磷譜在磁共振中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)科 (上海 200040)

段 斐 張 華 吳 越姚振威

磷譜在磁共振中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)科 (上海 200040)

段 斐 張 華 吳 越姚振威

磷譜；磁共振；研究現(xiàn)狀；進(jìn)展

磁共振(MR)，來(lái)源于原子核的自旋角動(dòng)量在外加磁場(chǎng)作用下的進(jìn)動(dòng)，只有自旋量子數(shù)等于1/2的原子核的磁共振信號(hào)才能夠被利用，包括：1H、11B、13C、17O、19F、29Si、31P。由于磷的自旋量子數(shù)等于1/2，是一個(gè)具有磁矩的核，所以在含磷有機(jī)化合物中H質(zhì)子會(huì)與P發(fā)生偶合作用[1-3]。由于31PMR的檢測(cè)方法由于其分辨率高、精確、高效等優(yōu)點(diǎn)，能夠快速檢測(cè)樣品中含磷化合物的有無(wú)及種類[4]。而31PMR檢測(cè)方法需要含磷化合物的磁共振譜圖數(shù)據(jù)作為依據(jù)與指導(dǎo)。本文研究的就是磷譜在磁共振中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展。

1 磁共振波譜基本原理

磁共振波譜是利用磁共振現(xiàn)象磁共振(MR)指的是自旋磁共振現(xiàn)象，是磁共振成像和磁共振波譜技術(shù)完美結(jié)合的產(chǎn)物，意義上較廣，包含核磁共振(NMR)、電子順磁共振(EPR)或稱電子自旋共振(ESR)。磁共振波譜(MRS)是唯一的無(wú)損傷的能夠測(cè)定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分的技術(shù)。臨床上也借助磁共振成像的基礎(chǔ)作為診斷的依據(jù)和方法。在生物體內(nèi)大多數(shù)分子都含有磷原子(31P)，含磷化合物(如磷酸肌酸PCr、三磷酸腺苷ATP及無(wú)機(jī)磷Pi)參與細(xì)胞能量代謝及與生物膜有關(guān)的磷脂代謝，31P-MR的原理是通過(guò)磁共振現(xiàn)象及化學(xué)位移作用區(qū)分化合物中的不同分子，在不同的位置形成不同的峰值[5]。由于峰下面積與特定頻率原子核的共振數(shù)目成正比，反映代謝物的濃度，所以可用來(lái)定量分析。

2 31P MR的組成和意義

31P-MRS特征參數(shù)包括MR頻譜、峰值、半高寬、峰面積等；31P-MRS的圖譜橫坐標(biāo)為共振峰位置，縱坐標(biāo)表示代謝產(chǎn)物信號(hào)強(qiáng)度。31P-MRS圖譜主要顯示7種磷代謝物，包括PME、PDE、PCr、α-ATP、β-ATP、γ-ATP；PME是磷酸單酯，其峰面積變化反映細(xì)胞膜的代謝；PDE是磷酸二酯，是磷脂的最終分解產(chǎn)物；PCr作為高能磷酸鹽的儲(chǔ)存形式，含量多少反映組織的能量狀態(tài)；ATP包括α、β、γ3個(gè)共振峰，其中β峰作為ATP水平主要指標(biāo)。

3 31P MRS的應(yīng)用

3.1 核磁共振磷譜的實(shí)時(shí)監(jiān)控 化工原料中含磷化合物是重要的成分，在工業(yè)生產(chǎn)上含磷化合物廣泛應(yīng)用在農(nóng)藥、醫(yī)藥、水處理、洗滌劑等行業(yè)，由于核磁共振磷譜的準(zhǔn)確度、靈敏度、時(shí)效性較高， 通過(guò)31P MR實(shí)時(shí)監(jiān)控分析在化學(xué)化工產(chǎn)業(yè)應(yīng)用廣泛。由于核磁共振磷譜可以準(zhǔn)確檢測(cè)化學(xué)化工反應(yīng)中含磷化合物的變化情況，所以核磁共振磷譜成為化學(xué)化工生產(chǎn)和合成研發(fā)監(jiān)控的一種新方法[5]。杜成堂等研究磁共振磷譜在羥基亞乙基二磷酸合成中的應(yīng)用，通過(guò)磁共振磷譜(31P MR)方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)合成反應(yīng)過(guò)程的監(jiān)控。畢韻梅等[6-7]應(yīng)用磁共振磷譜在混合取代聚磷腈合成過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，通過(guò)建立兩個(gè)監(jiān)控點(diǎn)，對(duì)合成反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控，為進(jìn)一步優(yōu)化合成條件、了解反應(yīng)機(jī)理、 提高合成收率提供了依據(jù)。

3.2 核磁共振磷譜在生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用31P-MRS在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用受到特別重視，原因不僅因?yàn)?1P的天然豐度高以及在細(xì)胞中的含量高，而且由于生物體內(nèi)31P的化學(xué)位移范圍寬[8-9]，便于MR檢測(cè)。31P-MR可以檢測(cè)活體內(nèi)細(xì)胞磷酸鹽化合物的相對(duì)濃度，在組織代謝研究中扮演重要作用[10]?？梢蕴峁┤姿岷塑?NTP)、磷酸肌酸(PCr)和無(wú)機(jī)磷酸鹽Pi)等生物能量代謝信息。此外，磁共振磷譜還可以評(píng)價(jià)磷酸單酯(PME)和磷酸二酯(PDE)，由于PME、PDE涉及到生物膜的脂類合成過(guò)程，所以磁共振磷譜在生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用非常廣泛。在生物活體中31P-MR的功能主要是測(cè)定能量物質(zhì)(ATP、磷酸肌酸PCr和無(wú)機(jī)磷Pi)和磷脂的代謝。ATP被稱為“生命的能量貨幣”[11]。正常人體不同組織磷代謝產(chǎn)物分布也不盡相同，例如肌組織的磷酸單酯、磷酸二酯含量相對(duì)低于其他組織，但高能磷酸鹽明顯高于腦組織，以及肝及腎組織內(nèi)不含高能磷酸鹽。31P-MR被越來(lái)越多的應(yīng)用于各種疾病的研究。在31P-MR中，一般以85%的H3PO4作為基準(zhǔn)物質(zhì)[12]。磷譜主要反映人體組織細(xì)胞的能量代謝改變，通過(guò)測(cè)定磷代謝產(chǎn)物的濃度和分布從而確定人體內(nèi)組織細(xì)胞的能量狀態(tài)及分布[13]。因此31P-MR被廣泛地應(yīng)用于研究組織代謝和生化改變，優(yōu)其勢(shì)在于無(wú)損傷、易重復(fù)，并且在短時(shí)間內(nèi)能連續(xù)記錄譜線，動(dòng)態(tài)觀察能量代謝變化。

3.2.1 動(dòng)態(tài)磷譜研究骨骼肌線粒體相關(guān)疾?。壕€粒體病是一類能量代謝障礙的復(fù)雜系統(tǒng)疾病，常見(jiàn)于線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常，主要導(dǎo)致腦和骨骼肌受累。31P-MRS能夠有效地評(píng)價(jià)骨骼肌做功時(shí)的能量轉(zhuǎn)換效率，動(dòng)態(tài)磷譜在研究線粒體功能發(fā)揮巨大作用，能夠探測(cè)細(xì)胞內(nèi)糖原分解代謝異常，以及氧化磷酸化的異常行為。Wu FY等[14-15]研究表明肌肉內(nèi)未與大分子結(jié)合的代謝物質(zhì)能夠直接被31P-MRS探測(cè)，雖然游離的ADP較少不能夠被直接探測(cè)，但通過(guò)平衡反應(yīng)可計(jì)算出其含量。賴?guó)櫟萚16]研究線粒體(腦)肌病患者骨骼肌的改變，認(rèn)為31P-MRS可無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)線粒體(腦)肌病患者骨骼肌的能量代謝變化。陳超等[17]研究認(rèn)為31P-MRS能夠有效評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨骼肌損傷，Pi及Pi/PCr比值可作為檢測(cè)骨骼肌損傷的觀察指標(biāo)。Pi及Pi/Pcr與血清生化學(xué)指標(biāo)CK具有相關(guān)性，因此31P-MRS與血清學(xué)指標(biāo)可以對(duì)運(yùn)動(dòng)后骨骼肌損傷進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，科學(xué)地從理論上理論指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)員訓(xùn)練。曾輝等骨骼肌急性損傷分級(jí)的研究中表示PME/Pi、PDE/Pi能夠準(zhǔn)確的反映組織破壞程度和糖酵解狀況，能在細(xì)胞和分子水平反映肌肉損傷的程度、能量代謝水平[18]，從新的角度研究肌肉損傷的不同程度。

3.2.231P-MRS在腦組織研究中的應(yīng)用：ATP和PCr作為體內(nèi)能量?jī)?chǔ)存的重要方式，反映生物體內(nèi)的能量代謝變化，由偏頭痛引發(fā)患者腦皮質(zhì)能量代謝，有先兆猝死的患者PCr/Pi減低，其他類型腦梗死患者的PME/PCr、PDE/PCr、ATP/Pi的比值都有所降低[19-20]。由于磷脂的前體磷酸乙醇胺與磷酸膽堿一起構(gòu)成了PME峰，所以PME與細(xì)胞膜的穩(wěn)定性有關(guān)，又因?yàn)锳TP是細(xì)胞儲(chǔ)存能量的最主要形式，所以PME/ATP的比值表示細(xì)胞能夠保持其完整性的能力，可以作為觀察腦部腫瘤治療效果的指標(biāo)。有研究[21]發(fā)現(xiàn)大腦正常的嬰兒聚合酶鏈反應(yīng)與聚異氰酸酯的PCr/Pi為1.7左右，而生產(chǎn)時(shí)嚴(yán)重窒息的嬰兒的比值僅在0.2-1.0范圍內(nèi)，隨著臨床情況的改善其比率會(huì)相應(yīng)增大。31P-MRS在精神治療方面也有所進(jìn)展，可以為精神病的診斷治療提供相應(yīng)的影像依據(jù)，提供腦部病理狀態(tài)的信息，為臨床提供一種治療的手段。

3.2.331P-MRS在心臟研究中的應(yīng)用：心肌的PCr/ATP反應(yīng)心臟能量狀態(tài)，與冠心病、心衰、2型糖尿病的磷化合物代謝息息相關(guān)。近年來(lái)31P-MRS已用于評(píng)價(jià)試驗(yàn)性藥物的治療效果，因其無(wú)創(chuàng)性可用來(lái)反復(fù)評(píng)價(jià)藥物治療效果及觀察疾病的進(jìn)展?fàn)顩r，大多數(shù)研究顯示治療后磷酸代謝狀態(tài)升高，表現(xiàn)為在治療后PCr/Pi或β-NTP/Pi比值升高[22]。由于31PMRS能夠精確測(cè)定人體心肌磷代謝產(chǎn)物的濃度從而定量反應(yīng)人體能量代謝含量及變化，可為臨床疾病的診斷提供依據(jù)。

3.2.431P-MRS在肝臟組織研究中的應(yīng)用：由于PME是細(xì)胞膜的組成部分，與細(xì)胞膜合成降解有關(guān)，反映細(xì)胞膜的代謝狀況；PDE也是細(xì)胞膜的組成部分，兩者的比值反映了肝臟的動(dòng)態(tài)變化，可以提示肝臟腫瘤的存在。袁正等研究表明[23-24]，31P-MRS中PME/NPT和PDE/NPT的比值變化可以指導(dǎo)早期肝癌化療的化療效果。在吳沁等慢性病毒性肝炎研究中利用31PMRS從肝臟獲得7個(gè)清晰的波峰，經(jīng)過(guò)治療后，肝組織的PME/PDE降低。

3.2.531P-MRS在腫瘤研究中的應(yīng)用：通過(guò)31P-MRS對(duì)腫瘤的研究，獲得了活體肌肉瘤的磷譜，其中具有明顯代表性的是共振峰PME和PDE，惡性腫瘤改變最顯著的指標(biāo)是PME、PDE及其相關(guān)代謝物的比值[25]。PME的相對(duì)值PME/ β-ATP，和PME/NTP可作為區(qū)別良、惡性腫瘤的潛在指標(biāo)。齊滋華等研究中，Pcr/PME、PME/NTP比值的變化與腫瘤細(xì)胞膜的修復(fù)和合成腫瘤、細(xì)胞生長(zhǎng)速度有關(guān)。另有研究顯示[26]，因腫瘤組織細(xì)胞經(jīng)化療后大多其PME峰均有所降低，所以PME可作為檢測(cè)化療效果的依據(jù)。

3.3 磁共振磷譜在地質(zhì)學(xué)的應(yīng)用 磁共振磷譜在地質(zhì)學(xué)中的應(yīng)用則主要體現(xiàn)在油氣田的勘探、地下水資源的找尋、原油的定性鑒定和結(jié)構(gòu)分析等方面，但由于磁共振磷譜能夠在不破壞物質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的前提下迅速、準(zhǔn)確地分析物質(zhì)結(jié)構(gòu)，在地質(zhì)勘探、結(jié)構(gòu)分析中作用顯著，包括分子的結(jié)構(gòu)測(cè)定、元素的定量分析、無(wú)機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)解析、大分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析等。

綜上所述，磁共振磷譜在化學(xué)化工、生物醫(yī)學(xué)、地質(zhì)等方面應(yīng)用十分廣泛，更多的研究?jī)A向結(jié)構(gòu)的分析及疾病的評(píng)估，使31PMR在分子水平、細(xì)胞水平評(píng)估分析工業(yè)生產(chǎn)和診斷疾病，在工業(yè)生產(chǎn)和疾病的診斷預(yù)防方面效果顯著。MR技術(shù)的迅速發(fā)展，已經(jīng)從單純的實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)入工業(yè)生產(chǎn)以及臨床應(yīng)用，雖然現(xiàn)在其敏感度較低，但相信MRS將會(huì)在生物醫(yī)學(xué)的疾病診斷分析、預(yù)后療效中越來(lái)越重要，同時(shí)在工業(yè)生產(chǎn)和地質(zhì)應(yīng)用中也會(huì)越來(lái)越廣泛。

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R445.2

A

DOI:10.3969/j.issn.1672-5131.2016.05.042

姚振威

(本文編輯: 汪兵)

2016-03-28