心房顫動(dòng)相關(guān)基因及基因治療的進(jìn)展

沙合木·阿那爾拜（綜述） 木胡牙提·烏拉斯?jié)h（審校）

心房顫動(dòng)相關(guān)基因及基因治療的進(jìn)展

沙合木·阿那爾拜（綜述） 木胡牙提·烏拉斯?jié)h（審校）

心房顫動(dòng)；基因；基因治療

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation）簡(jiǎn)稱(chēng)房顫，是一種常見(jiàn)的快速性心律失常。2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)發(fā)表的房顫管理指南中指出，房顫會(huì)增加心力衰竭、腦卒中、老年癡呆癥發(fā)生率及死亡率。其中心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高3倍[1]，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高5倍[2]，明確說(shuō)明了房顫治療的必要性及重要性。當(dāng)前房顫的治療包括藥物治療、電復(fù)律、外科治療及射頻消融術(shù)。射頻消融術(shù)逐漸代替了藥物及電復(fù)律治療。但隨后的幾項(xiàng)房顫射頻消融術(shù)預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后仍存在房顫復(fù)發(fā)的情況，例如Bertaglia等[3]的研究中導(dǎo)管射頻消融術(shù)后長(zhǎng)期隨訪有超過(guò)40%的患者出現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)。然而，近幾年房顫基因突變及基因多態(tài)性研究顯示，房顫與基因存在相關(guān)性，基因治療或許可以克服這些困難，甚至可以根治房顫。但目前房顫基因治療尚不成熟，有待進(jìn)一步探索。我們就房顫相關(guān)基因及基因治療進(jìn)展進(jìn)行綜合性敘述。

1 房顫相關(guān)基因回顧

自1943年Wollf等人首次報(bào)道一個(gè)房顫相關(guān)常染色體顯性基因后，房顫相關(guān)基因逐漸被發(fā)現(xiàn)及認(rèn)識(shí)。房顫相關(guān)基因突變主要通過(guò)以下幾種途徑啟動(dòng)和維持房顫。

1.1 延遲性整流鉀離子通道相關(guān)基因 心房動(dòng)作電位形成中緩慢型延遲整流性鉀流（IKs）與快速型延遲整流性鉀流（IKr）是心肌細(xì)胞復(fù)極的主要電流，該通道功能減弱可引起長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間，而功能增強(qiáng)可使復(fù)極加快，縮短有效不應(yīng)期。IKs通道由α亞基（KCNQ1基因編碼）+β亞基（KCNE家族編碼）構(gòu)成。2003年1月10日出版的《Science》上刊載的文章報(bào)道，我國(guó)多名專(zhuān)家密切合作找到了家族性房顫相關(guān)基因KCNQ1，發(fā)現(xiàn)功能性獲得性突變使鉀離子通道外向電流增加，使心臟動(dòng)作電位間期和有效不應(yīng)期縮短，從而啟動(dòng)和維持房顫。KCNQ1 S209P基因突變與孤立性房顫相關(guān)[4]，KCNQ1 R231C-Q1基因突變會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)QT綜合征及房顫[5]，KCNQ1 R231H基因突變可能縮短心房動(dòng)作電位不應(yīng)期，促進(jìn)折返，從而增加家族性房顫的發(fā)生[6]。其他與房顫相關(guān)變異位點(diǎn)有Q147R、V241F、V141M等[7-9]。KCNQ1常見(jiàn)SNP（單核苷酸多態(tài)性）與房顫關(guān)聯(lián)性研究也逐漸成為研究熱點(diǎn)，例如Chu等[10]發(fā)現(xiàn)，rs59233444（KCNQ1的SNP）是中國(guó)漢族人群發(fā)生孤立性房顫的危險(xiǎn)因素之一。KCNE家族目前有5個(gè)家族成員，依次命名為KCNE1、KCNE2、KCNE3、KCNE4和KCNE5，分別編碼蛋白MinK和MiRP1～4（MinK 相關(guān)多肽 1～4）。最近一項(xiàng) KCNE1基因多態(tài)性與心房顫動(dòng)易感性關(guān)系的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，KCNE1基因112 G>A突變可作為診斷房顫的重要生物標(biāo)志物[11]。KCNE1基因112 G>A突變[12]及 KCNE1 基因 SNP（rs1805127，rs1805120 等）多態(tài)性均與房顫相關(guān)，KCNE1-G38S基因多態(tài)性存在種族、地區(qū)差異[13]。KCNE2、KCNE3已被證實(shí)均與房顫相關(guān)，而KCNE4及KCNE5為房顫抑制性基因。KCNE3多種房顫相關(guān)基因位點(diǎn)（SNPs）也相繼被發(fā)現(xiàn)，例如 KCNE3 V17M、KCNE3 R53H[14,15]等。對(duì)KCNE2、KCNE4、KCNE5基因位點(diǎn)多態(tài)性有待進(jìn)一步研究。IKr通道由4個(gè)亞基形成嵌合體組裝而成，已發(fā)現(xiàn)的HERG基因（KCNH2基因）編碼的蛋白質(zhì)是IKr的α亞基，并且研究已證實(shí)KCNH2-K897T基因位點(diǎn)多態(tài)性與房顫的關(guān)系[16]。而KCNE2（MiRP1）編碼IKr的另一個(gè)調(diào)節(jié)亞基。KCNE2 R27C是家族性房顫發(fā)病的一個(gè)分子基礎(chǔ)，可產(chǎn)生“功能獲得性”改變縮短動(dòng)作電位有效不應(yīng)期，從而增加房顫的發(fā)生危險(xiǎn)并維持房顫[17]。

1.2 內(nèi)向整流鉀離子通道相關(guān)基因 內(nèi)向整流鉀通道Kir，即ATP敏感性鉀通道，由兩次穿膜螺旋和夾于其間的H段構(gòu)成，心房肌細(xì)胞超極化時(shí)激活，去極化時(shí)滅活。Kir由12個(gè)相應(yīng)基因——KCNJ1～KCNJ11和KCNK所編碼。KCNJ8-S422L的基因多態(tài)性增加房顫易感性，并且與心房，心室復(fù)極相關(guān)6.1K ATP通道的作用有關(guān)[18]。Kir 2.1是心肌細(xì)胞動(dòng)作3和4期的主要電流通道，該蛋白的上升是房顫相關(guān)離子重構(gòu)的重要標(biāo)志[19]。KCNJ2基因定位于第17號(hào)染色體，編碼內(nèi)向整流鉀通道Kir2.1α亞單位。家族性房顫患者該通道電流增強(qiáng)，使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極相縮短，從而引發(fā)房顫[20]。另外，KCNJ2與遺傳性長(zhǎng)QT間期綜合征（LQTS）、遺傳性短QT間期綜合征（SQTS）也存在關(guān)聯(lián)性。

1.3 鉀通道功能缺失相關(guān)基因 KCNA5編碼鉀離子通道 α 亞基 K（V）1.5，KCNAB2編碼 K（V）β2（K（V）1.5的一β亞基）。早發(fā)特發(fā)性房顫患者KCNA5及KCNAB2基因突變會(huì)導(dǎo)致鉀離子通道功能缺失，從而增加心房顫動(dòng)易感性，并相繼發(fā)現(xiàn)其多個(gè)變異位點(diǎn)，如Y155C、D469E及 P488S等[21]。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶KCNA5基因突變的心房顫動(dòng)患者行導(dǎo)管消融也可能得到根治[22]，但樣本量較少，不能明確下此結(jié)論，后續(xù)研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量。

1.4 縫隙連接蛋白相關(guān)基因 縫隙連接蛋白構(gòu)成細(xì)胞間縫隙連接通道的基本結(jié)構(gòu)和功能，心房肌細(xì)胞主要連接蛋白有 Cx40、Cx43、Cx45、Cx37、Cx46等。房顫患者心房Cx40、Cx43蛋白基因表達(dá)減少且分布異常[23]。國(guó)外一項(xiàng)研究中，Cx40和Cx43轉(zhuǎn)染的房顫模型約克夏豬與對(duì)照組相比，心房傳導(dǎo)明顯改善且能有效預(yù)防房顫的發(fā)生[24]。另一項(xiàng)研究中，與竇性心律對(duì)照組相比，房顫患者Cx40 mRNA減到50%以下，轉(zhuǎn)錄比率也減少至50%以下[25]，這說(shuō)明Cx40蛋白生成減少或許是房顫發(fā)生的一個(gè)重要因素。對(duì)房顫大鼠模型的一項(xiàng)研究也證實(shí)了縫隙連接蛋白Total-Cx43表達(dá)減少及重新分布與房顫的發(fā)生有密切關(guān)系[26]。該研究中還提到青蒿提取物及卡托普利是通過(guò)改變Total-Cx43的表達(dá)和分布改善房顫癥狀。

1.5 鈣離子通道相關(guān)基因 心房肌細(xì)胞鈣離子通道主要有高電壓激活L型Ca2+通道及低電壓激活T型Ca2+通道。研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者L型Ca2+通道失活與MRNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程的改變有關(guān)[27]。房顫心房肌L型Ca2+通道的離子重構(gòu)可能與α1c亞基的亞型表達(dá)改變有關(guān)。某項(xiàng)研究中，兔急性房顫模型誘發(fā)房顫后，L型Ca2+通道α1c基因和β1基因表達(dá)明顯下降，伊布利特及參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合用藥能抑制α1c、β1表達(dá)下降，從而預(yù)防及降低房顫發(fā)生率[28]。劉元生等[29]在對(duì)快速起搏建立慢性房顫的模型犬的研究中發(fā)現(xiàn)，房顫時(shí)心房肌細(xì)胞的T型Ca2+電流增加，而L型Ca2+電流減少，提示T型Ca2+通道可能在房顫心房肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載機(jī)制中起主要作用。上述幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，鈣離子通道相關(guān)基因突變會(huì)導(dǎo)致通道功能的改變，從而出現(xiàn)心房肌細(xì)胞電活動(dòng)異常。然而，鈣離子相關(guān)突變基因定位及單核苷酸多態(tài)性方面的研究目前比較少見(jiàn)。

1.6 其他房顫相關(guān)基因 除上述外，已知的房顫相關(guān)基因研究還包括全基因組學(xué)研究、micro RNA及其他心房肌細(xì)胞通道相關(guān)基因?qū)W研究等。Brugada等[30]在1997年發(fā)表的“一個(gè)家族性心房顫動(dòng)相關(guān)遺傳基因座的識(shí)別”一文中，首次提到位于10q22～q24的d10s569和 d10s607與心房顫動(dòng)有關(guān)。之后，2009年Husser等[31]發(fā)現(xiàn)，4q25多態(tài)性調(diào)節(jié)房顫導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，目前有rs10033464、rs2200733兩種基因分型。

微小RNA（microRNAs）是一類(lèi)較短的內(nèi)源性非編碼小RNA，與靶基因mRNA 3′非翻譯區(qū)的不完全互補(bǔ)結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平抑制靶基因的表達(dá)。根據(jù)先前的多項(xiàng)研究，房顫與microRNAs存在相關(guān)性，主要通過(guò)調(diào)控離子通道的表達(dá)影響心房電重構(gòu),或通過(guò)調(diào)控心肌纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)沉積參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。房顫相關(guān)microRNA主要有miR-1、miR-26、miR-101、miR-133、miR-328、miR-21、miR-30等[32]。目前，microRNA對(duì)房顫的具體調(diào)控途徑仍不明確，成為microRNA為靶點(diǎn)的臨床藥物研究的障礙。

2 房顫基因治療現(xiàn)狀

基因治療是指將功能基因通過(guò)載體轉(zhuǎn)染至靶細(xì)胞或靶組織以達(dá)到預(yù)防或治療疾病的一種方法。房顫基因治療有成為藥物治療或射頻消融手術(shù)替代治療的潛能。但目前房顫基因治療處于臨床前研究階段，將其發(fā)展成臨床試驗(yàn)或者臨床實(shí)踐將會(huì)是一個(gè)耗時(shí)長(zhǎng)且艱難的工程。

基因載體分為病毒載體（腺病毒、腺相關(guān)病毒、慢病毒等）及非病毒載體（DNA質(zhì)粒）?；蜉d體轉(zhuǎn)染常用的方法有心肌內(nèi)注射法、電穿孔轉(zhuǎn)染法、心外膜涂染法及冠脈內(nèi)直接注射法。2000年，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)Donahue等[33]為了對(duì)房顫基因治療進(jìn)行初步探索，對(duì)豬心臟行Adbetagal（表達(dá)大腸桿菌β-半乳糖苷酶的腺病毒）或AdGi（編碼Galphai2亞單位的腺病毒）轉(zhuǎn)染，結(jié)果證明Adbetagal產(chǎn)生局部β-腎上腺素能受體阻斷作用，而AdGi在不產(chǎn)生完全性心臟傳導(dǎo)阻滯的情況下，能阻斷房室間傳導(dǎo)通路，從而降低房顫發(fā)生率或改善房顫預(yù)后。隨后，房顫基因治療研究獲得了重大突破。目前為止，動(dòng)物轉(zhuǎn)基因或基因敲除包括了目的基因大腸桿菌β-半乳糖酶基因、G蛋白相關(guān)基因（wtGi，cGi）、鈣通道阻滯劑相關(guān)基因 （Gem）、HERGG628S、縫隙連接蛋白基因（Cx40、Cx43）、Caspase 3基因、ACE2基因、SERCA2a基因等。2004年，Murata等[34]通過(guò)左心室腔內(nèi)注射法將載有Gem基因的腺病毒轉(zhuǎn)染至房顫模型荷蘭豬心房肌細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致Gem基因超表達(dá)出現(xiàn)類(lèi)似鈣通道阻滯劑的功能，調(diào)節(jié)心臟電活動(dòng)及收縮功能。之后，研究者將載有wtGi及cGi基因用冠脈內(nèi)注射法轉(zhuǎn)染至持續(xù)性房顫模型豬心房肌細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果在持續(xù)性房顫中豬心臟房室結(jié)cGi基因超表達(dá)能控制心室率。wtGi基因超表達(dá)控制心室率的作用在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下比較顯著[35]。房顫模型豬心外膜涂染法HERG-G628S轉(zhuǎn)基因治療后，在不影響心室電生理活動(dòng)前提下能延長(zhǎng)心房動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期[36]。Bikou等[37]通過(guò)心肌內(nèi)注射聯(lián)合心外膜電穿孔法進(jìn)行Cx43轉(zhuǎn)基因治療，結(jié)果提示，能預(yù)防家豬房顫的發(fā)生并改善其左心室功能。另一項(xiàng)對(duì)約克夏豬心房肌細(xì)胞轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)[38]也發(fā)現(xiàn)，Cx40和Cx43轉(zhuǎn)基因能改善電傳導(dǎo)，減少房顫的發(fā)生。Caspase 3基因敲除通過(guò)減少細(xì)胞凋亡及加快心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)，抑制或延遲持續(xù)性房顫的發(fā)生[39]。ACE2基因超表達(dá)能抑制心房膠原蛋白的積聚，且改善左心房重構(gòu)及其功能[40]。另外，2015年Kuken等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，SERCA2a轉(zhuǎn)基因治療增加SERCA2a蛋白的表達(dá)，改善心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)攝取鈣離子的能力，從而提高心肌收縮力。

3 展望

近年來(lái)，心房顫動(dòng)的基因?qū)W研究已證實(shí)了基因在房顫發(fā)病、心房重構(gòu)及房顫維持中的重要作用。房顫基因治療已逐漸被認(rèn)為是房顫根治及預(yù)防的最佳方法。但目前房顫相關(guān)基因及基因治療研究尚未成熟，房顫全基因組學(xué)研究及其他房顫相關(guān)基因位點(diǎn)研究有待進(jìn)一步發(fā)展。另外，房顫基因治療目前仍局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，應(yīng)盡早開(kāi)展臨床研究，將基因治療早日用于臨床。

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Progress in related genes and gene therapy of atrial fibrillation

Atrial fibrillation；Gene；Gene therapy

835000 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.08.003

R541.7

A

1672-5301（2016）08-0682-04

2016-03-07）