透皮給藥系統(tǒng)在鎮(zhèn)痛治療中的臨床應(yīng)用和治療進(jìn)展

袁夢(mèng)瑋，屈云

近年來(lái)透皮給藥系統(tǒng)以其無(wú)需針刺、避免了胃腸道反應(yīng)、提高了生物利用度等優(yōu)勢(shì)被廣泛研究。而為了保證鎮(zhèn)痛治療的持續(xù)性和有效性，出現(xiàn)了采用透皮給藥系統(tǒng)促進(jìn)止痛藥物經(jīng)皮吸收的新型方法。本文對(duì)直流電離子導(dǎo)入技術(shù)和超聲透皮給藥技術(shù)促進(jìn)鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)皮吸收展開(kāi)論述，探討這些技術(shù)的安全性和有效性，以及影響藥物滲透吸收的因素。 傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛常以口服非甾體類抗炎藥、局部外用藥物或者靜脈滴注鎮(zhèn)痛藥物為主，但分別面臨胃腸道反應(yīng)、鎮(zhèn)痛效果有限以及鎮(zhèn)痛效果不持續(xù)等問(wèn)題。透皮給藥系統(tǒng)(transdermal drugdelivery system, TDDS)是指藥物以一定的速率通過(guò)皮膚,經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生療效的一類給藥系統(tǒng)。與口服給藥相比，透皮給藥系統(tǒng)由于避免了胃腸道反應(yīng)和肝臟的首過(guò)效應(yīng)，從而取得了技術(shù)上卓越的進(jìn)步[1]。目前主要是直流電離子導(dǎo)入技術(shù)和超聲透皮給藥技術(shù)用于鎮(zhèn)痛藥物透皮吸收[2]。直流電離子導(dǎo)入技術(shù)通過(guò)低密度電流轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子促進(jìn)藥物滲透，其優(yōu)勢(shì)是可以調(diào)節(jié)電流控制藥物導(dǎo)入速率[3]。超聲透皮給藥技術(shù)通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)紊亂促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透[4]，其優(yōu)勢(shì)是適用范圍廣泛，帶電離子、非離子化合物、大分子或小分子藥物均可被透入皮膚。現(xiàn)就兩者在臨床中的鎮(zhèn)痛效果、安全性等方面展開(kāi)論述。

1 直流電離子導(dǎo)入

直流電離子導(dǎo)入是一種利用低密度電流轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子的技術(shù)[2]。直流電離子的優(yōu)勢(shì)在于可以隨著電流的變化控制藥物導(dǎo)入的速率，利于患者自行選擇鎮(zhèn)痛藥物釋放的時(shí)間和劑量[3]。直流電離子導(dǎo)入的鎮(zhèn)痛藥物常使用麻醉藥或者抗炎止痛藥，現(xiàn)分別論述。

1.1 麻醉藥物導(dǎo)入 作為新興的麻醉藥導(dǎo)入技術(shù)，直流電離子導(dǎo)入能夠保證充分的止痛效果。據(jù)報(bào)道，直流電離子導(dǎo)入芬太尼與經(jīng)靜脈注射途徑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)類似[5]。并且直流電離子導(dǎo)入麻醉藥的止痛效果更加充分和持續(xù)。止痛劑導(dǎo)入中斷常造成不充分的術(shù)后鎮(zhèn)痛。Panchal等[6]發(fā)現(xiàn)，與接受靜脈注射嗎啡的患者相比，接受直流電離子導(dǎo)入的患者，總的止痛中斷間隔時(shí)間相對(duì)較短，且解決系統(tǒng)相關(guān)不良事件所需的時(shí)間也較少。 提示直流電離子導(dǎo)入芬太尼可以為患者提供更加持續(xù)的鎮(zhèn)痛治療。直流電離子導(dǎo)入麻醉藥物不僅鎮(zhèn)痛效果顯著，也是安全且可耐受的。Viscusi等[5]通過(guò)對(duì)3個(gè)臨床試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。這些試驗(yàn)比較直流電離子導(dǎo)入芬太尼和靜脈滴注嗎啡兩種鎮(zhèn)痛方法的有效性和安全性。在各年齡亞群、手術(shù)類型亞群和身體指數(shù)亞群中，直流電離子導(dǎo)入芬太尼和自控式靜脈滴注嗎啡療效相當(dāng)?shù)臈l件下，兩組間脫落率和不良事件發(fā)生率相似。提示直流電離子導(dǎo)入芬太尼在術(shù)后疼痛管理中安全且有效。Mattia等[7]在同樣的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不論性別、麻醉狀態(tài)和麻醉方式，大多數(shù)手術(shù)類型中直流電離子透皮導(dǎo)入芬太尼與自控式嗎啡靜脈滴注的具有相當(dāng)?shù)寞熜У陌踩?。Minkowitz等[8]就4個(gè)臨床試驗(yàn)中關(guān)于患者安全方面的合并數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。總共1288個(gè)患者中，有356個(gè)老年患者(>65歲)在術(shù)后接受直流電離子導(dǎo)入芬太尼鎮(zhèn)痛。期間最常見(jiàn)的不良事件包括惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、貧血、皮膚瘙癢和高血壓。相對(duì)于65歲的患者，老年患者的不良事件發(fā)生率較低。應(yīng)用直流電離子導(dǎo)入芬太尼后，局部反應(yīng)的發(fā)生率為18.6%，這些局部反應(yīng)普遍是輕中度的，還沒(méi)有病例報(bào)告報(bào)道臨床相關(guān)的呼吸衰竭發(fā)生。這些結(jié)果說(shuō)明直流電離子導(dǎo)入芬太尼是安全的鎮(zhèn)痛技術(shù)，每個(gè)年齡亞群的患者對(duì)其都可耐受。為了提高直流電離子導(dǎo)入麻醉藥物的效率，還有多種方法促進(jìn)麻醉藥物吸收和滲透。通過(guò)直流電離子導(dǎo)入利多卡因后，很少能測(cè)量到腓腸肌下深度5mm的利多卡因。于是提出假設(shè)，可能是由于化合物中缺乏腎上腺素。因?yàn)槟I上腺素作為一種血管收縮劑能夠使藥物穿過(guò)毛細(xì)血管到達(dá)深部組織。通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利多卡因中添加腎上腺素后經(jīng)直流電離子導(dǎo)入就能使藥物達(dá)到腓腸肌組織深部5mm處[9]。直流電離子導(dǎo)入的優(yōu)勢(shì)不僅體現(xiàn)在療效方面。在有限的治療時(shí)間內(nèi)，直流電離子導(dǎo)入芬太尼能夠使分步成本效益最小化，是一種成本效益較高的方法[10]。 患者、護(hù)理人員和理療師對(duì)直流電透皮芬太尼整體便捷性的有利報(bào)道要比自控式靜脈滴注嗎啡更多[11]。

1.2 抗炎止痛藥導(dǎo)入 直流電離子導(dǎo)入非甾體類藥物常用于緩解軟組織炎癥或損傷引起的疼痛。其中水楊酸制劑因其脂溶性較小，易在直流電離子作用下由皮膚導(dǎo)入皮下靜脈[12]。提示水楊酸制劑更適合應(yīng)用在臨床治療。但為了進(jìn)一步明確直流電離子導(dǎo)入水楊酸在治療軟組織疾病中的臨床療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)康復(fù)治療。Costa等[13]對(duì)一個(gè)15歲患有慢性足底筋膜炎的女性足球運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行病案分析，讓她接受了直流電離子導(dǎo)入水楊酸的治療以及康復(fù)治療、超聲、繃帶包扎等常規(guī)治療，并且在6周后恢復(fù)全部活動(dòng)。在隨后2個(gè)月的隨訪中并未發(fā)現(xiàn)之前的癥狀有所反復(fù)。提示直流電離子導(dǎo)入能夠促進(jìn)軟組織恢復(fù)的速度。并且直流電離子導(dǎo)入水楊酸還可以有效緩解肌肉痛，通過(guò)對(duì)患有斜方肌筋膜炎的患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，不論是常規(guī)的物理治療或是在此基礎(chǔ)上聯(lián)合直流電離子導(dǎo)入的治療都能減緩疼痛、提高肌肉活動(dòng)，但接受了聯(lián)合治療的患者比單純接受物理治療的患者疼痛閾值增高的更明顯。 對(duì)運(yùn)動(dòng)引起的急性軟組織損傷，直流電離子導(dǎo)入水楊酸能夠緩解疼痛，降低水腫程度，較單獨(dú)傳統(tǒng)物理治療更快速地恢復(fù)功能活動(dòng)[14]。直流電離子導(dǎo)入水楊酸藥物可治療多種軟組織疼痛并促進(jìn)功能恢復(fù)，但隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)較少，多為個(gè)案分析，還需要樣本含量較大的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，直流電離子導(dǎo)入麻醉藥或非甾體類抗炎藥可在保證安全的基礎(chǔ)上提供更顯著的鎮(zhèn)痛效果，且經(jīng)成本效益高，患者滿意度高。直流電離子可作為新興鎮(zhèn)痛技術(shù)應(yīng)用于臨床中。

2 超聲透皮給藥

超聲透皮給藥技術(shù)利用超聲的空化作用，使氣泡形成振動(dòng)破裂，誘導(dǎo)角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的紊亂，從而促進(jìn)藥物滲透[4]。當(dāng)物理治療師發(fā)現(xiàn)利用超聲探頭將抗炎鎮(zhèn)痛藥物按摩入皮膚可提高療效時(shí)，超聲作為提高皮膚滲透性方法被廣泛承認(rèn)[15]。常采用的頻率范圍是20～16MHz，聲強(qiáng)為14W/cm2[16-17]。

2.1 超聲透皮給藥的臨床應(yīng)用 與僅利用熱效應(yīng)鎮(zhèn)痛的傳統(tǒng)超聲相比，超聲促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透療效更加顯著。通過(guò)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，對(duì)超聲經(jīng)皮透入吲哚美辛緩解顳下頜關(guān)節(jié)疼痛的作用效果進(jìn)行研究?；加酗D下頜關(guān)節(jié)痛的受試者接受患處15min的超聲按摩(頻率1.0MHz，超聲密度0.8～1.5W/cm2的持續(xù)輸出)。試驗(yàn)組經(jīng)皮透入濃度為1%的吲哚美辛乳膏，而對(duì)照組僅以安慰劑乳膏作為導(dǎo)電介質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組治療后視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scales，VAS)顯著降低，壓痛閾值(pressure pain threshold，PPT)顯著增高，而對(duì)照組沒(méi)有出現(xiàn)上述結(jié)果[18]。提示超聲經(jīng)皮透入吲哚美辛對(duì)緩解顳下頜關(guān)節(jié)疼痛有顯著的止痛效果。但超聲的促滲能力在實(shí)際臨床應(yīng)用中是否優(yōu)于被動(dòng)滲透(藥物直接涂抹于患處外用，沒(méi)有促滲技術(shù)的應(yīng)用)還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。Kim等[19]為明確超聲的促滲效果，于急診科對(duì)5～10歲的兒童進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，這些患兒在進(jìn)行靜脈滴注之前接受超聲經(jīng)皮透入5%的利多卡因和5%丙胺卡因基鹽(eutectic mixture of local anesthetics, EMLA)或偽透入EMLA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受超聲經(jīng)皮給藥的患兒，因靜脈注射所致疼痛的程度明顯低于接受超聲偽透入的患兒。提示超聲經(jīng)皮透入EMLA可有效緩解疼痛并提高患者滿意度。Stowell等[20]也發(fā)現(xiàn)，采用超聲經(jīng)皮透入麻醉藥可有效緩解全血獻(xiàn)血時(shí)因靜脈切開(kāi)術(shù)所致的疼痛；提示在成人靜脈切開(kāi)術(shù)中，超聲經(jīng)皮透入麻醉藥能夠有效鎮(zhèn)痛。超聲透皮給藥技術(shù)常將非甾體類抗炎藥物用于鎮(zhèn)痛治療，如雙氯酚酸鈉用于緩解關(guān)節(jié)痛或和腕管綜合征[21-22]；布洛芬用于治療膝關(guān)節(jié)等疾病的疼痛和炎癥[21]；酮洛芬用于治療膝關(guān)節(jié)和顳下頜關(guān)節(jié)的疼痛[23]；酮洛酸用于術(shù)后鎮(zhèn)痛及抗炎[24]；尼美舒利用于緩解急性疼痛，如骨性關(guān)節(jié)炎等[25]。

2.2 超聲藥物透入的安全性 在一定的頻率和聲強(qiáng)范圍內(nèi)，超聲透皮給藥治療是安全且可耐受的。Annabel等[26]進(jìn)行了雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察頻率為36kHz的脈沖超聲在5min內(nèi)強(qiáng)度由1.57W/cm2至3.50W/cm2變化時(shí)人體的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有的受試者中，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的疼痛，超聲組的受試者治療即刻出現(xiàn)皮疹，但1天后僅有3例皮疹沒(méi)有消退。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是耳鳴。并未發(fā)現(xiàn)皮膚溫度和厚度有明顯的增加。超聲作用后即刻就出現(xiàn)了皮膚電容增加，與超聲強(qiáng)度無(wú)關(guān)。提示人體可以耐受治療性超聲的應(yīng)用。

2.3 超聲透皮給藥的新進(jìn)展 為了進(jìn)一步提高超聲藥物透皮給藥技術(shù)促進(jìn)皮膚滲透性的效果， Ebrahimi等[27]比較不同模式的超聲經(jīng)皮透入利多卡因的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)脈沖式超聲經(jīng)皮透入利多卡因的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于連續(xù)式超聲的作用。提示脈沖式超聲的機(jī)械性能有利于超聲的促滲作用。Schoellhammer等[28]提出假設(shè)，同時(shí)應(yīng)用兩種差異較大的超聲頻率(20kHz和3MHz)可以提高超聲的作用效果。通過(guò)經(jīng)豬皮透入葡萄糖和胰島素試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)接受低頻超聲作用相比，豬皮標(biāo)本在經(jīng)過(guò)2～6min的雙頻超聲作用后，局部透皮面積更大。最大的局部透皮面積超過(guò)了治療區(qū)面積的27%。提示雙頻超聲是一種新型且可行的方法，能減少超聲作用時(shí)間、減少超聲作用后藥物透皮吸收的延長(zhǎng)時(shí)間，并提高皮膚整體的滲透性。為了進(jìn)一步對(duì)雙頻超聲透皮給藥技術(shù)的適用范圍和安全性進(jìn)行研究，Schoellhammer[29]將這一停留在離體試驗(yàn)的治療應(yīng)用于體內(nèi)試驗(yàn)中。雙頻超聲采用20kHz和1MHz的波長(zhǎng)同時(shí)作用于皮膚。在同時(shí)減少必要治療時(shí)間的條件下，無(wú)論是離體試驗(yàn)或體內(nèi)試驗(yàn)，與單獨(dú)應(yīng)用20kHz的超聲治療相比，雙頻超聲都顯著提高了局部導(dǎo)入?yún)^(qū)域的面積和皮膚滲透性，并且皮膚破壞程度與20kHz超聲作用相當(dāng)。而頻率為20kHz的超聲是被美國(guó)食品藥物管理局所批準(zhǔn)的治療模式以往關(guān)于雙頻超聲促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的研究為進(jìn)一步提高療效提供契機(jī)，但其效果還需要通過(guò)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

綜上所述，超聲透皮給藥技術(shù)的鎮(zhèn)痛作用顯著，安全且可耐受。通過(guò)優(yōu)化超聲參數(shù)還可以進(jìn)一步完善其促滲效果。

3 小結(jié)

透皮給藥系統(tǒng)以其無(wú)需針刺、便捷等優(yōu)勢(shì)在鎮(zhèn)痛治療中的作用越來(lái)越重要。不同的透皮給藥技術(shù)，以其不同的作用機(jī)理促進(jìn)鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)皮吸收。這些有效且安全的止痛技術(shù)，為臨床上術(shù)后鎮(zhèn)痛和慢性軟組織鎮(zhèn)痛提供了有利的選擇和前景。直流電離子導(dǎo)入最大的優(yōu)點(diǎn)是調(diào)節(jié)電流變化控制藥物導(dǎo)入量的速率。但直流電不能將其效應(yīng)控制在角質(zhì)層范圍內(nèi)，如果電流過(guò)大就會(huì)造成皮膚刺激和疼痛[30]。直流電離子導(dǎo)入技術(shù)因安全性限制了電流對(duì)導(dǎo)入速率的進(jìn)一步提高。并且直流電離子導(dǎo)入技術(shù)促進(jìn)藥物滲透的原理是利用低密度電流轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子的技術(shù)[2]，僅能促進(jìn)離子化合物的經(jīng)皮導(dǎo)入。直流電離子導(dǎo)入技術(shù)并非通過(guò)改變皮膚屬性促進(jìn)藥物滲透，所以大分子藥物很難透入皮膚。為了提高直流電離子促滲能力，常將其與其它促滲技術(shù)相結(jié)合[31]。超聲透皮給藥技術(shù)主要是通過(guò)空化作用，誘導(dǎo)角質(zhì)層中脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)紊亂，最終提高皮膚滲透性[4]。超聲透皮給藥通過(guò)改變皮膚屬性促進(jìn)藥物滲透，這有利于提高藥物滲透的效率，適合大分子藥物滲透入皮膚，但就安全性的考量還需要控制和優(yōu)化頻率和聲強(qiáng)。在促進(jìn)鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)皮吸收方面，直流電離子導(dǎo)入和超聲透皮給藥是主要的兩種技術(shù)，兩者具有各自的優(yōu)勢(shì)和不足，都存在提高促滲能力和安全性之間的矛盾。未來(lái)還需要進(jìn)一步優(yōu)化兩者技術(shù)參數(shù)，或者通過(guò)嘗試不同技術(shù)相結(jié)合提高促滲效果。

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