微量元素硒與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進展

李江平，晉建華*

（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030001）

微量元素硒與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進展

李江平，晉建華*

（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030001）

硒是維持人體健康必不可少的微量元素，其在人體中主要以硒蛋白的形式存在，具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。硒能夠抑制Graves病進展，促進甲亢ATD治療中甲功的恢復(fù)及減少131碘治療中甲減的發(fā)生，并且能夠阻止活動性GO進展，同時與自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本文就近幾年來硒與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進展進行綜述。

硒；甲狀腺疾?。晃鞍?/p>

硒是人體必需的微量元素，參與機體組織細胞的多種生理生化與代謝過程，具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。在人體單位組織中甲狀腺是硒含量最高的器官，硒參與甲狀腺激素的生物合成、分泌及代謝等過程，他與Graves’病、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺腫等甲狀腺疾病的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切。

1 硒在人體中存在形式及其與甲狀腺功能的關(guān)系

硒在人體中主要以硒代半胱氨酸的形式存在，硒代半胱氨酸被認為是人體第21種必需氨基酸，他位于硒蛋白酶的催化活性中心，具有強大的氧化還原功能。目前發(fā)現(xiàn)人體至少有30種硒蛋白表達，由25種硒蛋白基因編碼，發(fā)揮作用的硒蛋白主要包括谷胱甘肽過氧化酶家族（GPx）、硫氧還蛋白還原酶（TrxR）、碘甲腺原氨酸脫碘酶（DI）、硒蛋白P和硒蛋白S等。

GPx、 TrxR是機體抗氧化防御系統(tǒng)的重要組成部分，可降解細胞生理及病理過程中產(chǎn)生的H2O2、活性氧（ROS）等自由基。GPx有6種同工酶，其中GPx3是一種腎臟合成的分泌糖蛋白，為血漿中第2大硒蛋白，他可保護甲狀腺細胞免受H2O2導(dǎo)致的損傷。TrxR在以硫氧還蛋白作為底物，NADPH作為輔因子時，形成一個強大的二硫化二硫酚氧化還原系統(tǒng)，調(diào)節(jié)細胞的氧化還原水平，保護細胞免受氧化應(yīng)激，維持轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原狀態(tài)，同時參與許多不同的細胞功能包括細胞信號傳導(dǎo)，細胞生長的調(diào)節(jié)以及抑制細胞凋亡等。DI有3種同工酶，均是跨膜整合蛋白，Ⅰ型DI主要分布于人體肝臟、甲狀腺、垂體等，可將甲狀腺素（T4）轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸（T3）、T4轉(zhuǎn)化為逆-三碘甲腺原氨酸（rT3）、T3轉(zhuǎn)化為二碘甲腺原氨酸（T2）及rT3轉(zhuǎn)化為T2等。Ⅱ型DI主要分布于人體甲狀腺、棕色脂肪組織、垂體和肌肉，具有將T4轉(zhuǎn)化為T3及rT3轉(zhuǎn)化為T2的作用。Ⅲ型DI主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、胎兒和新生兒大腦中，可將T4轉(zhuǎn)化為rT3及T3轉(zhuǎn)化為T2。硒蛋白P由肝臟產(chǎn)生，是硒轉(zhuǎn)運蛋白，占血漿中所有硒的50-60%，對硒的轉(zhuǎn)運、貯存有重要意義。硒蛋白S位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡中起保護作用，與葡萄糖代謝及組織對胰島素的敏感性密切相關(guān)。

2 硒與甲狀腺疾病

硒是甲狀腺組織中除碘元素外第二大必需微量元素，其參與甲狀腺激素的生物合成、分泌及代謝過程，對甲狀腺組織具有免疫保護作用。多種甲狀腺疾病均有微量元素硒含量的改變，研究發(fā)現(xiàn)硒攝入量低的地區(qū)甲狀腺疾病患病風(fēng)險增加，而富硒地區(qū)人群甲狀腺疾病患病風(fēng)險較低[1]。

2.1 硒與Graves’病

Graves’?。℅D）患者體內(nèi)T淋巴細胞對促甲狀腺激素受體（TSHR）的耐受性降低，TSHR被抗原提呈細胞識別并提呈給輔助T淋巴細胞，使B細胞活化增殖分化為漿細胞產(chǎn)生促甲狀腺激素受體抗體（TRAb），TSHR 與TRAb結(jié)合發(fā)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致甲狀腺增生和甲狀腺激素合成分泌增加。這一反應(yīng)過程也可刺激甲狀腺細胞產(chǎn)生過量的H2O2，誘導(dǎo)DNA損傷和觸發(fā)細胞凋亡，使濾泡腔中甲狀腺激素釋放入血。同時機體為減輕H2O2對甲狀腺組織的損傷，需要更多硒蛋白中和過量的H2O2，而缺硒患者甲狀腺細胞對過氧化物的清除減少，使得GD患者甲狀腺損傷持續(xù)存在并不斷加重。

研究發(fā)現(xiàn)，各種甲狀腺疾病患者全血中硒濃度均較健康人低，其中，GD患者硒含量最低[2]。而補硒能夠促進GD患者甲功和TRAb的恢復(fù)。Calissendorff等[3]對38例初診GD患者進行了RCT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療18周后補硒組患者血清TSH水平較對照組顯著降低，治療18周、36周后補硒組FT4水平均較對照組顯著降低。Vrca等[4]對57例初診GD患者予抗氧化物（維生素C、E、胡蘿卜素和硒）及甲巰咪唑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療30天后抗氧化物組全血中GPx活性較對照組顯著增高，治療60天后抗氧化物組患者甲狀腺功能恢復(fù)正常所用的時間較對照組縮短，因此，GD治療中予補充抗氧化物尤其是含硒物質(zhì)是合理的。Wang等[5]對41例復(fù)發(fā)性GD患者進行補硒對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療2月后兩組患者血清FT4、 FT3及TRAb水平均有所降低，但補硒組降低更明顯。6個月后補硒組血清TRAb水平仍較對照組顯著降低，且TRAb恢復(fù)正常者所占的比例較對照組顯著增高?？梢娧a硒對原發(fā)性及復(fù)發(fā)性GD患者再次ATD治療時甲功恢復(fù)正常均具有重要意義。

2.2 硒與自身免疫性甲狀腺炎

補硒能夠減輕自身免疫性甲狀腺炎（AIT）患者的炎性活動過程，可明顯降低甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）滴度。Negro等[6]對2143例甲狀腺功能正常的孕婦篩查發(fā)現(xiàn)，TPOAb（+）者169例（占7.9%），將169例孕婦（孕12周）隨機分為S1組（85例），予硒蛋氨酸200ug/d，S0組（84例），予安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)懷孕期間和產(chǎn)后階段補硒顯著降低TPOAb（+）者產(chǎn)后甲狀腺炎和甲減的發(fā)生率。Balázs等[7]對132例AIT患者進行了RCT研究，20例健康人作為對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AIT患者較健康人血清硒濃度明顯降低，治療組fT3/fT4比值較對照組（2.5vs.1.83）明顯增高，硒治療組TPOAb水平隨時間推移逐漸降低，從治療初986±89IU/L到治療12個月的391±68IU/L，并且較對照組顯著降低。Wichman等[8]對16篇有關(guān)補硒對AIT患者血清中TPOAb、TgAb影響的臨床對照研究進行meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左甲狀腺素鈉替代治療的AIT患者，補硒治療3、6、12個月后，血清中TPOAb水平均明顯降低，補硒12個月后TgAb水平明顯降低；對未行替代治療的AIT患者，補硒3個月后，血清中TPOAb、TgAb均明顯下降，而補硒6、12個月后，血清中TPOAb、TgAb水平均未見明顯變化。可見左甲狀腺素鈉聯(lián)合補硒治療能夠減輕AIT患者的炎性活動過程。然而，也有學(xué)者認為對AIT患者補硒治療，其獲益是有限的。van Zuuren等[9]對4篇包含463例有關(guān)補硒治療橋本氏甲狀腺炎的文獻進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)沒有足夠客觀證據(jù)證明橋本氏甲狀腺炎患者需補硒治療。Nourbakhsh等[10]報道，左甲狀腺素鈉治療的橋本氏甲狀腺炎患者，血中GPx 、血漿中SePP和硒水平與健康對照組相比，沒有顯著差別。

2.3 硒與甲狀腺腫及甲狀腺結(jié)節(jié)

硒缺乏患者甲狀腺腫和結(jié)節(jié)發(fā)生風(fēng)險增加，血清中低硒濃度與甲狀腺內(nèi)多發(fā)、直徑大于10mm結(jié)節(jié)的形成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫病人與非甲狀腺腫對照組間血清硒水平顯著不同，缺硒是地方性甲狀腺腫持續(xù)存在的一個影響因素，高硒水平對甲狀腺腫有一定的保護作用。Rasmussen等[11]對麥丹輕度缺碘兩座城市居民的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清硒濃度與甲狀腺體積呈顯著負相關(guān)，低硒狀態(tài)顯著增加了甲狀腺腫大的風(fēng)險，并且血清低硒狀態(tài)具有增加多發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)形成風(fēng)險的趨勢。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，過量碘可導(dǎo)致甲狀腺組織蛋白酶活性下降，而給予適合的硒可恢復(fù)組織蛋白酶活性，從而減輕甲狀腺濾泡膠質(zhì)潴留的發(fā)生。也有研究得出不同的結(jié)論，Liu等[12]研究了成都（一個碘充足地區(qū)）居民硒狀態(tài)與甲狀腺體積及甲狀腺腫的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)居民血清中硒濃度與其它地區(qū)相比處于低水平，但均未發(fā)現(xiàn)血清硒與甲狀腺體積及甲狀腺腫之間有相關(guān)性。Gashu等[13]也報道缺硒使T4不能更好的轉(zhuǎn)化為T3，但甲狀腺腫與非甲狀腺腫患者血清平均硒濃度沒有顯著差異。且功能正常的單發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)與多發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)患者之間，及他們分別與無結(jié)節(jié)者相比，血清硒濃度無明顯差別。因此，硒對甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)的影響目前尚無一致意見。

2.4 硒與甲狀腺相關(guān)眼病

甲狀腺相關(guān)眼?。═AO）中約90%患有GD，10%患有橋本氏甲狀腺炎（HT）。其中GD伴TAO發(fā)病機理主要在于炎性細胞的浸潤，活化的T細胞產(chǎn)生IL-1、TNF-α和INF-γ等細胞因子，激活眶周成纖維細胞分泌粘多糖，進一步誘發(fā)眼眶組織纖維變性和水腫。且絕大多數(shù)GD伴TAO患者血清中TRAb升高，除甲狀腺細胞外，眼眶成纖維細胞和前體脂肪細胞也表達TSHR，當(dāng)其與TRAb結(jié)合時便觸發(fā)慢性炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致TAO患者眼眶組織腫脹。硒可能通過降低TPOAb和TRAb濃度、調(diào)節(jié)免疫和抑制球周炎癥而發(fā)揮作用。硒缺乏時GPx和TrxR的活性降低，從而使自由基、前列腺素和白三烯等的生成增加，H2O2、脂質(zhì)和磷脂過氧化物的清除減少，進而促進自身免疫性甲狀腺疾病和TAO的持續(xù)和進展。Khong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，伴有中重度眼病的GD患者較單純GD患者血清中硒水平低，且硒水平隨Graves’眼病（GO）的嚴重程度而下降。補硒能夠改善GO患者的生活質(zhì)量，減少輕度TAO的發(fā)生，緩解輕度活動性TAO的進展、軟組織改變及眼裂增寬等。Marcocci等[15]就硒對GO的影響進行了RCT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硒治療組較安慰劑對照組患者生活質(zhì)量表觀量表和視力功能量表評分明顯提高，生活質(zhì)量明顯改善。補硒組GO惡化率顯著低于安慰劑對照組，GO的進展明顯減緩，主要表現(xiàn)在GO臨床活動評分的降低、眼裂寬度和軟組織受累方面的改善，而補硒治療無明顯不良事件發(fā)生，因此，硒在減少眼外肌和球周脂肪組織炎癥中是有益的。2016年歐洲Graves' 眼病專家組在GO診治指南中明確指出，補硒能夠改善輕度GO患者眼部癥狀和提高患者的生活質(zhì)量，并且能夠阻止GO的進展，強烈推薦對輕度GO患者補硒治療，療程為6個月。

2.5 硒與甲狀腺癌

人體血清及甲狀腺組織低硒水平可能增加了甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險。在各種甲狀腺疾病中，甲狀腺癌患者的甲狀腺組織中平均硒含量最低[2]。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌組織中超氧化物歧化酶、GPx及硒含量均低于正常非癌組織。甲狀腺癌組織有較強的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，且抗氧化清除酶減少，酶自由基防御系統(tǒng)顯著受損。其機制可能與GPx在抗氧化和前列腺素的代謝中發(fā)揮重要作用，而自由基和前列腺素參與致癌過程等有關(guān)。硒除通過硒酶發(fā)揮作用外，還具有增加腫瘤抑制蛋白P53的活性和促進細胞凋亡等作用。Rosário[16]等對40例術(shù)后擬行131碘治療的分化型甲狀腺癌（DTC）患者進行補充抗氧化物（維生素C、E及硒）對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)131碘治療后2組患者8-epi-PGF2a濃度均較131碘治療前升高，但與對照組相比，實驗組血漿中8-epi-PGF2a濃度升高不明顯?？梢娧a充抗氧化物可減少DTC患者131碘治療中誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，可能減少了131碘治療中的副作用。

3 硒與其他疾病的關(guān)系

機體中硒水平與多種心血管疾病、糖尿病、腫瘤及生育等有關(guān)。研究表明缺硒增加了柯薩奇病毒心肌炎的易感性，補硒可降低柯薩奇B4病毒的心肌毒性，防治克山病的發(fā)生與發(fā)展。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清硒濃度增高與血脂異常相關(guān)，高血壓患病率增加。硒與糖尿病之間的關(guān)系尚存在爭議，文獻報道補硒可增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，但近期有關(guān)補硒與胰島素抵抗關(guān)系的RCT研究中發(fā)現(xiàn)，補硒組與安慰劑組間血漿脂聯(lián)素變化沒有統(tǒng)計學(xué)差異，適量補硒對血漿脂聯(lián)素濃度沒有不利影響[17]。另補硒可降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險，并可防止或減輕惡性腫瘤放射治療引起的不良反應(yīng)。硒在哺乳動物的生育中也發(fā)揮重要作用，缺硒可致不育和早產(chǎn)等的發(fā)生。此外，硒缺乏與許多其他自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、白癜風(fēng)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相關(guān)。

綜上所述，硒是維持機體健康必不可少的微量元素，他參與人體多種組織細胞的生理生化及代謝過程，與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，其中硒與甲狀腺疾病特別是GD、AIT及GO關(guān)系的研究較多也較深入，對于甲狀腺疾病患者，尤其是缺硒患者或低硒地區(qū)居民，可適量補充硒以利于患者的治療與康復(fù)。有關(guān)微量元素硒參與甲狀腺疾病發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機制等尚需更多的基礎(chǔ)與臨床研究進一步證實。

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本文編輯：李 豆

R581

A

ISSN.2095-6681.2016.26.005.03

晉建華，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：jjh1225@126.com