細(xì)胞自噬在食管癌研究中的進(jìn)展

曹乾乾劉宇李文輝束余聲

細(xì)胞自噬在食管癌研究中的進(jìn)展

曹乾乾1，2劉宇1李文輝1束余聲1

細(xì)胞自噬（autophagy）是一個(gè)在各種外界因素影響下，真核細(xì)胞通過溶酶體降解其內(nèi)部受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和侵入其內(nèi)的病原體并產(chǎn)生可以重新參與生命活動(dòng)的物質(zhì)和能量的生物學(xué)過程，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面發(fā)揮著重要的作用。目前，我國食管癌患者的發(fā)病率和病死率均遠(yuǎn)高于世界平均水平，放化療聯(lián)合靶向藥物治療已逐漸應(yīng)用于食管癌的臨床治療，而這些新興治療措施與細(xì)胞自噬有著一定的關(guān)系。該文就細(xì)胞自噬在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用和調(diào)控機(jī)制進(jìn)行綜述。

細(xì)胞自噬； 食管癌； Beclin1

作為一個(gè)被細(xì)胞自噬相關(guān)基因（autophagyregulating genes，ATGs）嚴(yán)格調(diào)控和高度進(jìn)化保守的過程，自噬在細(xì)胞的生長、發(fā)育和包括腫瘤在內(nèi)的疾病發(fā)生中起著重要的作用［1-2］。為了維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，真核細(xì)胞內(nèi)的某些成分需要在溶酶體中進(jìn)行程序性降解。與細(xì)胞凋亡不同的是，自噬是一種胱冬肽酶非依賴性的程序性細(xì)胞死亡［3］，因此又被稱為Ⅱ型程序性死亡。本文所指的自噬即為巨自噬［4］。

食管癌是發(fā)生在食管上皮組織的惡性腫瘤，占全身所有惡性腫瘤的2%，是全球六大致死性腫瘤之一。食管癌手術(shù)切除5年生存率僅為25%～30%，盡管近些年來醫(yī)學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，中晚期食管癌放療后5年生存率也不超過30%。相對于手術(shù)和放化療這樣的傳統(tǒng)治療手段，放化療聯(lián)合靶向藥物治療已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床，例如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類藥物、內(nèi)皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）單克隆抗體、抗血管生成治療。有意思的是，這些新興治療措施都或多或少地與細(xì)胞自噬有著一定的關(guān)系。多位學(xué)者也對發(fā)現(xiàn)新的食管癌相關(guān)生物標(biāo)志物有著濃烈的興趣。

一、腫瘤中自噬調(diào)節(jié)的主要信號(hào)通路

一般認(rèn)為細(xì)胞自噬的發(fā)生主要經(jīng)歷誘導(dǎo)、運(yùn)載物的識(shí)別和包裝、囊泡成核、囊泡擴(kuò)展和閉合、Atg蛋白循環(huán)、囊泡與液泡或溶酶體融合、囊泡分解等過程。細(xì)胞自噬發(fā)生與調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過程，目前確鑿的證據(jù)證明，PI3K/AKT/mTOR和LKB1/AMPK/mTOR是自噬過程的主要上游調(diào)節(jié)通路，無論在生理或者病理?xiàng)l件下，它們都對細(xì)胞的生存和生長起著至關(guān)重要的作用［5］。這兩條通路既相互聯(lián)系又獨(dú)立存在。研究表明，正是由于PI3K/Akt/mTOR途徑的特殊作用，最終使腫瘤細(xì)胞在競爭性生長、轉(zhuǎn)移、血管生成和抵抗治療等方面具有了絕對的優(yōu)勢。因此，這條合成通路被認(rèn)為是未來抗腫瘤藥物發(fā)展的新方向。最新研究表明，siRNA通過抑制mTOR途徑可以提高食管癌細(xì)胞對順鉑的敏感性［6］。因此，在今后食管癌相關(guān)研究中將會(huì)更多地關(guān)注到mTOR途徑變異和這些變異對于mTOR途徑的影響。在大部分食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）組織中，mTOR磷酸化也出現(xiàn)了高度表達(dá)的趨勢，并伴有缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的上調(diào)，這一結(jié)果被認(rèn)為與腫瘤發(fā)展有關(guān)［7］。這在TRIM44相關(guān)腫瘤的研究中也得到了類似的結(jié)果［8］。與此同時(shí)，借助于越來越普遍的腫瘤基因測序和功能性研究，能夠改善患者生存率的個(gè)體化治療方案可能在不遠(yuǎn)的將來實(shí)現(xiàn)。無論是早先的雷帕霉素，還是如今的西羅莫司、依維莫司等，這些mTOR途徑抑制劑無疑已經(jīng)開辟了抗腫瘤藥物的新時(shí)代［9］。

二、自噬相關(guān)基因在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用

與酵母自噬基因Atg6同源，beclin1是人類BECN1基因所編碼的蛋白質(zhì)，可以參與自噬體的形成、腫瘤的發(fā)生發(fā)展和神經(jīng)變性［10］。如同細(xì)胞自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著雙重作用［11］，beclin1對于腫瘤似乎也有著看似互相矛盾的表達(dá)水平和功能，而不僅僅是一種抑癌基因。具體作用可能與腫瘤類型、分期和發(fā)展階段有關(guān)。例如，在消化道腫瘤中，beclin1的表達(dá)水平就有較大差異。在食管腺癌、肝癌、膽管癌和胰腺癌中，beclin1的表達(dá)水平和細(xì)胞自噬的活動(dòng)被明顯抑制［12-14］；恰恰相反，對于胃癌和結(jié)腸癌患者，其表達(dá)水平又是升高的［15-16］。這些研究均強(qiáng)調(diào)樣本數(shù)目和檢測項(xiàng)目的限制可能帶來有偏差的結(jié)果，所以我們期待這方面的Meta分析結(jié)論。

通常認(rèn)為細(xì)胞自噬的激活有助于腫瘤內(nèi)血管的生成，但在一定條件下，自噬也可以抑制血管生成。有學(xué)者研究一種用于檢測自噬活性的分子標(biāo)志物L(fēng)C3的臨床意義及其與ESCC患者血管生成之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤LC3的陽性表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，并在ESCC的早期階段抑制血管生成和腫瘤浸潤，同時(shí)LC3的表達(dá)水平可能用于預(yù)測腫瘤的惡性程度和患者的預(yù)后［17-18］。

在食管癌細(xì)胞系KYSE30中，作為自噬失活的標(biāo)志物，熱休克同源蛋白70（heat-shock cognate protein 70，Hsc70）參與了非典型蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）與LC3形成復(fù)合物的過程。PKC的敲除可以促進(jìn)自噬從而降低Hsc70水平，因此可以提高細(xì)胞對于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性。因此可以推測PKC的陽性表達(dá)有助于在氧化應(yīng)激環(huán)境中保護(hù)腫瘤細(xì)胞。而氧化應(yīng)激對于腫瘤細(xì)胞也有著雙重作用：低強(qiáng)度的氧化應(yīng)激可以激活原癌基因，而高強(qiáng)度則導(dǎo)致細(xì)胞死亡或衰老［19-21］。

值得一提的是，Rab25和Rab37在食管癌中也發(fā)生特異性表達(dá)，通過介導(dǎo)FAK-Raf-MEK1/2-ERK信號(hào)，Rab25被認(rèn)為在食管癌的發(fā)生、發(fā)展及血管生成中發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用［22-23］。異戊烯基Rab受體1域家族成員3（PRAF3）是一種包含有異戊烯基Rab受體的微管相關(guān)蛋白（相對分子質(zhì)量為21 600）。與正常組織相比，PRAF3在ESCC中的表達(dá)水平顯著降低，這與相關(guān)的病理分級(jí)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床特點(diǎn)有關(guān)。此外，PRAF3的過表達(dá)可能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制ESCC細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移［24］。此外，激活與細(xì)胞自噬相關(guān)的胰島素/胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）信號(hào)通路可能與Barrett食管的細(xì)胞增殖和癌變有關(guān)［25］。S6K1激酶能夠?qū)⒆饔糜贖h信號(hào)通路的GLI蛋白磷酸化，從而提高后者在食管腺癌中的轉(zhuǎn)錄活性和致癌作用［26］。

三、細(xì)胞自噬對腫瘤的雙重作用

目前的研究普遍認(rèn)為，細(xì)胞自噬對于腫瘤來說是一把雙刃劍，即具有促進(jìn)和抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的雙重作用，這可能取決于腫瘤類型、發(fā)展階段和遺傳背景［27］。盡管已有可靠的遺傳學(xué)證據(jù)表明，細(xì)胞自噬在腫瘤的發(fā)生過程中主要起著抑制作用，但是也有權(quán)威研究認(rèn)為，在腫瘤應(yīng)對營養(yǎng)饑餓和缺氧等一系列問題之時(shí)，自噬又擔(dān)當(dāng)了一定的輔助角色［28］。細(xì)胞自噬也同時(shí)具有促進(jìn)或者抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。一方面，在腫瘤轉(zhuǎn)移的早期，自噬能夠通過抑制壞死和炎癥反應(yīng)的發(fā)生來限制起始于原發(fā)部位的腫瘤細(xì)胞浸潤和傳播；另一方面，一旦腫瘤細(xì)胞完成在遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，自噬可能會(huì)幫助腫瘤細(xì)胞擺脫應(yīng)激環(huán)境，以此來促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［29］。

1.細(xì)胞自噬對腫瘤的抑制作用：研究表明，細(xì)胞自噬缺陷會(huì)引起某些大分子物質(zhì)和細(xì)胞器（尤其是線粒體）的累積，進(jìn)而誘導(dǎo)氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、DNA損傷和染色體的不穩(wěn)定。因此，自噬缺陷最終與致癌基因突變的積累和腫瘤易感性的增加相關(guān)聯(lián)［3031］，進(jìn)而推測激活細(xì)胞自噬可能有助于減少腫瘤的發(fā)生。一些腫瘤抑制蛋白可以促進(jìn)細(xì)胞自噬的激活，例如紫外線抵抗相關(guān)基因（ultraviolet radiation resistance-associated gene，UVRAG）和p53。UVRAG通過在非同源末端連接系統(tǒng)（nonhomologous end joining，NHEJ）結(jié)合并激活DNA依賴性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK），然后促進(jìn)DNA雙鏈斷裂后的修復(fù)。所以UVRAG的損傷增加基因的不穩(wěn)定性和細(xì)胞的放射敏感性［32］。作為一個(gè)可以與beclin1基因結(jié)合的自噬相關(guān)分子，UVRAG在參與上調(diào)Ⅲ型PI3K/VPS34復(fù)合物的同時(shí)，也被認(rèn)為參與自噬體的產(chǎn)生、成熟、內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制增殖以及體內(nèi)致瘤性。腫瘤抑制基因p53是腫瘤細(xì)胞生長和增殖的主要調(diào)節(jié)器。響應(yīng)于各種應(yīng)激信號(hào)，p53的激活和轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)多種靶位基因，包括參與控制細(xì)胞周期進(jìn)展、DNA修復(fù)、衰老、凋亡、自噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞代謝的蛋白編碼和非蛋白編碼基因，參與控制細(xì)胞周期進(jìn)展、DNA修復(fù)、衰老、凋亡、自噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的代謝［33］。自噬可以提高p53的穩(wěn)定性，這對于p53依賴性自噬也具有反饋?zhàn)饔茫缤ㄟ^抑制mTOR途徑完成對自噬的誘導(dǎo)［34］。總而言之，p53途徑已經(jīng)成為腫瘤化療發(fā)展的理想目標(biāo)。

2.自噬對腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用：雖然在腫瘤還未發(fā)生之前，自噬一直充當(dāng)正常細(xì)胞守護(hù)者的角色，一旦腫瘤性病變形成，細(xì)胞自噬轉(zhuǎn)而在腫瘤的發(fā)展過程中推波助瀾。自噬能夠降低腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激、緩解營養(yǎng)饑餓，并為其新陳代謝提供關(guān)鍵中間體。即使缺少成熟的血管，自噬仍可以向腫瘤細(xì)胞提供實(shí)現(xiàn)快速生長分裂所必需的能量、蛋白質(zhì)、葡萄糖、脂質(zhì)和核酸［35］。通常認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞中的基因突變和表觀遺傳變化有助于腫瘤提高抵抗治療的能力。與此同時(shí)，自噬也通過自身的代謝機(jī)制，降低抗腫瘤藥物的療效。因?yàn)榕c營養(yǎng)饑餓和活性氧一樣，包括放化療和靶向治療在內(nèi)的保守抗癌治療也可以激活細(xì)胞自噬。因此，抗自噬療法也成為一種腫瘤治療的新理念。

四、自噬在食管癌治療中的作用與臨床應(yīng)用

坦羅莫司可以明顯抑制mTOR的活化及其下游效應(yīng)，從而導(dǎo)致ESCC細(xì)胞增殖能力下降。實(shí)驗(yàn)證明，坦羅莫司可以顯著延長人原發(fā)食管癌荷瘤裸鼠的生存時(shí)間，這可能成為食管癌替代療法的潛在發(fā)展方向［9］。放射處理可以協(xié)助誘導(dǎo)雷帕霉素激活食管癌Eca109細(xì)胞的mTOR信號(hào)通路，因?yàn)樵诜派涮幚砬昂?，該信?hào)通路和DNA損傷修復(fù)蛋白會(huì)發(fā)生一些研究人員希望看到的變化，而這些變化有助于食管癌治療的研究［36］。無論是通過抑制生長因子受體或者信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)，目前致力于改善食管癌生存時(shí)間的2期和3期臨床試驗(yàn)主要集中在抑制MAP激酶［37］。為了避免腫瘤抵抗，食管腺癌的靶向治療需要與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路結(jié)合。

包括5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）和順鉑在內(nèi)的化療藥物可以激活食管腫瘤細(xì)胞的死亡機(jī)制?；熋舾屑?xì)胞出現(xiàn)凋亡，而耐藥細(xì)胞出現(xiàn)自噬和形態(tài)類似的細(xì)胞程序性死亡。由于siRNA靶向beclin1和ATG7的作用，早期細(xì)胞自噬的特異性抑制可能顯著增強(qiáng)5-FU的效果并減緩用藥后細(xì)胞的恢復(fù)。但是總體來說，化療后的自噬反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞耐藥和用藥后的恢復(fù)，據(jù)此可以推測細(xì)胞自噬的選擇性抑制劑可能具有提高化療效果的潛力［38］。聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和5-FU可以明顯提高食管癌細(xì)胞對5-FU細(xì)胞毒性作用的敏感性。二甲雙胍可以使Stat3及其下游靶位bcl-2失活。敲除siRNA介導(dǎo)的Stat3基因可以增強(qiáng)二甲雙胍對于細(xì)胞自噬和凋亡的誘導(dǎo)作用，同時(shí)可以增強(qiáng)二甲雙胍抑制細(xì)胞生存力的效果。GX15-070，一種小分子bcl-2蛋白抑制劑，已經(jīng)與化療藥物（5-FU和卡鉑）聯(lián)合用于食管癌的體外研究中。在食管癌細(xì)胞系EC9706中，GX15-070誘導(dǎo)細(xì)胞自噬并抑制食管癌細(xì)胞的生長，而細(xì)胞自噬的抑制劑（3-甲基腺嘌呤和氯喹）可以提高GX15-070的細(xì)胞毒性［39］。

盡管在部分晚期癌癥患者的病例報(bào)道中，單一使用mTOR抑制劑的效果并不令人滿意，但是仍有兩項(xiàng)針對乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)認(rèn)為依維莫司與靶向治療或者化療聯(lián)合使用，能夠改善患者預(yù)后和延長生存時(shí)間［40-41］。另外，一項(xiàng)針對硼替佐米聯(lián)合伊立替康與單用硼替佐米治療晚期賁門癌和胃癌效果的臨床試驗(yàn)認(rèn)為，硼替佐米對于晚期賁門癌和胃癌患者都具有一定的效果［42］。值得注意的是，依維莫司和硼替佐米均是自噬誘導(dǎo)化合物的代表性藥物。而最新一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也得出結(jié)論，自噬抑制劑順鉑可以增強(qiáng)ESCC術(shù)前患者輔助放化療的效果，使得手術(shù)完全切除腫瘤和消除微轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)增加［43］。

五、結(jié)語與展望

研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬與凋亡有著緊密的聯(lián)系，兩者之間復(fù)雜的交叉性作用被bcl-2家族分子調(diào)控，自噬可能是凋亡的前奏，但發(fā)生了自噬不一定發(fā)生凋亡。自噬與腫瘤的作用機(jī)制中往往也有凋亡的參與，因此需要了解自噬、凋亡與腫瘤之間的確切關(guān)系，以及自噬是否有著不依賴凋亡的作用途徑。

如上所述，細(xì)胞自噬對于食管癌的分子生物學(xué)機(jī)制和臨床研究是非常重要的。眾所周知，食管癌患者預(yù)后不良的主要原因是腫瘤轉(zhuǎn)移，能否利用細(xì)胞自噬在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定的作用？目前自噬相關(guān)分子和beclin1基因影響腫瘤進(jìn)程的具體作用機(jī)制還有待探析，不過已經(jīng)基本確定它們參與了PI3K/Akt/mTOR、Wnt、STAT等信號(hào)途徑，這為今后的研究工作奠定了基礎(chǔ)。已經(jīng)有一些可以抑制細(xì)胞自噬的靶向治療藥物應(yīng)用于臨床，雖然不能確定抑制自噬是否是這些藥物發(fā)揮作用的主要機(jī)制，但是在臨床中獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)會(huì)為今后的研究工作指引方向。

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Research progress of autophagy in esophageal cancer

Cao Qianqian1，2，Liu Yu1，Li Wenhui1，Shu Yusheng1.1Department of Thoracic Surgery，Subei Hospital of Yangzhou，2Postgraduate Culture Base of Central South University at Northern Jiangsu People's Hospital，Yangzhou 225001，China

Shu Yusheng，Email：shuyusheng65＠163.com

Autophagy is one of the biological processes that under the influence of various external factors，eukaryotic cells degrade damaged organelles，unfolded proteins and intracellular pathogens to lysosomes as well as provide the cells with nutrients and energy which can re-engage life activities.Autophagy plays an important role in maintaining homeostasis and so on.At present，the incidence and mortality rates of esophageal cancer in China are much higher than the world average.The radiotherapy and chemotherapy combined with targeted therapy have gradually gained wide application in the treatment of esophageal cancer，and these novel therapeutic measures are related to cell autophagy.The regulatory mechanism of autophagy in the development of esophageal cancer is introduced in this paper.

Autophagy； Esophageal cancer； Beclin1

2015-10-20）

（本文編輯：周珠鳳）

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2016.01.046

225001 江蘇省揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院胸外科1，中南大學(xué)蘇北人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地2

束余聲，Email：shuyusheng65＠163.com

曹乾乾，劉宇，李文輝，等.細(xì)胞自噬在食管癌研究中的進(jìn)展［J/CD］.中華胸部外科電子雜志，2016，3（1）：46-50