槲皮素對腦卒中神經(jīng)損傷修復(fù)的研究進展

易波 戴宜武

槲皮素對腦卒中神經(jīng)損傷修復(fù)的研究進展

易波1戴宜武2

槲皮素是一種在多種植物、中藥材中存在的黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤和神經(jīng)保護等藥理作用。腦卒中后引發(fā)的多種繼發(fā)性損傷對腦卒中的治療有諸多不可預(yù)知的干擾。目前，多項研究表明槲皮素在腦卒中相關(guān)損傷的病理生理過程中可以起到重要的神經(jīng)保護作用。本文就近年來槲皮素對腦卒中神經(jīng)損傷修復(fù)的研究進行綜述。

槲皮素；腦卒中；修復(fù)

腦卒中是一種急性起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病。各種因素誘發(fā)引起腦內(nèi)動脈狹窄、閉塞或破裂，從而造成急性腦血液循環(huán)障礙，臨床上分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中[1]。腦卒中是一類嚴重危害人類健康和生命的難治性疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率，給患者帶來極大痛苦，同時也給家庭和社會帶來沉重負擔(dān)[2]。因而，對腦卒中的治療及預(yù)后康復(fù)是當(dāng)前研究腦卒中的一個重點。槲皮素是一種植物性黃酮類化合物，它廣泛存在于水果、蔬菜、谷物及某些中藥中。現(xiàn)有研究表明，槲皮素具有抗氧化、抗血小板聚集、清除自由基和神經(jīng)保護等藥理作用。槲皮素的化學(xué)名為3，3’，4’，5，7-五羥基黃酮，是一種小分子藥物，分子量302[3-5]。目前有大量實驗證實槲皮素作為一種神經(jīng)保護物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程中起了重要作用，槲皮素能抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機制對神經(jīng)元細胞的損傷，從而起到保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用[6,7]。現(xiàn)將近年來國內(nèi)外對槲皮素的神經(jīng)損傷后保護作用機制進展綜述如下。

一、槲皮素的神經(jīng)損傷保護機制

1.抗炎作用：腦卒中后，繼發(fā)性產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)釋放，加重腦卒中的循環(huán)障礙，損害神經(jīng)元[8]。槲皮素能夠通過抑制炎癥介質(zhì)的表達和釋放，以達到減輕腦卒中神經(jīng)損傷的作用。

Lu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，給予一定量槲皮素的老年小鼠通過減少NF-κB的產(chǎn)生，從而抑制了多種炎癥因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的表達釋放，進而減少神經(jīng)元的凋亡，起到保護神經(jīng)的作用。腦組織炎癥反應(yīng)的標(biāo)志是小膠質(zhì)細胞的激活。小膠質(zhì)細胞活化后釋放一系列細胞毒性因子，參與對神經(jīng)元產(chǎn)生損害過程。有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素也可以作用于小膠質(zhì)細胞，抑制因脂多糖刺激導(dǎo)致的IL-1β、TNF-α的過度表達，從而減少神經(jīng)元的凋亡[10]。Sharma等[11]研究發(fā)現(xiàn)，實驗大鼠腦組織內(nèi)，槲皮素通過抑制炎癥反應(yīng)減少TNF-α、IL-1β和IL-6的表達；并且顯著抑制腦出血后的小膠質(zhì)細胞的活化，進而減少腦出血后神經(jīng)元的損傷。

2.抗氧化作用：腦卒中后氧化應(yīng)激是指腦組織在缺血缺氧狀態(tài)下，產(chǎn)生大量高活性氧分子如ROS自由基和活性氮RNS自由基產(chǎn)生過多，氧化產(chǎn)物增加，抗氧化產(chǎn)物減少，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷[12,13]。氧化應(yīng)激不但可直接損傷神經(jīng)細胞，導(dǎo)致細胞壞死，還可通過介導(dǎo)線粒體途徑、DNA修復(fù)酶及轉(zhuǎn)錄因子等間接導(dǎo)致細胞凋亡。槲皮素通過抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，從多種途徑保護受損神經(jīng)元。

早期研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制神經(jīng)元過氧化，保護線粒體。Arredondo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，給予一定量槲皮素可以腦出血大鼠腦組織神經(jīng)元ROS自由基水平，恢復(fù)銅鋅SOD，下調(diào)iNOS水平，從而激活小膠質(zhì)細胞，減少大腦細胞的凋亡。Zhang等[15]將槲皮素應(yīng)用于PC12細胞發(fā)現(xiàn)其可以抑制NO的合成，減少iNOS的過表達，并下調(diào)促炎性介質(zhì)基因的過度表達，從而達到保護神經(jīng)的作用。自由基是氧化應(yīng)激反應(yīng)中損傷蛋白質(zhì)及核酸的核心物質(zhì)，槲皮素清除自由基，下調(diào)ROS介導(dǎo)的下游通路，減少細胞損傷和凋亡，成為其保護神經(jīng)元的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[15]。Silva等[16]發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以通過減少自由基對線粒體膜的損傷，抑制線粒體膜的脂質(zhì)過氧化，調(diào)控線粒體膜的跨膜電位，從而減少神經(jīng)元的凋亡。這些研究都提示槲皮素能過通過抑制腦卒中后的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低腦卒中后的神經(jīng)損傷。

3.抗血栓作用：缺血性腦卒中發(fā)病誘因中，血栓性因素是其中十分重要的一類。肖東和顧振綸[17]發(fā)現(xiàn)，在高血脂大鼠模型中，適當(dāng)劑量的槲皮素能抑制凝血酶原的活化，使血小板聚集受到抑制，從而保護心腦血管。Plotnikov等[18]研究表明，在對高血脂綜合模型的體內(nèi)試驗中發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠明顯降低紅細胞和血小板的脂膜流動性，抑制紅細胞和血小板的聚集，從而降低血液的粘滯度。Hubbard等[19]的研究還證實了，槲皮素能夠抑制膠原蛋白的激活，降低血小板內(nèi)酪氨酸磷酸化，從而抑制血小板內(nèi)膠原蛋白受體信號中的酪氨酸激酶磷酸化，減少紅細胞和血小板的聚集，降低血栓形成的風(fēng)險。

4.抑制細胞凋亡：腦卒中發(fā)生后，神經(jīng)元凋亡是引起神經(jīng)損傷的重要原因之一。Zhang等[20]研究表明，在大鼠腦出血模型后使用一定劑量的槲皮素，促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表達明顯降低，而抑制凋亡蛋白Bcl-2的表達則是明顯升高，并且其神經(jīng)功能缺損癥狀和神經(jīng)元凋亡情況也有明顯改善。這說明，槲皮素能夠減少促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表達，增加抑制凋亡蛋白Bcl-2的表達來起到對腦出血后抑制神經(jīng)元凋亡的效果，增強槲皮素的神經(jīng)功能保護作用[20]。

二、小結(jié)和展望

綜上所述，在腦卒中的治療中，使用槲皮素能在一定程度上緩解因氧化應(yīng)應(yīng)反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、血栓堵塞和細胞凋亡等因素造成的神經(jīng)損傷，具有一定的治療作用。槲皮素作為一種抗氧化劑，清楚多余的活性氧，維持線粒體的功能，保護神經(jīng)元。同時，槲皮素還具有抑制炎癥反應(yīng)、抗血栓和抑制細胞凋亡的功能，以此達到減輕腦卒中后的繼發(fā)性損傷對神經(jīng)元損害的作用。槲皮素的這些作用在治療腦卒中方面具有十分廣闊的前景，也為神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病的治療提供了新的思路。

但是對槲皮素的研究目前仍處于實驗階段，而在神經(jīng)系統(tǒng)方面的應(yīng)用更是屈指可數(shù)。對于槲皮素在人體的安全有效劑量也未得到權(quán)威的認定，僅美國有少量臨床研究的報道。槲皮素對腦卒中后保護神經(jīng)元的作用機制復(fù)雜，是多種干預(yù)途徑在相互交叉的結(jié)果。目前在腦卒中應(yīng)用槲皮素也僅限于觀察到實驗的現(xiàn)象，對于具體的藥理學(xué)機制也缺乏深入的研究，因此進一步明確槲皮素的臨床使用價值還需繼續(xù)探索。

[1]Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group[J].N Engl J Med,1995,333(24):1581-1587.

[2]Bivard A,Lin L,Parsonsb MW.Parsonsb MW.Review of stroke thrombolytics[J].J Stroke,2013,15(2):90-98.

[3]Yetuk G,Pandir D,Bas H.Protective role of catechin and quercetin in sodium benzoate-induced lipid peroxidation and theantioxidantsystem in human erythrocytesin vitro[J]. ScientificWorld Journal,2014,12,2014:874824.

[4]Wu Z,Zhao J,Xu H,et al.Maternal quercetin administration during gestation and lactation decrease endoplasmic reticulum stress and related inflammation in the adult offspring of obese female rats[J].Eur J Nutr,2014,53(8):1669-1683.

[5]Appari M,Babu KR,Kaczorowski A,et al.Sulforaphane, quercetin and catechins complement each other in elimination of advanced pancreatic cancer by miR-let-7 induction and K-ras inhibition[J].Int J Oncol,2014,45(4):1391-1400

[6]Choi YJ,Kang JS,Park JH,et al.Polyphenolic flavonoids differ in theirantiapoptoticefficacyin hydrogen peroxide-treated human vascular endothelial cells[J].J Nutr,2003,133(4):985-991.

[7]?zyurt H,?evik ?,?zgen Z,et al.Quercetin protects radiation induced DNA damage and apoptosis in kidney and bladder tissues of rats[J].Free Radi Res,2014,48(10):1247-1255.

[8]Chang Y,Huang WJ,Tien LT,et al.Ginsenosides Rg1 and Rb1 enhance glutamate release through activation of protein kinase A in rat cerebrocortical nerve terminals(synaptosomes)[J].Eur J. Pharmacol,2008,578(1):28-36.

[9]Lu J,Wu DM,Zheng YL,et al.Quercetin activates AMPactivated protein kinase by reducing PP2C expression protecting old mouse brain against high cholesterol-induced neurotoxicity[J].J Pathol, 2010,222(2):199-212.

[10]Mu LJ,Ding P,Wang CQ.In vitro effect of stromal cell derived factor-1 on the migration of neural stem cells[J].Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research,2011,27: 5058-5062.

[11]Sharma V,Mishra M,Ghosh S,et al.Modulation of interleukin-1beta mediated inflammatory response in human astrocytes by flavonoids:implications in neuroprotection[J].Brain Res Bull, 2007,73(1-3):55-63.

[12]Su J,Wang M,Bao PH,et al.Effect of SDF-lαon the Migration of differenting NPCs[J].Chinese Journal of Cell Biology,2009,31 (2):223-228.

[13]Rueger MA,Ameli M,Li H,et al.[18F]FLT PET for noninvasive monitoring ofearly response to gene therapy in experimental gliomas[J].Mol Imaging Biol,2011,13(3):547-557.

[14]Arredondo F,Echeverry C,Abin-Carriquiry JA,et al.After cellular internalization,quercetin causes Nrf2 nuclear translocation, increases glutathione levels,and prevents neuronal death against an oxidative insult[J].Free Radic Biol Med,2010,49(5):738-747.

[15]Zhang ZJ,Cheang LC,Wang MW,et al.Quercetin exerts a neuroprotective effect through inhibition of the iNOS/NO systemand pro-inflammation gene expression in PC12 cells and in zebrafish[J].Int J Mol Med,2011,27(2):195-203．

[16]Silva B,Oliveira PJ,Dias A,et al.Quercetin,kaempferol and biapigenin from Hypericum perforatum are neuroprotective against excitotoxic insults[J].Neurotox Res,2008,13(3-4):265-279.

[17]肖東,顧振綸.槲皮素對血小板激活時胞漿游離鈣的影響[J].蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1995,01:40-41.

[18]Plotnikov MB,Aliev OI,Maslov MJ,et al.Correction of haemorheologicaldisturbances in myocardialinfarction by diquertin and ascorbic acid[J].Phytother Res,2003,17(1):86-88.

[19]Hubbard GP,Wolffram S,Lovegrove JA,et al.Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in humans [J].J Thromb Haemost,2004,2(12):2138-2145.

[20]Zhang Y,Yi B,Ma J,et al.Quercetin Promotes Neuronal and Behavioral Recovery by Suppressing Inflammatory Response and Apoptosis in a Rat Model of Intracerebral Hemorrhage[J]. Neurochem Res,2015,40(1):195-203.

Research progress of Quercetin in stroke for nerve injury repair

Yi Bo,Dai Yiwu.1Department of Neurosurgery,Central Hospital of Zhengzhou,450007 Zhengzhou,China;2The Affiliated Bayi Brain Hospital,The PLA Army General Hospital 100700 Beijin,China

Dai Yiwu,Email:dayiwu@163.com

Quercetin,a flavonoid widely distributed in various herbs,fruits and vegetables,has long been used as a component in some traditional Chinese medicines as antioxidants,anti-inflammatory and anti-tumor agents.Secondary injury from ICH (Intracerebral hemorrhage)has many unpredictable interference in stroke treatment.Recently,researchers showed that quercetin treatment offered beneficial effects in many aspects of ICH-related brain damage,including overall neurological function.In the present study,we reviewed all the studies about quercetin’s founction in ICH-related neural injury.

Quercetin;Stroke;Repair

2015-12-01）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.015

450007鄭州，鄭州市中心醫(yī)院神經(jīng)外科1；100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院2

戴宜武，Email：dayiwu@163.com

易波,戴宜武.槲皮素對腦卒中神經(jīng)損傷修復(fù)的研究進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016,2(3):181-183.