血清性激素及相關因子與體外受精-胚胎移植妊娠結局的關系*

葉朝陽 金志春 劉 敏 吳艷婷

1湖北中醫(yī)藥大學研究生，武漢 4300652湖北省婦幼保健院，武漢 430070

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·文獻綜述·

血清性激素及相關因子與體外受精-胚胎移植妊娠結局的關系*

葉朝陽1，2金志春2△劉 敏1，2吳艷婷1，2

1湖北中醫(yī)藥大學研究生，武漢 4300652湖北省婦幼保健院，武漢 430070

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是治療不孕癥的有效手段，但其成功率不高。因此，如何提高IVF-ET妊娠率、改善IVF-ET妊娠結局成為生殖領域的難題。血清性激素及相關細胞因子能在一定程度上反應子宮內膜容受性，預測卵巢反應性，評估卵母細胞及胚胎質量，與IVF-ET妊娠結局密切相關。加強對血清中相關激素及細胞因子與IVF-ET妊娠結局之間的關系的研究，將為IVF-ET提供新的治療思路，有助于改善IVF-ET的妊娠結局。

1 血清性激素與IVF-ET妊娠結局的關系

在IVF-ET過程中，使用大量外源性激素擾亂了體內正常月經周期激素水平，超生理激素水平對子宮內膜的容受性、卵母細胞及胚胎質量均有一定影響，與妊娠率及妊娠結局密切相關[1]。

1.1 甾體激素

血清中甾體激素包括雌激素、孕激素和雄激素，與卵泡的發(fā)育成熟、誘導排卵、卵母細胞質量、子宮內膜容受性息息相關。

雌激素能促進卵泡發(fā)育、卵母細胞的成熟，因此，血清中的雌激素水平曾被認為是反映卵母細胞質量的最好指標[2]。雌激素還能促進子宮內膜間質和腺體細胞增殖，從而影響子宮內膜容受性。人絨毛膜促性腺激素(HCG)日雌激素水平還可以體現(xiàn)卵巢反應性，雌激素水平過低一般提示卵巢反應欠佳。關于血清雌激素水平與IVF-ET妊娠結局之間的關系，文獻報道不一致。有研究[3]報道，控制性超促排卵(COH)過程中雌激素高水平提示良好的卵巢反應性，可以改善胚胎質量，但并不能增加妊娠率，推測其機制為雌二醇(E2)水平的增加可能對子宮內膜容受性產生不良影響，干擾子宮內膜與胚胎發(fā)育的同步化，進而影響胚胎著床和妊娠結局。Joo等[4]也認為E2水平過高對IVF妊娠率有負面影響。一項包括1 889例患者2 995個連續(xù)IVF周期的回顧性研究[5]顯示，HCG日血清E2水平高于第90百分點時，卵母細胞受精率明顯降低(P=0.02)，但對胚胎發(fā)育著床影響并不顯著，臨床妊娠率及自然流產率之間也沒有顯著差異，表明血清E2水平與IVF妊娠結局無相關性。但也有研究[6]報道，黃體期E2水平是預測妊娠成功率的潛在標志。

孕激素能調節(jié)毛細血管舒縮功能，提高子宮內膜血流量，增加基質水腫和蛻膜化，促進胚胎著床，孕酮(P)還具有免疫抑制作用。研究[3]顯示，HCG日低P水平是妊娠結局的獨立預測因子。一項對超過10 000例卵巢不同反應者行IVF周期的回顧性分析[7]顯示，HCG日血清P水平的升高會降低妊娠率。也有研究[8]報道過高水平的P可能影響卵細胞質量，使正常卵裂率、受精率均較低而影響妊娠結局。血清P水平的升高從子宮內膜容受性和胚胎質量2個方面影響妊娠率，對輔助生殖(ART)結局是不利的[9]。

子宮內膜容受性受雌激素、孕激素的協(xié)同調節(jié)，是胚胎著床的關鍵因素之一，故合理的P/E2比值可促進胚胎和子宮內膜發(fā)育的同步性，對于良好的IVF臨床結局是必需的。董佳楠等[1]研究顯示，IVF-ET周期中，P/E2水平比例協(xié)調，維持在合適范圍內，才能為胚胎著床提供良好的子宮內膜壞境，從而提高臨床妊娠率。Lai等[10]對卵巢儲備正常的139例不孕婦女行IVF-ET治療周期的資料進行分析，顯示HCG日升高的血清P/E2比值可以提示卵泡過早黃素化，但與妊娠結局的相關性無統(tǒng)計學意義，對胚胎著床無不利影響。

雄激素包括脫氫表雄酮、雄烯二酮及睪酮(T)等，是雌激素的前體物，可以拮抗雌激素的生理作用，間接調節(jié)子宮內膜的發(fā)育和種植窗的開放。適量雄激素能促進卵泡募集及生長發(fā)育，改善卵巢反應性，促進胚胎早期發(fā)育和種植，增加排卵率，過量雄激素會產生有害作用[11]。亦有研究[12]表明雄激素或雌激素受體缺乏影響子宮內膜的生長，使卵泡成熟延遲。T水平是否影響IVF-ET妊娠結局，目前尚無統(tǒng)一定論。楊軍光等[13]認為，基礎T水平一定程度上可以預測IVF結局，并指出在一定范圍內時妊娠結局較好。另一項前瞻性臨床研究[14]報道，在接受IVF/卵細胞胞質內單精子注射(ICSI)治療周期中，卵巢低反應患者給予透皮貼劑睪酮凝膠治療后，獲卵數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)、受精率、優(yōu)質胚胎數(shù)明顯增加，胚胎種植率及臨床妊娠率也明顯提高，從而獲得更好的妊娠結局。鄭波等[15]發(fā)現(xiàn)在IVF-ET周期中，妊娠組ET后14 d血清T水平明顯高于未妊娠組，提示血清T水平與妊娠結局有相關性。田東梅等[16]分別檢測基礎血清中、HCG日、取卵日T水平，指出基礎血清T水平和HCG日T水平不能預測妊娠結局，但取卵日T水平與妊娠結局呈正相關。一項mate分析[17]顯示，在卵巢低反應患者行IVF周期中，補充適量脫氫表雄酮，能改善卵巢反應性，增加獲卵數(shù)，但并不能改善臨床妊娠率及降低流產率。

1.2 促性腺激素(Gn)

如圖2中所示,相同條件下,不同的溫度將會對電池組的剩余容量產生影響。從數(shù)據中,初步可以看出,在一定的溫度范圍內,溫度升高,電池組剩余容量增加。所以在預測鋰離子電池SOC中,溫度因素不可忽略。

Gn包括卵泡生成素(FSH)和黃體生成素(LH)。FSH能調節(jié)優(yōu)勢卵泡發(fā)育，基礎FSH值常被用來預測卵巢儲備功能。但目前文獻普遍認為基礎FSH/LH比值能較早評估卵巢儲備功能，是預測卵巢反應性的較好指標[18]。在IVF-ET中，有一些啟動周期會因沒有足夠發(fā)育的卵泡被取消，從而影響妊娠率。因此，預測卵巢反應性、衡量卵巢儲備功能、優(yōu)化促排卵方案對于改善IVF-ET妊娠結局有重要意義[19]。Tsakos等[20]研究表明，血清基礎FSH水平可以預測卵巢反應性，與獲卵數(shù)及胚胎數(shù)呈負相關。基礎FSH水平也是一個最常用的預測IVF成功率的指標。有研究報道，HCG日基礎FSH低水平是妊娠結局的獨立預測因子。也有很多文獻表明，基礎FSH值增加意味著周期取消率增加，獲卵率下降，妊娠率低。Silverberg等[21]分析了行IVF周期的128例患者第3天FSH水平與IVF妊娠結局的關系，指出不考慮患者年齡，基礎FSH水平可以預測IVF結局。

LH在卵泡的生長和發(fā)育、卵細胞的成熟過程中發(fā)揮重要的生物學作用，對卵母細胞最終成熟起關鍵作用。適量的高LH水平能促進卵母細胞成熟、提高卵細胞質量，進而影響IVF-ET妊娠結局。王瑩等[22]研究表明，在IVF-ET的COH中，HCG日LH水平<1 mIU/ml組獲卵數(shù)較多但受精率較低，認為LH水平過低不利于卵泡生長發(fā)育，故適量的LH水平對卵母細胞成熟、維持黃體功能十分重要；但血清LH水平不影響卵裂率、優(yōu)質胚胎率及臨床妊娠率。徐冰等[23]的研究表明，HCG日LH<0.65 IU/L者與LH>0.65 IU/L者相比，妊娠率明顯降低，從而推測LH過低可能從某些機制上影響胚胎著床與臨床妊娠率。

血清FSH/LH比值能否預測IVF助孕結局，還存在爭議。Liu等[24]對297例患者資料進行回顧性分析指出，F(xiàn)SH/LH≥2時，IVF周期取消率增加，與IVF妊娠結局呈負相關。Lyu等[25]也認為，在IVF周期中，F(xiàn)SH/LH≥2時，周期取消率高，Gn用量多，而獲卵數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)及優(yōu)質胚胎數(shù)減少，臨床妊娠率明顯降低，導致不良妊娠結局。劉穎等[26]分析1 301例IVF/ICSI-ET周期指出，血清基礎FSH/LH比值，對于年齡<37歲患者可預測卵巢儲備功能并指導Gn用量，可預測年齡>37歲患者的IVF結局。張帆等[19]認為，基礎FSH/LH>2時，Gn用量明顯增加，提示卵巢反應性低，證實基礎FSH/LH可以預測卵巢反應性；但同時指出基礎FSH/LH比值與IVF妊娠結局無關。

1.3 泌乳素(PRL)

合適的PRL水平有利于胚胎發(fā)育和妊娠維持，PRL水平與胚胎種植及對妊娠結局的影響報道較少，且缺乏大樣本的研究資料來證實。毛增輝等[27]檢測了87例首次行IVF-ET患者Gn啟動日、HCG日、ET日及黃體期血清中PRL水平，其變化規(guī)律為Gn啟動日為正常，注射HCG日明顯升高，取卵后逐漸下降，ET日基本降至正常范圍，發(fā)現(xiàn)妊娠組與未妊娠組無差別，認為血清PRL水平與妊娠結局無相關性，不支持在IVF-ET過程中多次檢測PRL。鐘依平等[28]指出，IVF-ET中，HCG日PRL維持在適當?shù)乃剑N植率和妊娠率最高，當PRL水平明顯升高時(PRL≥90 ng/ml)，種植率及臨床妊娠率明顯下降。建議對COH過程中PRL水平異常的患者給予嚴密的監(jiān)測和適當?shù)母深A，有助于提高臨床妊娠率。顏耀華等[29]研究指出，高PRL血癥患者臨床妊娠率及著床率明顯低于對照組，高PRL血癥可能通過影響早期胚胎的發(fā)育和黃體功能對IVF結局產生不利影響，血清PRL水平低于50 ng/ml時可以進入IVF周期，不影響促排卵和妊娠結局。

2 血清中相關因子與IVF-ET妊娠結局的關系

2.1 抗繆勒管激素(AMH)

AMH是公認的預測卵巢反應性、了解卵巢儲備功能的可靠指標，大量研究已證實AMH水平與卵細胞數(shù)量及質量、獲卵數(shù)、受精率、種植率、胚胎質量存在相關性，但血清AMH水平是否能預測IVF-ET妊娠結局仍存在爭議。

La Marca等[30]指出，在預測卵巢反應性方面，AMH具有和竇卵泡數(shù)相似的功能，是比年齡、FSH、E2等更好的標記。Choi等[31]研究顯示，在IVF助孕過程中，卵巢低反應組、正常反應組、高反應組中血清AMH水平逐漸增加，AMH與獲卵數(shù)明顯相關(P<0.01)，根據血清AMH水平分為低反應組(<1.05 ng/ml)、中間組(1.05～3.55 ng/ml)和高反應組(>3.55 ng/ml)時，3組臨床妊娠率比較有顯著差異(P=0.017)，表明血清AMH可以作為卵巢反應性和妊娠結局的預測因子。一項薈萃分析[32]也顯示，在輔助生殖過程中，AMH和胚胎種植率、臨床妊娠率相關，尤其對于卵巢儲備功能低下(DOR)的婦女預測臨床妊娠率可能會更好。Lehmann等[33]研究也證實，血清AMH水平可以作為反應卵母細胞質量的可靠生物學標志，并且可以用來預測IVF妊娠結局，患者血清AMH水平<25%(<0.47 ng/ml)時，胚胎種植率、妊娠率明顯降低。相反，也有研究報道[34-35]血清AMH水平不能直接預測IVF-ET妊娠結局。Kedem等[36]研究顯示，與AMH低水平組(0.21～1.00 ng/ml)相比，極低水平組(<0.20 ng/ml)獲卵數(shù)、受精卵數(shù)、適合移植的胚胎數(shù)明顯降低，但2組間的臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率比較無顯著差異。

2.2 抑制素B(INHB)

基礎INHB水平與獲卵數(shù)相關，具有較高的預測卵巢儲備功能的價值，但與IVF-ET妊娠結局的關系還有待大樣本多中心研究。翟燕紅等[34]對首次接受IVF/ICSI-ET助孕患者共92個促排卵周期進行研究，結果顯示血清INHB水平與竇卵泡數(shù)、HCG日E2水平、獲卵數(shù)均呈正相關(P<0.001)，但妊娠組與非妊娠組INHB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明INHB水平可以反映促排卵周期中卵巢反應性，但不能直接預測IVF-ET妊娠結局。程萍等[35]也認為，COH過程各個時期的血清INHB水平只能反映卵巢的反應能力，與IVF-ET妊娠結局無相關性。

2.3 白介素-1β(IL-1β)

IL-1系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成，與卵泡發(fā)育成熟、卵母細胞質量密切相關，影響胚胎發(fā)育和植入。一項前瞻性研究[37]顯示，取卵日妊娠組血清IL-1β水平明顯高于非妊娠組(P=0.019)，使妊娠機會增加15倍，結果表明，檢測不孕患者取卵日血清IL-1β水平可以預測胚胎種植率和妊娠結局。但是，Gremlich等[38]對160例接受IVF周期的婦女的數(shù)據分析顯示，IL-1β與IVF妊娠結局無關。

2.4 血管內皮生長因子(VEGF)

VEGF是參與血管生成、改善血管通透性中必不可少的細胞因子。VEGF能調控卵巢及子宮的血管生成，改善卵泡生長發(fā)育，促進胚胎著床。大部分研究認為，血清VEGF水平可以作為預測IVF-ET妊娠率及妊娠結局的細胞因子。曹新春等[39]證實，血清VEGF水平與血清E2呈正相關(r=0.391，P<0.05)，與血清P無相關性，VEGF參與調節(jié)卵泡發(fā)育并影響胚胎質量，VEGF的水平可以作為預測IVF-ET結局的有效指標。也有研究[40]顯示，血清VEGF濃度和胚胎質量有關，但和妊娠結局并沒有相關性。

2.5 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α在細胞凋亡中起重要作用，與人類生殖關系密切。研究[41]表明，和未妊娠組相比，妊娠組胚胎培養(yǎng)液中TNF-α濃度明顯降低，其高表達能夠預測胚胎種植的失敗，與不良妊娠結局有關。也有研究[42]認為，血清TNF-α水平在妊娠和非妊娠婦女之間沒有顯著性差異，與接受IVF治療的婦女的著床率或流產率無相關性；然而，高水平的TNF-α婦女NK細胞CD69(+)的活性更高，活化的NK細胞水平升高會對生殖產生負面影響。

2.6 胰島素樣生長因子(IGF)

IGF是卵巢中重要的調節(jié)因子，IGF分為IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ兩個配體。IGF-Ⅰ能夠增強芳香化酶活性，加強卵泡對Gn的敏感性，增加雌激素合成，進而參與卵泡的發(fā)育成熟，促進卵細胞排出。同時，可以促進胚胎的生長發(fā)育，還可以作為預測卵巢反應性及IVF妊娠結局的指標之一。動物實驗研究[43]表明，IGF-Ⅰ通過其特異性受體減少細胞凋亡發(fā)生，可以提高IVF過程中胚胎發(fā)育的能力。臨床研究[44]顯示，血清IGF-Ⅰ水平在多囊卵巢綜合征(PCOS)患者卵母細胞的成熟過程中起關鍵作用，其機制可能通過調控胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP-3)水平來實現(xiàn)，與IVF妊娠結局相關。最近的一項研究[45]也認為，母體血清IGF-Ⅰ、IGFBP可以作為預測IVF周期成功或失敗的潛在性生物標記物。

IGF-Ⅱ能夠調節(jié)卵巢功能，在優(yōu)勢卵泡中大量存在，對卵泡生長發(fā)育和優(yōu)勢卵泡成熟起關鍵作用；能夠調節(jié)抗凋亡相關基因，間接反應胚胎質量及著床能力。研究[45]顯示，IGF水平變化可能會影響卵母細胞的質量、早期卵細胞的受精以及胚胎的著床，血清IGF-Ⅱ濃度在活產率高的婦女中是明顯降低的，能夠作為預測IVF妊娠結局的一個因子。

2.7 白血病抑制因子(LIF)

LIF在卵母細胞生長成熟、早期胚胎發(fā)育及胚胎種植中發(fā)揮至關重要的作用。LIF作為調控胚泡植入、啟動胚胎著床的關鍵因子，與成功妊娠結局密切相關。張金玉等[46]將42例IVF患者分為中藥組和對照組，結果顯示中藥組種植窗期LIF水平明顯高于對照組，提示中藥通過影響種植窗期LIF水平，進而提高IVF-ET的胚胎種植率，推測血清LIF高水平能促進胚胎著床，有利于改善妊娠結局。Gremlich等[47]研究顯示，胚胎移植日血清LIF低水平會增加早期流產的風險，表明血清LIF在胚胎移植日可以作為預測IVF妊娠結局的指標，提示適當高水平的LIF可能有利于成功妊娠。

2.8 腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)

BDNF屬于神經營養(yǎng)因子家族成員，在卵巢組織中表達，能促進卵巢發(fā)育，在早期卵泡生長、卵母細胞成熟和移植前胚胎發(fā)育過程中起重要作用[48]。盡管如此，目前普遍認為血清BDNF水平不能預測IVF-ET妊娠結局，但相關研究較少，有待進一步探討。黃成燕等[49]分析60例PCOS患者及45例排卵正常不孕患者血清BDNF水平，結果顯示PCOS組患者血清BDNF水平明顯增高(P<0.01)，BDNF水平與獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)和卵母細胞成熟率呈正相關(P<0.05)，提示血清中BDNF高水平能促進卵母細胞成熟和早期胚胎的發(fā)育，但并未顯示與妊娠結局之間的相關性。王雪等[50]對57例進行ICSI的患者取卵日血清BDNF濃度的分析顯示，BDNF含量與E2、P、獲卵數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)呈正相關，表明BDNF可能通過某種機制在卵母細胞發(fā)育成熟過程中發(fā)揮重要作用。然而，取卵日血清BDNF濃度與妊娠結局無相關性。Monteleone等[51]也證實，在IVF周期中，血清BDNF水平與E2含量呈明顯正相關，對排卵期卵母細胞的成熟起作用；但妊娠組與未妊娠組的BDNF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，不能預測IVF妊娠結局。

3 結語

綜上所述，在某種程度上，血清性激素及相關細胞因子能反應子宮內膜容受性，預測卵巢反應性，評估卵母細胞及胚胎質量，但與IVF-ET妊娠結局之間的關系，有的有一定的關系，有的存在一定的分歧。加強對血清中相關激素及細胞因子與IVF-ET妊娠結局之間關系的研究，將為臨床提供更多理論依據和方法，有助于提高IVF-ET妊娠率、改善IVF-ET的妊娠結局。

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10.3969/j.issn.1674-4616.2016.05.013

*湖北省自然科學基金項目(No.2015CFA100)

2016-06-23)

△通信作者，Corresponding author，E-mail：zc88@163.com