1-7）-Mas軸作為治療一些心血管疾病的新靶點(diǎn)。隨著對(duì)ACE2-Ang（1-7）-Mas軸更加深入的研究，相信一定會(huì)為心血管疾病的治療帶來(lái)更多新的思路。

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The research progress of ACE2-Ang（1-7）-Mas Axis in cardiovascular diseases

ACE2； Ang（1-7）； Mas； Pulmonary hypertension； Cardiac remodeling

國(guó)家自然基金（項(xiàng)目編號(hào)：81360037）；云南省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2012FB009,2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院（云南心血管病醫(yī)院）心內(nèi)科

尹小龍，E-mail：yinxl001@gmail.com；戴海龍，E-mail：dhlkm@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.002

R54

A

1672-5301（2016）04-0293-04

2015-11-03）