內(nèi)囊警示綜合征三例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳路熙，王健，何蘭英

內(nèi)囊警示綜合征（capsular warning syndrome，CWS）最早由Donnan等[1]于1993年提出，指24 h內(nèi)3次（及3次以上）刻板樣發(fā)生單側(cè)短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）癥狀的綜合征，癥狀同時(shí)影響面部、上肢、下肢（或2/3以上部位），沒(méi)有皮層受累的癥狀或體征，可表現(xiàn)為單純運(yùn)動(dòng)性、單純感覺(jué)性或運(yùn)動(dòng)感覺(jué)同時(shí)受累。CWS是一種特殊類型的TIA，其在短時(shí)間內(nèi)頻繁發(fā)作，發(fā)生梗死的風(fēng)險(xiǎn)很高。目前對(duì)CWS的發(fā)病機(jī)制及治療策略均存在不同的意見(jiàn)。本文報(bào)告3例CWS病例，并復(fù)習(xí)近年來(lái)有關(guān)CWS的研究進(jìn)展。

1 病例介紹

病例1，患者男，70歲，因“反復(fù)發(fā)作性右側(cè)肢體無(wú)力3 h”于2015年12月9日15∶00入院。入院前3小時(shí)患者在行走過(guò)程中突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力，不能持物，行走不能，伴口齒不清及右側(cè)肢體麻木。癥狀持續(xù)約10 min后完全緩解。此后每間隔5～15 min發(fā)作1次，每次持續(xù)10～30 min，均完全緩解，共發(fā)作5次。通過(guò)120送至我院急診科，在就診過(guò)程中再次出現(xiàn)右側(cè)肢體無(wú)力伴言語(yǔ)不清，癥狀持續(xù)未緩解，急診行頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）未見(jiàn)異常后收住神經(jīng)內(nèi)科。

圖1 患者1磁共振圖像

既往史：否認(rèn)“高血壓病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”病史。否認(rèn)家族史。吸煙50年，平均15支/日。

入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：左側(cè)B P 152/78 mmHg，右側(cè)BP 148/80 mmHg。構(gòu)音障礙，右側(cè)中樞性面癱，右側(cè)肢體肌力3級(jí)，右側(cè)偏身痛覺(jué)減退，右側(cè)巴氏征陽(yáng)性。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分10分。ABCD2評(píng)分5分。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、輸血前檢查、同型半胱氨酸、自身抗體譜正常。心臟彩超、頸部血管彩超未見(jiàn)異常。顱內(nèi)多普勒血流圖（transcranial Doppler，TCD）未見(jiàn)異常。24 h動(dòng)態(tài)血壓及動(dòng)態(tài)心電圖未見(jiàn)異常。頭部磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（magnetic resonance imaging diffusion weighted imaging，MRI-DWI）示左側(cè)內(nèi)囊后肢新發(fā)梗死，頭部磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）未見(jiàn)異常（圖1）。

入院診斷：內(nèi)囊警示綜合征。

診療經(jīng)過(guò)：于入院后15 min（3∶15 pm）癥狀完全緩解。3∶25 pm患者出現(xiàn)第7次發(fā)作，持續(xù)35 min完全緩解。之后再發(fā)2次。給予阿托伐他汀40 mg、依達(dá)拉奉腦保護(hù)，并考慮溶栓治療，但數(shù)次準(zhǔn)備給藥時(shí)患者癥狀消失，因此家屬暫時(shí)拒絕。于17∶00發(fā)生第10次發(fā)作后，患者同意接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療。給予患者rt-PA總量66 mg靜脈溶栓治療（劑量0.9 mg/kg）。溶栓后30 min，癥狀明顯緩解，右側(cè)中樞性面癱，右側(cè)肢體肌力5-級(jí)，NIHSS評(píng)分1分。于18∶00溶栓結(jié)束，癥狀完全緩解。于19∶00～22∶00患者再次發(fā)作3次，均完全緩解，之后未再發(fā)作。溶栓24 h后給予拜阿司匹林200 mg抗血小板治療。住院14 d后出院，出院時(shí)NIHSS評(píng)分0分。

出院隨訪：至今隨訪2個(gè)月，病情穩(wěn)定，未再發(fā)作。

病例2，患者女，53歲，因“反復(fù)發(fā)作性右側(cè)肢體無(wú)力1.5 h”于2015年4月8日9∶10 am入院?；颊哂谌朐呵?.5 h突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力，右側(cè)肢體完全性癱瘓，伴口齒不清。癥狀持續(xù)約10 min后完全緩解。此后反復(fù)發(fā)作類似癥狀3次，每次持續(xù)5～10 min完全緩解。急診頭部CT未見(jiàn)出血后收住神經(jīng)內(nèi)科。

既往史：否認(rèn)“高血壓病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”病史。否認(rèn)家族史。否認(rèn)煙酒史。

入院時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)查體：左側(cè)B P 143/84 mmHg，右側(cè)BP 140/82 mmHg。查體時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)明顯異常體征。ABCD2評(píng)分4分。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、輸血前檢查、同型半胱氨酸、自身抗體譜正常。血脂：總膽固醇5.83 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.82 mmol/L。頭MRI-DWI示左側(cè)內(nèi)囊小片狀新發(fā)梗死灶，頭頸部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）未見(jiàn)顱內(nèi)外血管狹窄（圖2)。心臟彩超、頸部血管彩超、腹部大血管、TCD未見(jiàn)異常。動(dòng)態(tài)心電圖正常。

診療經(jīng)過(guò)：入院后約在1 h內(nèi)繼續(xù)發(fā)生3次TIA發(fā)作，間隔5～10 min發(fā)作1次，每次持續(xù)10 min后完全緩解。家屬拒絕溶栓。給予氯吡格雷300 mg聯(lián)合拜阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板治療，阿托伐他汀40 mg，胞磷膽堿及依達(dá)拉奉腦保護(hù)等治療。于當(dāng)日22∶00時(shí)出現(xiàn)右下肢輕度無(wú)力并持續(xù)。查體：右側(cè)輕度中樞性面舌癱，右下肢肌力5-級(jí)。NIHSS評(píng)分1分。住院14 d后出院。出院時(shí)右下肢肌力5-級(jí)，NIHSS評(píng)分0分。雙聯(lián)抗血小板治療3周后改為單用拜阿司匹林100 mg/d。

出院隨訪：至今隨訪10個(gè)月，癥狀并未再發(fā)生。

病例3，患者男，42歲，因“反復(fù)右側(cè)肢體無(wú)力5 h”于2015年12月28日1∶00 pm入院。入院前5 h患者突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力，行走困難，上肢不能抬舉，無(wú)明顯言語(yǔ)及感覺(jué)異常，持續(xù)約1 h后癥狀完全緩解。約2 h后癥狀再次發(fā)生，持續(xù)約30 min后明顯緩解。急診頭部CT未見(jiàn)出血后收住神經(jīng)內(nèi)科。

既往史：既往高血壓病史，未治療。吸煙20余年，20支/日。

圖2 患者2影像圖像

入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：左側(cè)B P 163/107 mmHg，右側(cè)BP 158/106 mmHg。神情，無(wú)面舌癱。右側(cè)肢體輕癱，右側(cè)偏身痛覺(jué)稍減退，右下肢病理征陽(yáng)性。NIHSS評(píng)分1分。ABCD2評(píng)分5分。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、輸血前檢查、同型半胱氨酸、自身抗體譜正常。心臟彩超：左房輕度增大，左室壁稍增厚，符合高血壓病心臟改變。頸部血管彩超、TCD、動(dòng)態(tài)心電圖未見(jiàn)明顯異常。腹部彩超：脂肪肝。頭部MRI-DWI顯示左側(cè)內(nèi)囊新發(fā)梗死，頭頸部CTA未見(jiàn)異常（圖3）。

診療經(jīng)過(guò)：入院后15 min第3次發(fā)生右側(cè)肢體無(wú)力，持續(xù)約20 min后緩解。家屬拒絕溶栓。立即給予氯吡格雷300 mg聯(lián)合拜阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板治療，阿托伐他汀40 mg，以及依達(dá)拉奉、胞磷膽堿等治療。約10 min后患者第4次發(fā)生右側(cè)肢體無(wú)力伴言語(yǔ)含糊。查體：神清，右側(cè)中樞性面癱，右上肢近端肌力2級(jí)，遠(yuǎn)端肌力4級(jí)，右下肢肌力4級(jí)。右側(cè)偏身痛覺(jué)稍減退。NIHSS評(píng)分5分。監(jiān)測(cè)并控制血壓，指導(dǎo)康復(fù)治療，癥狀未再發(fā)作。住院2周后出院，出院時(shí)NIHSS評(píng)分3分。

出院隨訪：隨訪至今2個(gè)月，患者病情穩(wěn)定。

圖3 患者3影像圖像

2 討論

CWS是一種相對(duì)少見(jiàn)的臨床綜合征，迄今缺乏大規(guī)模研究。TIA患者中CWS約占1.5%～4.5%[1-3]。CWS最初定義為24 h內(nèi)反復(fù)TIA發(fā)作，但之后的研究采用各種不同的時(shí)間定義，包括48 h[3]，72 h[4]，或者甚至7 d[2]。

短時(shí)間內(nèi)呈叢集性發(fā)作是CWS的典型特征，Donnan等[1]報(bào)道頻繁發(fā)作的TIA持續(xù)時(shí)間平均約6.1 min。本文前2例患者均在數(shù)小時(shí)內(nèi)頻繁TIA發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間5～15 min。盡管CWS常伴隨感覺(jué)癥狀，但運(yùn)動(dòng)腔隙綜合征（motor lacunar syndrome，MLS）是CWS最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式。在Donnan等[1]報(bào)道的50例患者中，MLS占50%，Camps-Renom等[5]報(bào)道42例患者中MLS占61.9%。本文3例患者均主要表現(xiàn)為MLS，其中2例同時(shí)伴有輕度的感覺(jué)癥狀或體征。

CWS發(fā)生梗死的風(fēng)險(xiǎn)很高，Donnan等[1]采用CT檢查證實(shí)50%的CWS患者發(fā)生急性梗死，而最近的研究顯示，采用MRI檢查發(fā)現(xiàn)這一比例上升至71.2%[2]。而ABCD2評(píng)分較高是CWS患者發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。本文中3例患者ABCD2評(píng)分均≥4分，DWI檢查均證實(shí)存在新發(fā)梗死，其中例1患者為“DWI陽(yáng)性TIA”，而其他2例患者均發(fā)生了有臨床癥狀的腦梗死。

內(nèi)囊是CWS發(fā)生梗死的最常見(jiàn)部位，本文3例患者DWI顯示的缺血病灶均位于內(nèi)囊。不過(guò)，盡管其他部位（如腦干或丘腦等）的缺血病灶亦可表現(xiàn)為CWS。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CWS發(fā)生梗死者，高達(dá)50%的病灶位于內(nèi)囊以外的其他部位[5]。事實(shí)上，皮質(zhì)脊髓束的任何部位病變均可引起CWS。因此，有學(xué)者建議應(yīng)重新考慮CWS術(shù)語(yǔ)，“血管警示綜合征”或者“卒中警示綜合征”可能更恰當(dāng)[3，7]。

一些研究證實(shí)，常見(jiàn)的一些卒中危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常及吸煙等與CWS有關(guān)，提示CWS的發(fā)生與血管動(dòng)脈硬化有關(guān)。但CWS確切的病理生理機(jī)制目前并不清楚?；谝韵吕碛桑茰y(cè)CWS的發(fā)生主要來(lái)自于小血管或單個(gè)穿支動(dòng)脈病變：①血管研究大多未證實(shí)明顯的大動(dòng)脈或載體動(dòng)脈狹窄或閉塞[1，8-9]；②心臟評(píng)價(jià)亦排除了心源性栓塞的可能；③典型CWS患者TIA發(fā)作呈叢集性特點(diǎn)，大動(dòng)脈病變所致動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞或單個(gè)穿支動(dòng)脈內(nèi)反復(fù)微栓子很難解釋CWS的發(fā)生[1，4]；④抗栓治療對(duì)CWS大多失敗亦不支持微栓子機(jī)制；⑤CWS絕大部分梗死病灶為腔隙性。

Donnan等[1]認(rèn)為繼發(fā)于動(dòng)脈結(jié)構(gòu)性變化（如動(dòng)脈粥樣硬化或脂質(zhì)透明變性）或高血壓引起的間歇性血流動(dòng)力學(xué)改變可能是CWS的最可能機(jī)制。這種血流動(dòng)力學(xué)因素既可來(lái)自穿支本身的病變，亦可來(lái)自大的載體動(dòng)脈病變，如大腦中動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈硬化或夾層病變等[10-11]。這些病變均可導(dǎo)致穿支動(dòng)脈的明顯狹窄，從而為CWS的發(fā)生提供血流動(dòng)力學(xué)條件。CWS最初的反復(fù)TIA發(fā)作可能與此有關(guān)[4]。CWS患者反復(fù)TIA之后發(fā)生梗死則可能與閉塞血管內(nèi)血栓的傳播有關(guān)，類似于進(jìn)展性腔隙性梗死的發(fā)病機(jī)制[12]。

此外，Staaf[4]認(rèn)為CWS患者叢集性TIA發(fā)作可能與間歇性梗死周圍去極化（periinfarct depolarizations，PID）有關(guān)。一些研究證實(shí)PID存在于皮層及皮質(zhì)下缺血性病變[13-15]。PID可影響梗死周圍運(yùn)動(dòng)通路，可能導(dǎo)致TIA發(fā)生。若能證實(shí)PID在CWS的作用，則有可能將抑制PID作為CWS的一種新的治療策略。

由于CWS臨床相對(duì)少見(jiàn)，目前對(duì)于急性階段的CWS缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)CWS治療存在爭(zhēng)論。避免穿支動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支的低灌注極為重要，因此必須嚴(yán)格控制血壓在可接受范圍?；颊吲P床、擴(kuò)充血容量及接受去甲腎上腺素可能是合理的[16]?？鼓委煹挠行栽贑WS急性期尚缺乏有力證據(jù)[1，17]。一些病例報(bào)告顯示負(fù)荷氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林有效預(yù)防CWS患者發(fā)生腦梗死[18-19]，單用兩者其一則缺乏如此顯著效果[18]。不過(guò)，也有報(bào)道聯(lián)合抗血小板聚集藥物并不能阻止梗死發(fā)生[3]。本文有2例患者雖然接受雙聯(lián)抗血小板聚集治療，但均發(fā)生了梗死。因此，抗血小板聚集治療對(duì)CWS的有效性亟須隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

對(duì)于臨床癥狀迅速改善的TIA患者，靜脈rt-PA溶栓治療存有爭(zhēng)論，但高達(dá)1/3的這類TIA患者后來(lái)出現(xiàn)了神經(jīng)惡化[20-21]。有研究證實(shí)這類患者接受rt-PA安全有效[22]。并且，溶栓治療適用于所有缺血性卒中亞型，包括腔隙性梗死[23]。因此，對(duì)于反復(fù)TIA發(fā)作的CWS，溶栓治療可能是合理的。一些研究顯示溶栓治療用于CWS安全有效[2，6，9，24-25]。但亦有研究顯示接受rt-PA治療并未顯著獲益[3]。本文例1患者接受溶栓治療，并未阻止TIA發(fā)作，但隨后沒(méi)有臨床梗死，提示可能有一定效果?？傮w上，溶栓治療CWS患者安全性良好，尚無(wú)出血并發(fā)癥的報(bào)道。由于缺乏大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，CWS中rt-PA的作用有待臨床研究證實(shí)。

總之，CWS是一種特殊類型的TIA，其短時(shí)間內(nèi)頻繁發(fā)作，極易發(fā)生腦梗死。CWS的機(jī)制目前尚未完全闡明，可能與分支動(dòng)脈的病變有關(guān)。盡管針對(duì)CWS急性階段的治療有一些研究報(bào)告，但臨床治療的最佳策略目前并不清楚，因此亟須多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

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