骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制和治療的研究進展

谷艷超 劉世清 夏韶強 廖琦 王文靜

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制和治療的研究進展

谷艷超 劉世清 夏韶強 廖琦 王文靜

骨關(guān)節(jié)炎；藥物療法；外科手術(shù)；治療；關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)疾病；發(fā)病機制

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）在全球發(fā)病率約占世界人口的 4%～13%［1］，我國 60 歲以上的人群 OA 發(fā)病率約為 60%［2］。世界衛(wèi)生組織將 OA 與心血管疾病及癌癥并列為威脅人類健康的“三大殺手”［3］。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，我國將成為世界 OA 患病人數(shù)最多的國家［4］。為此，現(xiàn)就 OA 的發(fā)病機制及治療進展綜述如下。

一、OA 發(fā)病機制

目前該病發(fā)病機制尚不明確，其發(fā)病與遺傳、年齡、肥胖、創(chuàng)傷等因素有關(guān)。一般認(rèn)為是生物力學(xué)因素破壞軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨正常耦聯(lián)的結(jié)果，關(guān)節(jié)軟骨的改變決定 OA 的進程［5］。

1.基因：OA 為基因相關(guān)性疾病，是多基因共同作用的結(jié)果。（1）無孢蛋白（atelocollagen spore protein，ASPN）基因與 OA 的相關(guān)性研究表明，其與 OA 呈正相關(guān)［6］；（2）雌激素受體（estrogen receptor，ER）基因 Pvn II、Xba I 位點 RFLP 和 Pvn II、Xba、Btg I 基因位點 SNP 與 OA 的發(fā)生密切相關(guān)［7］；（3）位于 3p24.3 染色體上的 OA 易感基因DVWA（double von Willebrand factor A domains），其中編碼長鏈的為 L-DVWA，編碼短鏈的為 S-DVWA，S-DVWA通過 siRNA 影響軟骨細(xì)胞基質(zhì)相關(guān)基因的表達，進而影響人體軟骨代謝，加劇 OA 的發(fā)生［8］；（4）miRNA146a基因存在于關(guān)節(jié)軟骨和滑膜中，Li 等［9］從 OA 小鼠的脊髓前角細(xì)胞中提取 miRNA146a 進行研究，發(fā)現(xiàn) miRNA146a 能夠通過破壞膝關(guān)節(jié)軟骨和滑膜的動態(tài)平衡導(dǎo)致 OA的發(fā)生，miRNA146a 被認(rèn)為是 OA 發(fā)生軟骨退化和疼痛的直接原因；（5）蛋白酶活化受體 2（proteinase-activated receptor-2，PAR-2）參與人的 OA 的降解過程，Amiable等［10］發(fā)現(xiàn) PAR-2 基因敲除小鼠與未敲除該基因的小鼠相比，PAR-2 基因敲除后 8 周，半月板軟骨表達顯著增加，說明該基因的表達產(chǎn)物對關(guān)節(jié)軟骨有破壞作用；（6）謝靖等［11］發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞 Pten 基因（phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome，Pten）敲除小鼠與未敲除該基因的小鼠相比，OA 的發(fā)生加快，OA 的病理表現(xiàn)提前，最終發(fā)生 OA；故認(rèn)為 OA 的發(fā)病是多基因共同作用的結(jié)果。

2.細(xì)胞因子（cytokines，CK）：細(xì)胞因子是參與免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能的小分子糖蛋白或多肽。軟骨由軟骨細(xì)胞及其周圍的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）組成。關(guān)節(jié)組織的損傷是由細(xì)胞因子、生長因子（growth factor）、蛋白酶類（protease）和炎癥因子（inflammatory factors）共同介導(dǎo)的。OA 患者的軟骨細(xì)胞自分泌促炎癥因子，包括白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子（IGF）等。這些促炎癥因子可以降低膠原的合成、促進基質(zhì)金屬蛋白酶類（matrix matalloproteinase，MMPs）及其它促炎癥因子 ［ 白介素-8（IL-8）、白介素-6（IL-6）、一氧化氮（NO）］ 的合成。研究表明，NO 可通過抑制膠原和蛋白多糖的合成、增強MMPs 對胞外基質(zhì)的降解引起關(guān)節(jié)損傷［12］。因此，細(xì)胞因子在 OA 的發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3.基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix matalloproteinase，MMPs）：研究表明，OA 關(guān)節(jié)軟骨中的 MMPs 合成增加，MMPs 特異性抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）合成減少，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解失衡［13］。目前對于 MMPs 的研究以絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶為主，其中絲氨酸蛋白酶家族成員的尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）在 OA 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［14］。TIMPs 能特異性地抑制 MMPs 活性，目前已發(fā)現(xiàn) 4 種亞型，分別是 TIMP-1，2，3，4。在 OA 的病理過程中，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞會分泌過量的 MMPs，致使 MMPs-TIMP 失衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)過度降解，使關(guān)節(jié)軟骨逐步出現(xiàn)糜爛、潰瘍、缺失。

4.免疫因素：近年來的研究表明，免疫因素在 OA 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［15］。研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨不僅能夠誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，還能使自身免疫反應(yīng)持續(xù)作用［16］。Donohue 等［17］最早發(fā)現(xiàn)在胚胎及個體發(fā)育時期，軟骨組織處于自身免疫系統(tǒng)隔絕狀態(tài)，當(dāng)軟骨受到損傷時，發(fā)生自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗膠原抗體抑制軟骨 DNA 及膠原的合成。OA 大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)有大量的輔助 T 細(xì)胞浸潤，而這種 T 細(xì)胞又激活了單核細(xì)胞炎性蛋白（MIP-1γ）的表達，該蛋白可促進破骨細(xì)胞的生長，加快軟骨的破壞［18］。

5.軟骨細(xì)胞凋亡：軟骨細(xì)胞是成熟軟骨組織內(nèi)惟一的細(xì)胞類型，它在軟骨損傷以及重塑過程中起到維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用。軟骨細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路十分復(fù)雜，是目前國內(nèi)外研究的熱點。上游主要涉及 MAPKs 信號通路、Wnt / β-catenin 信號通路、JAKS / STAT1 信號通路、磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K-AKt）信號通路及核因子 κB 信號通路。下游主要包括：線粒體途徑、死亡受體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)性凋亡途徑。FasL 是能夠結(jié)合到死亡受體TNFRSF6 / FAS 的細(xì)胞因子，F(xiàn)as 及其配體 FasL 是近年來研究得最為深入的有關(guān)細(xì)胞凋亡的膜表面分子，在 T-cell發(fā)育中介導(dǎo)其由于細(xì)胞毒性引起的凋亡，闡明它們在凋亡中作用機制，對深入了解細(xì)胞凋亡的機理產(chǎn)生了深遠的影響。軟骨細(xì)胞凋亡相關(guān)癌基因主要包括：Bcl-2 基因家族、P53 基因、C-myc 基因、ICE 基因等［19］。

二、藥物治療

目前 OA 的藥物治療主要分為改善癥狀藥物、改善病情藥物及軟骨保護劑。

（一）改善癥狀藥物

OA 的主要癥狀是關(guān)節(jié)疼痛，而目前沒有可以阻斷其病理進展的藥物，因此緩解疼痛仍是目前臨床治療 OA 的常用手段。常用的藥物有非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素。

1.非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：此類藥物的作用機制是抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素 A2（TXA2），發(fā)揮抗炎、止痛的功效。張建環(huán)等［20］運用 NSAIDs 對189 例 OA 患者進行治療，總有效率為 94.5%。NSAIDs 對 COX 的兩種同工酶COX-1 和 COX-2 的抑制作用缺乏特異選擇性，因此在發(fā)揮治療作用的同時會對胃腸道產(chǎn)生毒副作用。塞來昔布和羅非昔布都是 COX-2 的選擇性抑制劑，其靶向性強、毒副作用小，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低，但它們均存在心血管方面的不良反應(yīng)，試驗表明，每日服用塞來昔布 400～800 mg 的患者發(fā)生心血管事件的危險約為安慰劑對照組的2.5 倍［21］，因此臨床醫(yī)師要根據(jù)患者具體情況予以用藥。

2.阿片類藥物及糖皮質(zhì)激素：阿片類藥物可用于關(guān)節(jié)疼痛癥狀嚴(yán)重或是不能耐受關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者；長效糖皮質(zhì)激素可通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療 OA 患者的關(guān)節(jié)疼痛［22］。局部應(yīng)用 NSAID、辣椒堿可消耗局部感覺神經(jīng)末梢的 P 物質(zhì)，減輕關(guān)節(jié)疼痛和壓痛。最新的臨床研究發(fā)現(xiàn)，度洛西汀能有效減輕周圍神經(jīng)病變疼痛、纖維肌痛和慢性腰痛，可作為治療 OA 的一種選擇［23］。

（二）改善病情藥物

1.透明質(zhì)酸鈉（sodium hyaluronate，SH）：人們于1972 年通過膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 SH 來治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，相關(guān)文獻證實其具有良好的臨床治療效果［24］。Neustadt 等［25］應(yīng)用 SH 治療 76 例 OA 疼痛癥狀嚴(yán)重的患者，結(jié)果顯示有 72% 的病例疼痛明顯得到緩解，且療效可以持續(xù) 2 年以上。Kolarz 等［26］在1 年內(nèi)隨訪觀察108 例 OA 病例應(yīng)用SH 治療發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔注射 SH 療法可有效減輕患者的關(guān)節(jié)疼痛。有研究對 SH 治療 OA 的有效性和安全性進行 Meta分析，發(fā)現(xiàn) SH 的治療適用于不同人群的患者，宜予以推廣［27］。

2.氨基葡萄糖（glucosamine，GS）：GS 是健康關(guān)節(jié)軟骨的天然組織成分，主要有鹽酸鹽和硫酸鹽兩種形式，它能夠促進軟骨基質(zhì)中膠原蛋白的合成，刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生蛋白多糖，抑制 MMPs（matrix metalloproteinase）基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，維持軟骨的代謝平衡，對軟骨代謝具有良好的保護作用［28］。GS 被認(rèn)為是首個可以改變 OA 病情的藥物，在歐洲多國作為治療 OA 的輔助藥物。向成浩等［29］給130 例經(jīng)膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后的 OA 患者聯(lián)合口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊 0.75 g，研究發(fā)現(xiàn) GS 能夠改善 OA 患者膝關(guān)節(jié)癥狀，安全性較好。王忠平［30］將 60 例 OA 患者隨機分為兩組，分別給予鹽酸氨基葡萄糖膠囊及雙氯芬酸鈉緩釋片，兩組患者連續(xù)治療 2 個療程，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用 GS患者的治療效果明顯優(yōu)于對照組。此外，動物實驗及臨床試驗均表明 GS 可以通過清除自由基發(fā)揮抗炎效應(yīng)，減輕軟骨損傷，延緩 OA 病程，能夠長期使用無明顯毒副作用，但不具有鎮(zhèn)痛效果［31］。

3.神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）抑制劑：近年來，NT 抑制劑成為疼痛治療領(lǐng)域最熱門的研究。神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）最早被發(fā)現(xiàn)，研究最為透徹，是一類具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長雙重生物學(xué)功能的神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，NGF 存在于多種疼痛信號通路中，因此抑制 NGF 是緩解疼痛的一個有效辦法。有研究表明，疼痛條件下，胰腺炎患者［32］和偏頭痛患者［33］體內(nèi)的 NGF 水平明顯高于正常人，對患有嚴(yán)重 OA 的晚期患者給予抗 NGF 單克隆抗體靜脈治療，發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛效果與安慰劑組患者相比有顯著提高。

4.降鈣素（calcitonin，CT）：降鈣素是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷酸鹽平衡的激素，作為抗骨吸收劑，長期以來一直用于治療骨質(zhì)疏松癥。研究表明降鈣素能夠抑制破骨細(xì)胞的活性［34］。體外實驗表明降鈣素可用來治療 MMPs 的表達和 II型膠原降解導(dǎo)致的 OA。李澗等［35］通過在大鼠 OA 模型中注射鮭魚降鈣素，發(fā)現(xiàn)降鈣素可以通過抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解使炎性因子激活劑的基質(zhì)降解產(chǎn)物減少，進而抑制病程中的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮保護軟骨的作用。動物實驗表明口服鮭魚降鈣素，可以明顯減輕半月板的損傷［36］。因此降鈣素可作為治療 OA 的輔助藥物。

長期以來，治療 OA 的主要方式是藥物治療，但藥物治療不能阻止 OA 的病理生理進程。隨著病情的進展，癥狀難以緩解，可用氨基葡萄糖和硫酸軟骨素進行輔助治療或采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸和（或）皮質(zhì)類固醇的微創(chuàng)療法。若此類治療方案均無效，須行關(guān)節(jié)置換手術(shù)。市場調(diào)查表明，只有19% 的 OA 患者滿意目前的治療；91% 的患者抗拒關(guān)節(jié)置換手術(shù)，75% 的患者希望有更加有效的治療藥物［37］，因此抗 OA 藥物的研發(fā)具有廣闊前景。

三、非藥物治療

1.心理干預(yù)：馬華等［38］對 49 例 OA 患者和 50 例健康志愿者進行心理健康水平測評，結(jié)果發(fā)現(xiàn) OA 患者心理健康水平低于健康志愿者，因此在治療 OA 的同時，應(yīng)進行有針對性的心理干預(yù)。可以通過醫(yī)生的正確關(guān)懷以及疾病知識的普及使患者樹立信心，得到患者的充分信任，這也是 OA 治療的基礎(chǔ)。

2.減肥：肥胖是關(guān)節(jié) OA 發(fā)生發(fā)展的重要影響因素，OA 發(fā)生風(fēng)險與體重指數(shù)呈正相關(guān)。流行病學(xué)、病理生理學(xué)和分子生物學(xué)研究表明，脂肪因子在 OA 的關(guān)節(jié)軟骨退化方面有重要影響，是導(dǎo)致 OA 發(fā)生的主要原因之一［39］，因此減肥可以降低膝關(guān)節(jié) OA 的發(fā)生風(fēng)險，有助于改善關(guān)節(jié)的疼痛和功能活動。

3.功能鍛煉：又稱運動療法，是指通過適當(dāng)體育運動來調(diào)整患者身心狀態(tài)，恢復(fù)健康和功能活動的方法。對于OA 患者而言，加強關(guān)節(jié)肌肉功能鍛煉可維持關(guān)節(jié)穩(wěn)定，Baker 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，4 個月的力量訓(xùn)練可使 OA 患者肌肉力量提升 71%、關(guān)節(jié)疼痛下降 43%、日?；顒幽芰μ嵘?4%，但是功能鍛煉并不適用于 OA 的急性發(fā)作期，因為其會加重患者的疼痛癥狀及局部炎癥表現(xiàn)。但運動療法要適度，應(yīng)盡量避免爬山、遠足等高強度運動。

4.其它保守療法：目前臨床應(yīng)用保守治療方法也很多，例如我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的中藥熏洗、針灸、推拿按摩及微波磁療、經(jīng)皮電神經(jīng)刺激等。王曉峰［41］通過中藥外敷，針灸治療 OA107 例，有效率高達 96.23%；劉浩［42］運用針刀+玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射聯(lián)合物理電療對 95 例膝關(guān)節(jié) OA 患者進行治療總有效率為 93.44%。這些治療能夠緩解 OA 患者疼痛，但遠期療效不佳，所以一般作為 OA的輔助治療手段。

四、手術(shù)治療

1.關(guān)節(jié)鏡手術(shù)：關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)可有效緩解關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，延緩軟骨退變，且安全、無明顯副反應(yīng)、創(chuàng)傷小，患者易于接受，目前國內(nèi)已經(jīng)逐漸普及。一般包括關(guān)節(jié)清理術(shù)、關(guān)節(jié)腔沖洗術(shù)、游離體摘除、軟骨移植、軟骨下骨鉆孔術(shù)等。梁傳興等［43］對 67 例 OA 患者行關(guān)節(jié)鏡治療后 6 個月效果優(yōu)良率達 89.29%，徐魯［44］對 57 例 OA 患者行關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后，Denis 疼痛分級明顯降低。關(guān)節(jié)鏡可減輕患者的疼痛癥狀，延緩此病的發(fā)展，減輕發(fā)病對相應(yīng)關(guān)節(jié)功能的限制，但療效會隨著時間的延長而降低，不能徹底治愈 OA。

2.截骨術(shù)：截骨術(shù)是指采用楔形截骨手段矯正關(guān)節(jié)內(nèi)力學(xué)結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)面應(yīng)力分布，恢復(fù)關(guān)節(jié)正常力線，緩解關(guān)節(jié)疼痛的手術(shù)方式，此術(shù)適用于較年輕的 OA 患者。1958 年有學(xué)者首次實施脛骨高位截骨術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎，且大量的臨床試驗研究均證實截骨術(shù)的有效性［45］。截骨術(shù)可分為閉合式楔形截骨術(shù)、張開式楔形截骨術(shù)和杵臼式截骨術(shù) 3 類，有學(xué)者提出了“不均勻沉降理論”，使開放式截骨能夠取得更精確的截骨角度，效果可靠［46］。

3.關(guān)節(jié)置換術(shù)：關(guān)節(jié)置換術(shù)可以改善 OA 患者術(shù)前疼痛，促進關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量，20 世紀(jì)80 年代我國首次成功開展全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，主要適應(yīng)證包括已產(chǎn)生明顯畸形、關(guān)節(jié)間隙狹窄或接近消失、經(jīng)治療后癥狀持續(xù)不減并且疼痛嚴(yán)重，發(fā)生功能障礙而影響日常生活者。高峰等［47］對 36 例采用關(guān)節(jié)置換治療方法進行治療的 OA 患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)治療后疼痛程度和活動程度都明顯改善，張欣等［48］對 96 例老年膝關(guān)節(jié)退行性 OA 患者采用關(guān)節(jié)置換術(shù)治療，術(shù)后優(yōu)良率高達 95.8%。關(guān)節(jié)置換術(shù)能夠改善 OA 患者晚年的生活質(zhì)量并減輕家庭和社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，值得推廣。

4.關(guān)節(jié)融合術(shù)：此術(shù)最早是由 Glick 等［49］在1996 年報道的關(guān)節(jié)鏡下踝關(guān)節(jié)融合術(shù)，是將病變關(guān)節(jié)的軟骨去除并融合于功能位，可獲得穩(wěn)定、無痛、可負(fù)重的關(guān)節(jié)，對于以體力勞動為主的年輕髖、膝關(guān)節(jié) OA 患者行關(guān)節(jié)融合術(shù)遠期效果可靠。踝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或指間關(guān)節(jié)融合術(shù)患者的整體功能改善程度亦不低于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，但患者關(guān)節(jié)的活動能力會受到一定影響。迄今已有 40 余種踝關(guān)節(jié)融合方法［50］曾在臨床應(yīng)用。

五、小結(jié)

OA 是臨床十分常見的疾病，因為其沒有早期診斷癥狀或體征，影像學(xué)特征、特異性生化指標(biāo)缺乏，因此明確OA 的發(fā)病機制就顯得尤為重要。OA 的治療方法眾多，但目前 OA 的治療還是止痛和有限的改善肢體功能，所以如何最大限度恢復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)與功能，有效限制、逆轉(zhuǎn) OA 的進展才是未來研究的發(fā)展方向。

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Advances on the pathogenesis and treatment of osteoarthritis

GU Yan-chao，LIU Shi-qing，XIA Shao-qiang，LIAOQi，WANG Wen-jing.Department of Orthopaedics，People’s Hospital of Wuhan University，Wuhan，Hube，430060，PRC

LIU Shi-qing，Email: shiqingliu@whu.edu.cn

Osteoarthritis（OA）is a common disease in orthopaedics.It is a frequently-occurring disease with gradually destroyed articular cartilage，osteophyte formation，subchondral bone sclerosis and structural imbalance of the surrounding tissues like synovium.It can cause physical disability and functional loss.Along with the aging process of China’s population，the incidence of OA is increasing year by year.Therefore，OA is a serious social and medical problem.Chinese and foreign literature on the pathogenesis and treatment of osteoarthritis is summarized in the paper for reference.

Osteoarthritis；Drug therapy；Surgical procedures；Operative therapy；Arthritis；Joint diseases；Pathogenesis

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.10.011

R684.3

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院骨科

劉世清，Email: shiqingliu@whu.edu.cn

（2016-05-18）
（本文編輯：李慧文 李貴存）