社區(qū)2型糖尿病人群中糖化血紅蛋白與頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性研究

張潤(rùn)華，劉改芬，王伊龍，潘岳松，姜勇，李柏宏，田蕊，張國(guó)軍，陳燕，林金嬉，田愛紅，東黎光，郝春怡，沈凌霞，王擁軍

據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)道，2010年我國(guó)成人糖尿病患病率達(dá)到11.6%，估計(jì)我國(guó)成人糖尿病患者人數(shù)近1.139億[1]。糖尿病是卒中的高危人群，最新一項(xiàng)薈萃分析表明，女性和男性糖尿病患者與卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.28和1.38[2]。預(yù)防高危人群中卒中發(fā)生，是提高糖尿病患者生活質(zhì)量和降低疾病負(fù)擔(dān)的重要途徑。動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病患者重要的并發(fā)癥，而頸動(dòng)脈斑塊是動(dòng)脈粥樣硬化的早期指標(biāo)，與心腦血管疾病密切相關(guān)。糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）作為機(jī)體糖調(diào)節(jié)的生物標(biāo)志物，是微血管病變和大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。HbA1c是否可以作為糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物，目前尚無定論。本研究旨在分析在社區(qū)中糖尿病患者的糖化血紅蛋白和頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 來自北京市石景山社區(qū)40～79歲參與體檢的居民，所有志愿參加體檢的社區(qū)居民在2015年6-7月統(tǒng)一接受了問卷調(diào)查、一般體格檢查和糖化血紅蛋白、頸動(dòng)脈超聲的檢測(cè)。納入對(duì)象為自報(bào)既往有醫(yī)生明確診斷的糖尿病病史，或正在服用降糖藥或胰島素者，本次研究共納入552例，其中男218例，女334例，平均年齡60.5歲。本項(xiàng)研究通過了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有參與調(diào)查的居民都已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本研究采用橫斷面調(diào)查的方法，相關(guān)信息是由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)合格的調(diào)查員和頸動(dòng)脈彩超檢測(cè)員進(jìn)行收集。問卷調(diào)查包括一般人口學(xué)信息、疾病史、目前用藥情況、飲食控制情況、行為生活方式和睡眠情況等。其中，飲食控制情況和睡眠情況采用自我報(bào)告的方法收集。體格檢查包括身高、體重及血壓的測(cè)量。所有調(diào)查對(duì)象要求空腹12 h以上，抽取靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目包括甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（cholesterol，CHO）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL）、HbA1c。所有血液檢測(cè)指標(biāo)均在我院檢驗(yàn)科進(jìn)行。相關(guān)指標(biāo)定義：①體重指數(shù)（body mass index，BMI）：體重/身高2（kg/m2）；②用藥信息：指每周服用兩次以上的才算；③按照HbA1c濃度進(jìn)行分組：低水平組（＜6.5%）、中水平組（6.5%～7.5%）、高水平組（≥7.5%）。

1.3 頸動(dòng)脈超聲 本研究中對(duì)所有調(diào)查對(duì)象采用三維頸動(dòng)脈超聲檢查，其利用現(xiàn)有的二維成像系統(tǒng)，通過存儲(chǔ)有效信息，利用專有軟件和算法對(duì)圖像進(jìn)行處理，進(jìn)行三維建模。由專業(yè)的圖像處理人員進(jìn)行后期處理，最終得到頸動(dòng)脈超聲報(bào)告中的相關(guān)指標(biāo)。本次使用超聲儀器廠家和型號(hào)分別是GE-LOGIQe便攜式超聲儀和Sonosite-TITAN便攜式超聲儀，三維超聲頸動(dòng)脈成像軟件使用的型號(hào)為V7.1.0。本研究中采用頸動(dòng)脈斑塊作為研究終點(diǎn)指標(biāo)。掃描范圍為雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉前15 mm和分叉后10 mm（共25 mm），掃描過程中探頭進(jìn)行勻速移動(dòng)，保證血管橫截面顯示清晰良好。頸動(dòng)脈斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn)為：突入動(dòng)脈管腔，邊界清晰，且內(nèi)膜-中膜厚度（intima-meda thickness，IMT）＞1.5 mm，且面積＞5 mm2以上者。

1.4 質(zhì)量控制 所有調(diào)查員均接受統(tǒng)一的調(diào)查前培訓(xùn)工作，質(zhì)控員對(duì)每份問卷進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控和監(jiān)察，確保調(diào)查信息的準(zhǔn)確性和完整性。要求調(diào)查對(duì)象攜帶近期服用藥物的包裝，確保藥物分類正確。負(fù)責(zé)頸動(dòng)脈超聲的醫(yī)護(hù)人員全部經(jīng)過規(guī)范化培訓(xùn)，且經(jīng)培訓(xùn)考核合格。收集的頸動(dòng)脈超聲圖像由影像判讀中心按照統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中心化判讀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入采用專業(yè)錄入軟件，進(jìn)行雙人雙錄入核查比對(duì)。采用SAS 9.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。描述正態(tài)分布數(shù)據(jù)時(shí)采用，非正態(tài)數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位間距）表示。比較兩組計(jì)量資料差異時(shí)，使用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，比較兩組計(jì)數(shù)資料時(shí)，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。分別采用單因素和多因素Logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)度分析。根據(jù)年齡、BMI、高血壓分別分為中年組（＜60歲）和老年組（≥60歲）[2]、低BMI組（＜24 kg/m2）和高BMI組（≥24 kg/m2）[4]、高血壓組及非高血壓組，分別進(jìn)行分層分析。顯著性水平設(shè)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的特征描述 研究對(duì)象總體斑塊檢出率為41.9%，其中男性和女性頸動(dòng)脈斑塊檢出率分別為51.8%、35.3%。糖化血紅蛋白的平均濃度為（7.25±1.53）%。根據(jù)頸動(dòng)脈斑塊檢出情況分為非斑塊組和斑塊組，非斑塊組糖化血紅蛋白平均濃度為（7.16±1.21）%，斑塊組平均濃度為（7.37±1.56）%。兩組性別、年齡、吸煙率、高密度脂蛋白膽固醇、阿司匹林使用率這些指標(biāo)的差異具有顯著性，其他特征和指標(biāo)在兩組的分布差異無顯著性（表1）。

2.2 糖化血紅蛋白與頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)性的關(guān)系單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c每升高一個(gè)單位，糖尿病患者發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)性增加10%，但差異無顯著性。如表2所示，當(dāng)調(diào)整年齡性別之后，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，HbA1c與頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)性變?yōu)檎嚓P(guān)，且差異具有顯著性（P=0.047）。依次校正疾病史、血脂、用藥史等因素后，HbA1c的危險(xiǎn)度始終為正相關(guān)。在全模型（模型5）分析中，糖尿病患者中HbA1c濃度每升高一個(gè)單位，其斑塊檢出比值比（OR）值為1.16（95%CI1.02～1.33，P=0.025）。當(dāng)HbA1c濃度進(jìn)行分組處理后，校正年齡、性別、疾病史、血脂、用藥史、體育鍛煉等級(jí)、睡眠時(shí)間，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，以低水平組為參照，高水平組的OR值為1.71（95%CI1.06～2.76，P=0.028），而中水平組的OR值為1.40（95%CI0.87～2.25，P=0.170）。

2.3 按照年齡和BMI分層，多因素Logistic分析結(jié)果 按照年齡進(jìn)行分層后，校正模型5中其他因素，發(fā)現(xiàn)年齡＜60歲組人群中，HbA1c與頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)性為正相關(guān)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.30，95%CI1.03～1.65，P=0.027）。按照BMI分層后，校正模型5中其他因素后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI≥24 kg/m2組的OR值1.27（95%CI1.08～1.50，P=0.003）。按照是否伴發(fā)有高血壓分層后，結(jié)果顯示有高血壓組的危險(xiǎn)度關(guān)聯(lián)更強(qiáng)（OR=1.28，95%CI1.07～1.53，P=0.008）。而在≥60歲組、BMI＜24 kg/m2組及非高血壓組，其危險(xiǎn)度相對(duì)較弱，且差異都不具有顯著性（表3）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別因素后，2型糖尿病患者中糖化血紅蛋白濃度和頸動(dòng)脈斑塊檢出率具有相關(guān)性，當(dāng)調(diào)整疾病史、行為生活方式、用藥史等因素后，HbA1c每升高1%，其頸動(dòng)脈斑塊的風(fēng)險(xiǎn)增加16%。進(jìn)一步分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡＜60歲組、BMI≥24 kg/m2組、伴有高血壓組的HbA1c與頸動(dòng)脈斑塊檢出相關(guān)，且差異具有顯著性，而在年齡≥60歲組、BMI＜24 kg/m2組、非高血壓組，其二者相關(guān)性沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 非斑塊組與斑塊組的基本特征比較

表2 HbA1c與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)性的Logistic回歸分析

糖化血紅蛋白可反映近幾個(gè)月的血糖控制情況，已經(jīng)被推薦作為篩查和診斷糖尿病的指標(biāo)之一[5]。近年來，糖尿病人群中HbA1c與血管病變的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，但對(duì)于二者之間的作用形式并未得到一致結(jié)論。來自瑞典國(guó)家糖尿病登記的隊(duì)列研究報(bào)告，在2型糖尿病人群中，HbA1c每升高1%，心血管疾病的危險(xiǎn)性增加10%～11%，與基線調(diào)查HbA1c為7.5%人群相比，基線HbA1c平均濃度為6.5%人群發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性可降低16%[6]。而在一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)對(duì)糖尿病患者血糖進(jìn)行積極控制（HbA1c濃度降低到6.0%）顯現(xiàn)出對(duì)微血管病變的有益作用[7]。對(duì)于HbA1c濃度對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性目前結(jié)論也尚不一致。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)2型糖尿病合并頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性研究中，并未發(fā)現(xiàn)HbA1c和頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性[8]。而一項(xiàng)來自韓國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中HbA1c濃度的高低與頸動(dòng)脈斑塊有關(guān)，其高水平組參照低水平組的OR值為2.66（95%CI1.06～6.66）[9]。其與本研究的結(jié)論相一致，但比本研究的OR值要高，可能是校正因素不同或劃分組水平不同所導(dǎo)致。

表3 按照不同因素分層的HbA1c和頸動(dòng)脈斑塊多因素分析結(jié)果

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提出的大背景下，許多學(xué)者建議對(duì)2型糖尿病患者制訂個(gè)性化HbA1c控制水平。來自瑞典糖尿病患者電子數(shù)據(jù)庫(kù)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受糖尿病治療的人群中，HbA1c與心血管疾病死亡之間呈J型曲線，對(duì)于口服降糖藥和使用胰島素治療者，HbA1c濃度分別為6.8%、7.3%時(shí)，心血管疾病死亡危險(xiǎn)得到最低點(diǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者個(gè)人的教育程度也將影響HbA1c和心血管疾病事件的發(fā)生[10]。來自日本一項(xiàng)老年男性的橫斷面調(diào)查中，作者發(fā)現(xiàn)低水平HbA1c在BMI≤23 kg/m2組比BMI＞23 kg/m2組中頸動(dòng)脈斑塊檢出的危險(xiǎn)性更高[4]。在本研究中，依據(jù)年齡、BMI和高血壓病史進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡＜60歲者、BMI≥24 kg/m2、伴發(fā)高血壓者，糖化血紅蛋白對(duì)其頸動(dòng)脈斑塊檢出的危險(xiǎn)性存在正相關(guān)，提示建議對(duì)該特征人群給予更積極的血糖控制目標(biāo)。

頸動(dòng)脈斑塊作為動(dòng)脈粥樣硬化的主要指標(biāo)之一，可看作是血管事件的臨床前期或亞臨床期，斑塊的檢出與否與其性質(zhì)都可作為心腦血管病事件預(yù)測(cè)的重要因素[11-12]。對(duì)于HbA1c如何影響頸動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，目前結(jié)論尚不明確?？赡艿臋C(jī)制為：HbA1c可通過促進(jìn)一氧化氮合成酶的活性[13]，降低血紅蛋白攜氧和釋氧能力，導(dǎo)致血管內(nèi)缺血，引起內(nèi)皮細(xì)胞缺氧及損傷，從而影響血管內(nèi)皮功能[14]。HbA1c的升高，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血管以負(fù)性重構(gòu)為主，使血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，影響其收縮和舒張功能[15]。

綜上所述，在2型糖尿病人群中HbA1c濃度與頸動(dòng)脈斑塊檢出具有相關(guān)性，不同特征人群中HbA1c濃度對(duì)頸動(dòng)脈斑塊檢出的危險(xiǎn)性也不盡相同。HbA1c濃度作為血糖控制指標(biāo)，在不同特征人群中應(yīng)給予不同水平的控制標(biāo)準(zhǔn)。

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