林奇綜合征診療進(jìn)展

李小會 趙文婕 劉變英

?綜述?

林奇綜合征診療進(jìn)展

李小會 趙文婕 劉變英

林奇綜合征是一種由錯配修復(fù)基因突變造成的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征，屬常染色體顯性遺傳病，過去又稱遺傳性非息肉病性大腸癌，約占全部大腸癌的5%～15%，錯配修復(fù)基因的種系突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定是其分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。近年來隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，林奇綜合征的診斷及治療越來越受到人們的關(guān)注，本文就林奇綜合征的診斷與治療進(jìn)展做一綜述。

結(jié)直腸腫瘤；治療；林奇綜合征；錯配修復(fù)基因；診斷

林奇綜合征是一種由錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因突變導(dǎo)致，易患結(jié)直腸癌和其他惡性腫瘤的常染色體顯性遺傳病。包括已經(jīng)患有腫瘤和尚未發(fā)生腫瘤的人。是最常見的一種遺傳性結(jié)直腸癌綜合征，過去多稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），以強(qiáng)調(diào)其遺傳性和有別于家族性腺瘤病。由于HNPCC這個命名強(qiáng)調(diào)的是這類患者易患結(jié)直腸癌，而忽略了其腸外腫瘤的高發(fā)率，現(xiàn)許多學(xué)者和機(jī)構(gòu)提倡重新命名為“林奇綜合征”更合適［1］。作為大腸癌的一個重要臨床亞型，林奇綜合征約占全部大腸癌的5%～15%，其外顯率為50%～60%。國內(nèi)20世紀(jì)80年代末才有林奇綜合征的概念，90年代初臨床上逐漸出現(xiàn)一些林奇綜合征病例的臨床報道，隨著對這一疾病的不斷認(rèn)識，越來越多的家系被發(fā)現(xiàn)，新的診斷及治療不斷發(fā)展，本文就目前林奇綜合征診療進(jìn)展做一綜述。

一、林奇綜合征的歷史

1895年，美國病理學(xué)家Warthin發(fā)現(xiàn)他的女裁縫家庭的許多成員死于腸道或女性生殖器官的腫瘤。根據(jù)其家族史，Warthin于1913年發(fā)文將該家系稱為“癌易感家族”，1966至1967年Creighton大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Henry Lynch先后報道了8個遺傳性癌家系的發(fā)病情況，并總結(jié)出其臨床特征：惡性腫瘤部位分布廣泛，多原發(fā)癌多見，結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率明顯高于普通人群，由于當(dāng)時對于家族性腺瘤息肉病（familial adenomatosis polyposis，F(xiàn)AP）的認(rèn)識己經(jīng)非常清楚，Lynch認(rèn)為這些家族不同于已報道的FAP及Gardner綜合征，其大腸癌不是由息肉發(fā)展而來。Lynch將這種不同于FAP的遺傳性癌家族稱為“癌家族綜合征”，1984年Boland將之命名為林奇（Lynch）綜合征，將家族中僅發(fā)生大腸癌的家系稱為Lynch Ⅰ型，既發(fā)生大腸癌又發(fā)生其他腸外腫瘤的家族稱Lynch Ⅱ型。1991年國際HNPCC協(xié)作組確定了林奇綜合征診斷的Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)。1993年芬蘭赫爾辛基大學(xué)的Paivi Peltomaki首先確定林奇綜合征致病位點在2P 16～17，并分析了微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）在林奇綜合征發(fā)病中的作用。盡管當(dāng)時Peltomaki并沒有確定該位點就是MMR基因的位點，但作為先行者，他的工作為林奇綜合征分子生物學(xué)機(jī)制的研究指明道路。后繼的研究者很快確認(rèn)MMR家族在林奇綜合征發(fā)生中的價值，并將分子生物學(xué)的理論和研究成果應(yīng)用于臨床實踐中。國內(nèi)對于林奇綜合征的報道始于1957年。

二、林奇綜合征的發(fā)病機(jī)制

林奇綜合征是如何發(fā)生的呢？不同的腫瘤可能有不同的遺傳傳遞方式，而遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對致癌因子的易感性或傾向性。在基因的正常調(diào)控下，人體細(xì)胞處于正常的分裂、增殖、分化過程中，而細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)DNA也不斷復(fù)制并傳給子代細(xì)胞。但DNA復(fù)制的過程也會出錯，使子代細(xì)胞獲得錯誤的遺傳信息。當(dāng)DNA復(fù)制出錯時，“錯配修復(fù)基因”就會被激活，表達(dá)出錯配修復(fù)蛋白，對錯誤復(fù)制的DNA進(jìn)行“糾錯”。目前研究證實MLH1，MSH2，MSH6和PMS2，這4個錯配修復(fù)基因是人體內(nèi)DNA復(fù)制過程中的最主要的糾錯“警察”，這4個基因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)把它們統(tǒng)稱為“錯配修復(fù)基因”。當(dāng)這4個基因出現(xiàn)遺傳缺陷，就相當(dāng)于缺少了DNA復(fù)制過程中的糾錯“警察”，會導(dǎo)致錯配修復(fù)蛋白不能表達(dá)或表達(dá)減少。那些在DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯誤得不到及時糾正，錯誤就會不斷傳給子代細(xì)胞并積累，最終啟動子代細(xì)胞的癌變過程，林奇綜合征患者就是因為存在上述4個糾錯基因部分或全部的變異或缺失，導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生，不僅可以引起大腸癌，也可引起子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌、腦癌、膽管癌及皮膚癌等大腸外惡性腫瘤。因此遺傳因素在林奇綜合征發(fā)生中具有決定性因素，及時診斷林奇綜合征并進(jìn)行家系調(diào)查，做好疾病的早預(yù)防、早診斷及早治療，對降低患者及其家族中大腸癌、子宮內(nèi)膜癌等林奇綜合征相關(guān)腫瘤的發(fā)生率、死亡率具有重大意義。

微衛(wèi)星（microsatellites）又稱簡單重復(fù)序列，是存在于基因組中的一些小片段核苷酸的重復(fù)序列，重復(fù)單位一般由1～6個核苷酸組成，重復(fù)次數(shù)不超過60次，具有高突變性。DNA在復(fù)制過程中，尤其是微衛(wèi)星，可能會出現(xiàn)堿基錯配等錯誤，這些錯誤累積起來并一代代的傳遞下去，最終會產(chǎn)生基因突變進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。這種在DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的一些簡單重復(fù)序列的插入或缺失，被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性［2］。大多數(shù)林奇綜合征家系（85%～90%）檢測到的是MLH1和MSH2突變，剩余的10%～15%的家族存在MSH6的突變，少數(shù)存在PMS2的突變［3］。同時，已有研究表明：絕大多數(shù)林奇綜合征都具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的現(xiàn)象［4］。所以通過檢測MSI對林奇綜合征篩查成為可能。

三、林奇綜合征臨床特征

林奇綜合征的患者一生中患結(jié)直腸癌的可能性約為80%［5］。發(fā)病年齡偏小，平均為45歲，明顯低于散發(fā)性結(jié)直腸癌的平均年齡60歲，并且發(fā)病年齡隨著遺傳代數(shù)的延續(xù)逐漸年輕化。林奇綜合征患者的結(jié)腸癌大多好發(fā)于近端結(jié)腸，70%～85%的腫瘤位于結(jié)腸脾區(qū)近端［6］。而散發(fā)性大腸癌多發(fā)于乙狀結(jié)腸及直腸段。同時性或異時性多原發(fā)癌發(fā)生率明顯高于散發(fā)性結(jié)直腸癌，54%～61%的患者會發(fā)生第二種原發(fā)腫瘤，15%～23%的患者會發(fā)生三種或更多的原發(fā)腫瘤［3］。發(fā)生于大腸以外器官的原位癌以子宮內(nèi)膜癌、腎癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌多見。我國、日本以及韓國等腸外癌以胃癌為主，而西方國家則以子宮內(nèi)膜癌為主，這種差別可能與生活環(huán)境、種族和基因類型有關(guān)。如果林奇綜合征患者在發(fā)現(xiàn)第一處結(jié)直腸癌時未進(jìn)行結(jié)腸次全切除術(shù)或全切術(shù)，那么其在10年內(nèi)發(fā)生另一處原發(fā)性結(jié)直腸癌的幾率大概為25%～30%［7］。盡管這類患者容易出現(xiàn)多發(fā)原位大腸癌，但是其生存率卻明顯高于其他的結(jié)直腸癌患者。患林奇綜合征的女性一生中患子宮內(nèi)膜癌的可能性約為20%～60%，子宮內(nèi)膜癌平均診斷年齡約46～62歲。子宮內(nèi)膜癌是女性林奇綜合征患者最常見的腸道外腫瘤，有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)女性林奇綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率大于或等于其發(fā)生結(jié)直腸癌的幾率［3］。大量的證據(jù)顯示林奇綜合征患者的親屬在70歲以前患結(jié)直腸癌的可能性女性為35%，男性45%。其親屬在70歲以前患其他腫瘤（包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌和腦瘤）的可能性女性為22%，男性34%［8］。

四、林奇綜合征的病理學(xué)特征

林奇綜合征具有特異性的組織病理學(xué)特征，比如黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、髓樣生長的癌、低分化癌、Crohn′s病樣的反應(yīng)以及腫瘤區(qū)域過多的淋巴細(xì)胞浸潤［9］。林奇綜合征其關(guān)鍵特征是加速致癌作用，一個微小的結(jié)腸腺瘤可以在2～3年的時間形成結(jié)腸癌。而散發(fā)性結(jié)腸癌需要6～10年。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)林奇綜合征的相關(guān)結(jié)腸癌的病理學(xué)是含雙倍體DNA［10］，一種黏液過度和低分化的細(xì)胞類型，絨毛成分和淋巴細(xì)胞性浸潤［11］。與散發(fā)性結(jié)腸癌病人相比，林奇綜合征病人的腫瘤細(xì)胞及淋巴細(xì)胞性浸潤可能有利于病人的生存［12］。在林奇綜合征相關(guān)的結(jié)腸癌中也發(fā)現(xiàn)了印戒細(xì)胞特征，而這一特征在家族性腺瘤性息肉病相關(guān)結(jié)腸癌和散發(fā)性結(jié)腸癌中是不經(jīng)常出現(xiàn)的［13］。

五、林奇綜合征診斷

早在20世紀(jì)90年代，國際上先后提出阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)-Ⅰ（1991年）及阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)-Ⅱ（1999年），阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)-Ⅰ是基于家族史來診斷的，認(rèn)為符合以下幾條可診斷為林奇綜合征：（1）家族中至少有3例或3例以上的大腸癌病人；（2）其中至少有1例病人為其他2例的一級親屬；（3）家族中至少在連續(xù)2代發(fā)生大腸癌；（4）家族中至少有1例患者的發(fā)病年齡低于50歲；（5）排除家族性息肉病。由于此標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，且不包括大腸外腫瘤的特征，因而會導(dǎo)致大量病例的漏診。因此，于1999年進(jìn)行了修訂，稱為阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ，將與HNPCC相關(guān)的腸外腫瘤納入了診斷標(biāo)準(zhǔn)，即家族中至少有3例以上患林奇綜合征相關(guān)癌（結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌、腦癌、膽管癌及皮膚癌）［14］。但經(jīng)過后來的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，這兩個標(biāo)準(zhǔn)均過于嚴(yán)格：強(qiáng)調(diào)必須連續(xù)2代至少3人患有大腸癌或者林奇綜合征相關(guān)腫瘤，這樣的標(biāo)準(zhǔn)漏診率高，使一些本屬于林奇綜合征但尚未出現(xiàn)2代3人以上患有相關(guān)腫瘤的家系成為漏網(wǎng)之魚，以至于這些患者親屬存在患癌癥的潛在風(fēng)險但未能及時發(fā)現(xiàn)。后來又提出相對寬松的日本標(biāo)準(zhǔn)、貝斯特（Bethesda）標(biāo)準(zhǔn)，但這些標(biāo)準(zhǔn)又過于寬松，誤診率高，將一些散發(fā)型大腸癌也納入其中，使其親屬陷于“會得癌癥”的不必要擔(dān)心之中。上述標(biāo)準(zhǔn)之所以漏診率或誤診率高，是因為這些標(biāo)準(zhǔn)都建立在家族史、既往病史基礎(chǔ)之上，本身就存在被動性和一定的漏診率、誤診率。根據(jù)中國國情，計劃生育政策的實施，使得大部分家庭屬三口之家，通過家族史分析林奇綜合征將使得漏診率增多。1996年美國國家癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）提出了貝斯特標(biāo)準(zhǔn)，2004年又進(jìn)行了修訂。修訂的貝斯特標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為符合以下條件者應(yīng)該考慮為林奇綜合征：（1）首次發(fā)病年齡＜50歲的結(jié)直腸癌病人；（2）有同時性或異時性結(jié)直腸癌或其他林奇綜合征相關(guān)腫瘤的病人（不論年齡）；（3）年齡＜60歲，有結(jié)直腸癌且組織學(xué)檢查提示高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的病人；（4）至少1例一級親屬有結(jié)直腸癌或林奇綜合征相關(guān)癌癥，且在50歲之前診斷；（5）在2例一級或二級親屬有結(jié)直腸癌或林奇綜合征相關(guān)癌癥（不論年齡）［15］。阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)對于林奇綜合征診斷的敏感性較低（28%～45%），而特異性較高（99%）；而貝斯特標(biāo)準(zhǔn)敏感性較高（73%～91%）而特異性較低（77%～82%），這兩種標(biāo)準(zhǔn)對于診斷林奇綜合征均缺乏可靠性［16］。目前公認(rèn)的最準(zhǔn)確最可靠的診斷林奇綜合征的方法是MMR基因檢測，起主要作用的MMR基因共有4個，分別是MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。癌癥的主要特征是微衛(wèi)星不穩(wěn)定，即在微衛(wèi)星重復(fù)區(qū)域發(fā)生串聯(lián)重復(fù)區(qū)域的改變。MMR基因檢測由于費(fèi)用非常昂貴，因此在進(jìn)行基因檢測前應(yīng)該進(jìn)行初步篩查。林奇綜合征相關(guān)的初步篩查性檢測包括MSI檢測、免疫組化檢測以及BRAF基因突變檢測。

六、林奇綜合征篩查

對林奇綜合征的篩查包括兩個方面：一方面是對于那些已知為突變基因攜帶者但并未發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤的林奇綜合征患者，進(jìn)行篩查可以早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌，最佳的篩查方式為定期的腸鏡檢查。目前研究發(fā)現(xiàn)，MLH1/MSH2基因缺陷患癌可能最大。有40%～80%可能患結(jié)腸癌，25%～60%可能患子宮內(nèi)膜癌，此外也有一定可能患胃癌、卵巢癌、膽道系統(tǒng)癌。其中，結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌最為常見。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建議在20～25歲開始腸鏡檢查，或者如果其家人在20～25歲前患林奇綜合征相關(guān)腫瘤，則應(yīng)在最早診斷此疾病的前2～5年開始檢查腸鏡，而且每1～2年進(jìn)行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)大腸腺瘤，予以摘除。散發(fā)型大腸癌由腺瘤到癌變的過程一般需要8～10年，但林奇綜合征相關(guān)基因變異者這個過程僅2～3年。1～2年的時間間隔可以保證在腺瘤癌變前給予及時腸鏡下切除，避免大腸癌的發(fā)生。同時對于確診的林奇綜合征婦女，基于個人意愿，在沒有生育要求的情況下可嚴(yán)格按照NCCN指南的推薦，考慮預(yù)防性子宮切除和雙側(cè)卵巢輸卵管切除。如果患者不愿預(yù)防性手術(shù)，則建議25～35歲開始每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢、陰道超聲檢查以及CA125篩查。同時NCCN建議：從30～35歲開始每3～5年檢查一次胃十二指腸內(nèi)鏡以排除胃癌；從25～30歲開始每年進(jìn)行尿液檢查以排除泌尿系統(tǒng)腫瘤；從25～30歲開始每年進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。只要做到針對性的定期、全面的檢查，采取必要的預(yù)防措施，避免林奇綜合征的發(fā)生是完全可以的。另一方面，新診斷結(jié)直腸癌患者應(yīng)推薦篩查林奇綜合征。林奇綜合征是結(jié)直腸癌最常見的遺傳形式。癌癥患者篩查林奇綜合征的方案包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢查，約有15%的結(jié)直腸癌病例表現(xiàn)為陽性，而林奇綜合征病例中的陽性比例則高達(dá)89%；免疫組化染色方法，它與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性陽性的相關(guān)程度為96%；以及甲基化檢查，它可檢出非遺傳性的后天甲基化位點，約20%與林奇綜合征相關(guān)。遺傳性結(jié)腸癌合并息肉的診斷首先應(yīng)該確定息肉的數(shù)目。超過10個息肉的患者可能為多息肉病綜合征。若結(jié)直腸息肉的數(shù)目少于10個則應(yīng)考慮林奇綜合征、X型家族性結(jié)直腸癌綜合征或MYH相關(guān)性息肉病。這組疾病可根據(jù)遺傳路徑的不同而進(jìn)一步分類為染色體不穩(wěn)定性疾?。?5%）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（15%）疾病；在后一組患者中，有2%～3%為林奇綜合征，其余則是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性陽性患者。確診林奇綜合征最有效的方法是基因檢測，針對林奇綜合征基因檢測在美國已大規(guī)模開展；通過檢測，美國結(jié)直腸癌的發(fā)病率從1975年的60.5/10萬人群降到2005年的46.4/10萬，在1990至2007年間，結(jié)直腸癌的死亡率降低了大約35%。美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）建議所有的大腸癌患者入院后均應(yīng)做林奇綜合征基因檢測，陽性患者直系親屬做相應(yīng)的MMR基因檢測，對于遺傳了基因突變的親屬及時給予健康干預(yù)，做到早預(yù)防、早治療。2013年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會報道：依據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，約20%～30%的林奇綜合征陽性患者漏診，分子診斷是確診林奇綜合征最有效的方法。結(jié)直腸癌患者檢出林奇綜合征將對疾病的后續(xù)管理具有重要意義，包括對其他惡性腫瘤的篩查。這些患者首次診斷后10年內(nèi)出現(xiàn)第二原發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險為16%到30%。因此，NCCN指南對于合并或不合并林奇綜合征的結(jié)直腸癌患者術(shù)后監(jiān)測完全不同。合并林奇綜合征的患者應(yīng)終生每1到2年行一次結(jié)腸鏡檢。而對于不合并林奇綜合征的結(jié)直腸癌患者，則推薦根據(jù)檢查結(jié)果，于癌癥診斷后1年、1到3年間、3到5年間接受結(jié)腸鏡檢查。林奇綜合征患者患其它癌癥的風(fēng)險也更高，年齡不到70歲的女性患者子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險分別為15%～60%和1%～24%（根據(jù)林奇綜合征相關(guān)錯配修復(fù)基因）。相比之下，普通人群患子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險分別為2.7%和1.6%。目前，我國還沒有就林奇綜合征患者的監(jiān)測措施達(dá)成共識。

七、林奇綜合征治療

在臨床上確診的林奇綜合征患者有以下4種情況，針對不同患者治療原則有所不同：（1）單純的MMR基因突變攜帶者，通過錯配修復(fù)基因檢測等確診為林奇綜合征，目前未患病者，預(yù)防為主，應(yīng)根據(jù)基因檢測的類型確定高發(fā)疾病，進(jìn)行及時監(jiān)測，做到早預(yù)防、早診斷及早治療。林奇綜合征主要是MMR類的4個基因的突變造成的，不同基因突變導(dǎo)致的腫瘤有所不同。MLH1基因雜合突變表型是“典型的林奇綜合征”，平均發(fā)病年齡43～46歲，結(jié)直腸癌優(yōu)先，其他非結(jié)腸癌的發(fā)病頻率小于MSH2突變，具有MSI現(xiàn)象［17］。MSH2基因雜合突變表型是“典型的林奇綜合征”，平均發(fā)病年齡43～46歲，但是其主要是非結(jié)腸腫瘤，是林奇綜合征變種Muri-Torre的主要突變類型［18］。MSH6基因雜合突變更易發(fā)展為非典型的林奇綜合征，患有子宮內(nèi)膜癌概率高（平均發(fā)病年齡大于50歲）［19］，并且MSI水平低，甚至沒有MSI特征［20］。PMS2基因雜合突變可能包含過度的結(jié)腸息肉，易形成結(jié)腸癌，相比其他突變癌癥發(fā)病率較低，且具有MSI特征，但是有時沒有家族史或者發(fā)病年齡晚［21］。具體篩查建議如前所述。是否需要行預(yù)防性手術(shù)，應(yīng)個體化分析。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對于55歲以上的林奇綜合征女性患者，可以同時切除子宮和附件，以避免女性生殖器官的多原發(fā)癌的發(fā)生。但是林奇綜合征的生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病早，如果過早切除會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對于絕經(jīng)后的女性患者可在進(jìn)行其它手術(shù)時同時切除子宮和附件。結(jié)直腸腫瘤高危人群，預(yù)防性全結(jié)、直腸切除術(shù)后患者生存質(zhì)量明顯下降，進(jìn)行預(yù)防性全結(jié)、直腸切除普遍持否定態(tài)度；（2）已經(jīng)確診的Lynch綜合征患者，新發(fā)生大腸癌或其他相關(guān)腫瘤。有文獻(xiàn)報道這類患者10年內(nèi)40%會發(fā)生第二處的原發(fā)大腸癌［1］。因此有些學(xué)者建議，對于那些診斷為結(jié)腸癌的林奇綜合征患者，由結(jié)腸次全切除或全結(jié)腸切除手術(shù)替代傳統(tǒng)的局部切除手術(shù)［22］。但是全結(jié)腸切除，尤其是全大腸切除，必然引起患者術(shù)后生活質(zhì)量的下降。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)向患者充分交代手術(shù)風(fēng)險，可以根據(jù)患者的具體情況采取個性化手術(shù)方案。對術(shù)后病理提示需要輔助化療的Lynch綜合征大腸癌患者，有MSI表現(xiàn)的大腸癌對5-Fu治療無效，而對于伊立替康敏感，但目前對這類患者應(yīng)用何種化療藥效果更好尚無定論［22］；（3）行結(jié)、直腸癌手術(shù)，術(shù)后確診為Lynch綜合征。對于結(jié)、直腸癌術(shù)后確診的林奇綜合征患者，專家建議對保留的大腸，定期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)有腺瘤癌變傾向時及早進(jìn)行根治性手術(shù)，防止癌變發(fā)生；（4）行婦科或其他器官相關(guān)癌癥手術(shù)后確診為Lynch綜合征，目前這方面經(jīng)驗不多，尚無一致意見。

林奇綜合征的藥物治療目前可選擇的藥物有限，臨床流行病學(xué)的動物實驗表明，選擇性環(huán)氧化物酶COX-2受體的阻滯劑可以有效預(yù)防FAP發(fā)生大腸癌，且胃腸道毒副作用較低。近年來研究表明，阿司匹林可以預(yù)防HNPCC家系中的腫瘤發(fā)生，但其作用機(jī)制不是通過抑制COX表達(dá)發(fā)生作用，而是通過調(diào)節(jié)錯配修復(fù)基因的表達(dá)發(fā)生作用。但對于阿司匹林在抑制HNPCC中的作用不十分清楚，需要進(jìn)一步研究。近期，來自英國的研究人員發(fā)現(xiàn)服用常規(guī)劑量的阿司匹林能夠降低肥胖的林奇綜合征患者的患結(jié)直腸癌風(fēng)險。研究共納入937例林奇綜合征患者，患者被隨機(jī)分配到每日服用600 mg阿司匹林或安慰劑。平均隨訪時間為55.7個月。研究結(jié)果顯示，55例患者發(fā)生結(jié)直腸癌，其中肥胖的林奇綜合征患者直腸癌的風(fēng)險高于正常體重和低體重者。BMI每超過正常數(shù)值一個單位，發(fā)生腸癌的風(fēng)險就會增加7%，肥胖人群患有林奇綜合征相關(guān)癌癥風(fēng)險是普通人群的兩倍。但是每天服用600 mg阿司匹林能夠移除因BMI指數(shù)過大造成的大部分患癌風(fēng)險?？傊?，這一發(fā)現(xiàn)對于林奇綜合征患者來說非常重要，因肥胖而增加的患癌風(fēng)險或許可以通過服用阿司匹林抵消，但仍需要進(jìn)一步研究對阿司匹林的保護(hù)性作用進(jìn)行進(jìn)一步驗證。國內(nèi)學(xué)者也采用非甾體抗炎藥阿司匹林和賽來昔布作為HNPCC腺瘤的干預(yù)性治療［23］，但納入病例較少，尚有待于大規(guī)模臨床研究證實。隨著分子靶向治療時代的到來，針對腫瘤的分子靶向藥物越來越多，雖然目前尚無針對林奇綜合征的分子靶向治療藥物，但針對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的一些分子靶向治療的藥物同樣也可以應(yīng)用于林奇綜合征腫瘤患者的治療［24］。由于林奇綜合征的發(fā)生源于發(fā)生錯配修復(fù)基因的表達(dá)缺失，因此理論上可以通過轉(zhuǎn)基因修飾來提高錯配修復(fù)基因的表達(dá)，而達(dá)到預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在HCT-116（hMLH1缺失）和Lovo細(xì)胞（hMSH2缺失）中分別轉(zhuǎn)入含hMLH1和hMSH2 cDNA的質(zhì)粒，可以提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)hMLH1和hMSH2基因表達(dá)，降低細(xì)胞的增殖率，增加細(xì)胞的凋亡，因此通過轉(zhuǎn)入錯配修復(fù)基因可能預(yù)防HNPCC的發(fā)生［25］。但目前尚無大樣本的研究，尚未在臨床廣泛開展，隨著基因技術(shù)的發(fā)展，有望成為林奇綜合征治療的有效手段。

八、林奇綜合征的預(yù)后

HNPCC患者預(yù)后優(yōu)于散發(fā)性大腸癌。國外報道HNPCC患者10年生存率為62%，而散發(fā)性大腸癌患者為29%［26］。國內(nèi)報道HNPCC患者5年生存率為70.3%，高于散發(fā)性大腸癌患者的48.9%［27］，原因在于在獲得診斷時，HNPCC比散發(fā)性大腸癌侵襲更弱、轉(zhuǎn)移更少。

綜上，對于林奇綜合征的研究國外已進(jìn)行了多年，積累了豐富的經(jīng)驗，由于東西方種族的不同，診斷及治療可能存在一定差異，在我國仍處于起步階段。目前林奇綜合征的篩查主要依靠MMR基因突變和MSI的檢測。MMR基因突變熱點MLH1、MSH2、MSH6、PMS2在我國人群中的表達(dá)情況尚缺乏大樣本臨床研究。MMR基因突變的檢測費(fèi)用昂貴，限制了其臨床應(yīng)用。如何對林奇綜合征進(jìn)行化學(xué)性預(yù)防等問題尚未得到解決。同時，林奇綜合征畢竟是個少見病，我們不能僅僅滿足于針對林奇綜合征的研究，在對林奇綜合征進(jìn)行研究的同時，應(yīng)將研究結(jié)果應(yīng)用于大腸癌（乃至整個實體瘤）生物學(xué)行為的認(rèn)識、臨床病理特征的歸納以及診治措施的突破中去，這將推動我國臨床腫瘤學(xué)的發(fā)展［28］。

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Advances in the diagnosis and treatment of Lynch syndrome

Li Xiaohui,Zhao Wenjie,Liu bianying.Department of Gastroenterology,Shanxi Coal Center Hospital,Taiyuan 030006,China

Liu bianying,Email:liubianying@126.com

Lynch syndrome is an autosomal-dominantly colorectal cancer syndromes that caused by germline mutations in mismatch repair(MMR)genes,also known as hereditary non-polyposis colorectal cancer,accounting for about 5%～15% of all colorectal cancer.It is the molecular genetic basis of germline mutations in mismatch repair and microsatellite instability(MSI).With the progress of molecular biology in recent years,people pay more attention to the diagnosis and treatment of Lynch syndrome.This review focuses on the advances in the diagnosis and treatment of Lynch syndrome.

Colorectal neoplasms;Therapy;Lynch syndrome;Mismatch repair gene;Diagnosis

2016-07-18）

（本文編輯：楊潤坤）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.012

山西省科技計劃社會發(fā)展資助項目（No.20120313019-11）

030006 太原，山西省煤炭中心醫(yī)院消化內(nèi)科

劉變英，Email：liubianying@126.com

李小會,趙文婕,劉變英.林奇綜合征診療進(jìn)展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2016,5(6):512-517.