皮膚屏障影響因素的研究進(jìn)展

張書婷 綜述，楊春俊 楊 森 審校

（安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所·安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科 安徽 合肥 230022）

皮膚屏障影響因素的研究進(jìn)展

張書婷 綜述，楊春俊 楊 森 審校

（安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所·安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科 安徽 合肥 230022）

皮膚是最直接與外界接觸的器官，覆蓋于整個體表，起到了重要的屏障作用：一方面保護(hù)體內(nèi)各種器官和組織免受外界環(huán)境中的機械性、物理性、化學(xué)性和生物性有害因素的侵襲，另一方面防止組織內(nèi)的各種營養(yǎng)物質(zhì)、水分、電解質(zhì)喪失，從而保持機體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，減少皮膚疾病的發(fā)生。皮膚屏障不僅受角質(zhì)細(xì)胞及其脂質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的影響，還受金屬離子、各種酶類及激素的調(diào)節(jié)。經(jīng)常暴露于干燥環(huán)境、紫外線、毒物、微粒等外源性刺激可能造成皮膚角質(zhì)層完整性受到破壞，最終導(dǎo)致皮膚屏障受損。

皮膚屏障功能；皮膚結(jié)構(gòu)因素；內(nèi)在因素；環(huán)境因素

皮膚屏障狹義主要指物理性屏障，其由皮脂膜、角質(zhì)層角蛋白、脂質(zhì)、“三明治”結(jié)構(gòu)、磚墻結(jié)構(gòu)等共同構(gòu)成， 防止有害物質(zhì)入侵，使人體在變化不定的外環(huán)境中保持內(nèi)環(huán)境的相對恒定。皮膚物理屏障受損將引起皮膚干燥， 皮膚老化、特異性皮炎、濕疹、銀屑病、魚鱗病、日光性皮炎等多種皮膚疾病。因此，了解皮膚屏障功能有哪些影響因素一直以來都是皮膚科臨床工作中關(guān)注熱點。

1 影響角質(zhì)層結(jié)構(gòu)完整性的因素

1.1 角質(zhì)形成細(xì)胞分化異常：角質(zhì)層是角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocyte，KC）分化的最后階段，維持表皮正常滲透性屏障，其胞質(zhì)、胞膜都具有重要的屏障功能。研究表明，增加角質(zhì)細(xì)胞的異常增生會引起角質(zhì)層表層水分損失，阻礙皮膚屏障功能的恢復(fù)，從而與某些疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)[1]。同時角質(zhì)形成細(xì)胞分化異常時，角蛋白的表達(dá)亦出現(xiàn)異常，炎癥相關(guān)性K17的表達(dá)顯著增加，皮膚的屏障功能便會衰弱，出現(xiàn)特應(yīng)性皮炎、濕疹、銀屑病等改變[2]。

1.2 中間絲聚蛋白（filaggrin，F(xiàn)LG）突變或缺乏[3]：FLG是一種易溶于水的蛋白，中間絲蛋白可通過酶的催化后分解為游離的氨基酸，這些游離氨基酸將分解代謝為天然保濕因子(NMF)的成分-氨基酸、尿素、吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸等，它們不但能吸收水分而且能分解自身的水分，可以縮小角質(zhì)細(xì)胞間隙，加強緊密度，使其對外界刺激和過敏原的滲透更有抵抗力。故當(dāng)FLG發(fā)生突變，角質(zhì)層抵抗力便會減弱，此時有害物質(zhì)和過敏原就會很容易滲透入侵。

1.3 脂質(zhì)代謝能力不強：細(xì)胞間脂質(zhì)是一種透明的物質(zhì)，含神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸等成分，是物質(zhì)進(jìn)出表皮時所必經(jīng)的機械性屏障。這種結(jié)構(gòu)可以防止體內(nèi)水分和電解質(zhì)的流失和有害物質(zhì)的入侵。研究證實，神經(jīng)酰胺的缺乏是皮膚屏障受損的主要原因之一，比如當(dāng)神經(jīng)酰胺1和神經(jīng)酰胺3的含量變低時，便會出現(xiàn)特應(yīng)性皮炎[4]，含神經(jīng)酰胺的潤膚劑可以減少炎癥因子IL-4的表達(dá)及降低TEWL值[5]。

2 內(nèi)在調(diào)節(jié)因素的影響

2.1 離子及其通道：影響皮膚屏障功能的離子主要有鈣離子和鉀離子。研究顯示，角質(zhì)層受損傷后，鈣、鉀離子對皮膚屏障功能的恢復(fù)有抑制作用，且具有協(xié)同作用。表皮鈣離子一定濃度的下降，可增加表皮透明質(zhì)酸和CD44的表達(dá)改善皮膚的保濕營養(yǎng)代謝，若減少表皮細(xì)胞內(nèi)鉀濃度或中斷鉀通道，可加速皮膚屏障功能的修復(fù)[6-7]。

2.2 人組織激肽釋放酶(human tissue kallikreins，KLKs)：多個KLKs分布于人類表皮顆粒層、角質(zhì)層和相關(guān)的附件，水解蛋白控制皮膚脫屑，抗菌防御和脂質(zhì)滲透率，調(diào)節(jié)皮膚屏障功能的平衡。現(xiàn)在越來越多的證據(jù)證明激肽釋放酶參與皮膚炎癥，色素通過活化蛋白酶受體信號通路，從而抑制皮膚腫瘤的發(fā)生[8]。

2.3 pH值：pH值主要通過影響角質(zhì)層脂類代謝酶和蛋白激酶的活性而影響皮膚屏障功能。動物模型研究表示，改變皮膚的PH值可直接調(diào)節(jié)激肽釋放酶5的活動，從而導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙。堿性化的皮膚在特定的無菌條件下誘導(dǎo)激肽釋放酶5和激活蛋白酶活化受體2，增加皮膚對外界有害物質(zhì)的敏感性，皮膚屏障功能的恢復(fù)速度也減慢，增加特應(yīng)性皮炎的患病率。相比之下，弱酸化的皮膚減少激肽釋放酶5的活動，同時復(fù)層板層膜結(jié)構(gòu)形成過程中所需的各種關(guān)鍵酶的最適pH值也為弱酸環(huán)境下，間接改善皮膚屏障作用[9]。

2.4 過氧化物體增生受體(peroxisome proliferators active receptor，PPAR)激動劑：PPAR激動劑尤其以PPARa中間絲蛋白受體激動劑WY14643為代表的能顯著改善體內(nèi)和中間絲蛋白缺乏所致的皮膚屏障功能的恢復(fù)。其主要通過調(diào)節(jié)和促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和促進(jìn)表皮脂的合成而發(fā)揮作用[10]。

2.5 糖皮質(zhì)激素：全身和局部長期接觸糖皮質(zhì)激素不僅可以在真皮造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，對表皮的結(jié)構(gòu)和功能也產(chǎn)生深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。在表皮抑制表皮有絲分裂、分化和脂質(zhì)的合成，導(dǎo)致皮膚屏障功能的紊亂和角質(zhì)層完整性的破壞[11]。然而有動物研究表明糖皮質(zhì)激素也可促進(jìn)胚胎表皮屏障功能發(fā)育成熟。

2.6 性激素：雌激素的下降可使皮膚角質(zhì)層厚度變薄，延緩角質(zhì)層中脂類的沉積及角質(zhì)層復(fù)層板層膜的形成，阻礙胎兒皮膚屏障的發(fā)展。性激素除影響胚胎期皮膚屏障功能外，對成人的皮膚也有直接影響，它的恢復(fù)速度與血睪丸激素水平成反比。睪丸激素可通過降低表皮的厚度、脂質(zhì)的合成、TEWL值增高、減少表皮層狀體的形成和分泌而影響皮膚屏障功能[12]。

3 外在環(huán)境因素的影響

3.1 低濕度和低溫：氣候條件影響皮膚屏障功能，低濕度和低溫均可導(dǎo)致皮膚屏障功能的下降，角化細(xì)胞和真皮肥大細(xì)胞數(shù)量增加從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和皮質(zhì)醇釋放增加，皮膚變得對外界刺激物更加敏感易發(fā)生過敏反應(yīng)，同時增加對機械應(yīng)力的敏感性。正常的皮膚含水量為20%～35%，當(dāng)外界相對濕度低于60%時，角質(zhì)層含水量就會下降到10%以下，皮膚屏障功能受損，此時皮膚就會出現(xiàn)干燥、干裂、瘙癢或已經(jīng)存在的皮膚疾病的惡化。低溫還會導(dǎo)致皮膚水合作用和TEWL值的下降[13]。

3.2 清潔護(hù)膚：當(dāng)過度清潔皮膚、用過量表面活性劑或過熱清水清洗時，顯著增加了皮膚TEWL和顯著減少了角質(zhì)層水合作用，破壞皮膚的屏障功能，對外界病原微生物、化學(xué)、物理刺激的抵御作用減弱，皮膚失水速度增加、缺水干燥粗糙、刺疼、瘙癢，更容易受到紫外線傷害[14]。

3.3 紫外線照射：接受過量紫外線照射后，皮膚可出現(xiàn)粗大皺紋、彈性下降、不規(guī)則的色斑沉著、毛細(xì)血管擴張。研究發(fā)現(xiàn)，受到紫外線輻射后，誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥等病理生理過程，細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶被抑制，生成多量的氧自由基，導(dǎo)致TEWL增加，破壞皮膚屏障結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[15]。

3.4 城市顆粒物污染（Ambient particulate matters，PMs）：PMs是復(fù)雜的混合物包含金屬、礦物質(zhì)、有機毒素和生物材料。通過測量暴露在不同PMs值人群的表層水分損失(TEWL)后發(fā)現(xiàn)，PMs明顯破壞了角質(zhì)層完整性，其中角化細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性很大程度上影響著皮膚屏障功能。PMs明顯降低角化細(xì)胞生存能力（約為80%）、成纖維細(xì)胞的生存能力及鈣粘蛋白的受損，通過caspase-3的激活引起細(xì)胞凋亡[16]。

3.5 不同的化妝品配方：人類皮膚屏障是皮膚完整無缺的重要組成部分，其功能是皮膚健康的先決條件?；瘖y品配方中部分成分，尤其是滲透增強劑，滲透到更深的皮膚層從而影響皮膚的屏障功能[17]。皮膚滲透增強劑在很大程度上增加了TEWL和激肽釋放酶激肽釋放酶7(KLK7)的活性，保護(hù)皮膚屏障功能，減輕皮膚敏感性[18]?！邦惥S生素D”可減少TEWL和改善皮膚微循環(huán)，從而改善皮膚屏障功能[19]。

3.6 生活用品及工業(yè)毒物（以洗衣粉和酒精為代表）：合成洗衣粉由表面活性劑、增效添加劑等組成，使用各種類型的離子表面活性劑均能造成皮脂膜的損傷缺失，皮膚屏障功能的損害[20]。有研究發(fā)現(xiàn)洗衣粉濃度達(dá)到1%可時破壞皮膚屏障，而日常使用洗衣粉濃度多在0.1%～0.3%，常規(guī)使用對皮膚基本無害。酒精作為一種有機溶劑，能經(jīng)無損皮膚吸收，并對粘膜有刺激作用。用75%酒精作消毒劑時對皮膚屏障有損害作用，長期與酒精接觸的皮膚要加以保護(hù)[21]。

3.7 運動強度：運動可影響皮膚的pH值、角質(zhì)層水合作用和皮脂的分泌，可能對正常皮膚屏障功能的維持有負(fù)面影響。出汗明顯增多可導(dǎo)致-皮膚表面變得潮濕，角質(zhì)層水合作用明顯增加，油脂的含量明顯減少。溫暖和潮濕的氣候可以為微生物增長提供有利環(huán)境。皮膚屏障受損也可能是一些與體育運動有關(guān)的膚病的原因之一[22]。

3.8 其它：如年齡的變化等。成人25歲以后皮膚逐漸老化，特別是老人的皮脂腺及角質(zhì)形成細(xì)胞的功能等全面下降，皮膚便會出現(xiàn)干枯、下垂、皺紋增多等現(xiàn)象[23]。

4 結(jié)語

皮膚的組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)將角質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)密的連接起來，保證既不丟失水分，又不受外界侵犯。許多皮膚病如老年性皮膚瘙癢癥、特應(yīng)性皮炎、魚鱗病、銀屑病等環(huán)境相關(guān)性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)均與皮膚屏障功能受損有關(guān)，保持皮膚健康的最好方法就是要保護(hù)好皮膚屏障功能，對皮膚屏障影響因素的研究目的就是通過影響因素研究出更好的方法及有效藥物，保護(hù)皮膚的屏障結(jié)構(gòu)不受破壞，最終找出保護(hù)皮膚健康及預(yù)防皮膚疾病的有效方法。

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The review of physical barrier infuencing factors of the skin

ZHANG Shu-ting, YANG Chun-jun, YANG Sen (Institute of Dermatology and Department of Dermatology, The First Affliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui, China)

Covering the entire surface, skin is the organ most directly contacted with the outside and plays an important role as a barrier. On the one hand, skin protects organs and tissues from the attack of mechanical, physical, chemical and biological harmful factors. On the other hand, it prevents the loss of all kinds of nutrients, water, electrolyte, so as to maintain a relatively stable internal environment and reduce the occurrence of skin diseases. The skin barrier was not only affected by keratin cells and the structure change of lipid but also by the infuence of metal ions and the regulation of various enzymes and hormones. Regular exposure to exogenous stimulus such as dry environment, UV series, poison, particles may lead to the destruction of the integrity of cuticle, and eventually lead to impairment of skin barrier. In this paper, research progresses of the infuencing factors on skin physical barrier function was reviewed as follows.

skin barrier function; skin structure factors; internal factors; environmental factors

R751

A

1008-6455（2016）12-0110-03

2016-07-18

2016-10-20

編輯/張惠娟

楊森，主任醫(yī)師，教授；安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所·安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科； E-mail：yangsen@medmail.com.cn