肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙與非心源性缺血性卒中復(fù)發(fā)關(guān)系研究

李沛，張俊霞，唐莉，張蓉，華國勇，胡全忠，侯倩

我國缺血性卒中（ischemic stroke，IS）患者逐漸增加[1]，且卒中年復(fù)發(fā)率高達(dá)16%～29%[2]。研究顯示，發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)性與血管內(nèi)皮功能失衡有關(guān)[3]。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙不僅可以存在于大血管，也可存在于外周血管[4]。肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能（flow mediated dilation，F(xiàn)MD）作為評估外周血管內(nèi)皮功能狀態(tài)的無創(chuàng)性手段，已逐漸被應(yīng)用于心血管疾病及外周血管功能評估[5-6]，而FMD對于卒中復(fù)發(fā)的預(yù)判價(jià)值鮮有報(bào)道。本文研究外周血管FMD功能障礙與非心源性缺血性卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，探討FMD預(yù)測非心源性卒中復(fù)發(fā)的價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，連續(xù)入組2010年1月-2013年12月在青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的初發(fā)非心源性缺血性卒中急性期患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～85歲；②首次發(fā)病，非心源性缺血性卒中的診斷符合歐洲卒中協(xié)會（European Stroke Initiative，EUSI）指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）檢查證實(shí)；③發(fā)病2周內(nèi)，Glasgow昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分＞14分；④隨訪期間能規(guī)律服用抗血小板聚集藥物、降壓藥、調(diào)脂藥及降糖藥等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、缺血性及出血性卒中病史者；②心源性卒中；③嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全者；④合并有胰腺、腎上腺或甲狀腺等內(nèi)分泌疾病者；⑤隨訪期間不規(guī)律用藥或不能合作完成實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、心臟超聲等檢查者；⑥腫瘤患者；⑦不同意參加隨訪者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的基線資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI），糖尿病史[8]、血脂異常病史[9]、心血管疾病病史[10]、既往外周血管病/心血管病病史[10]、吸煙史、入院時(shí)美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分等。

1.2.2 FMD測定和分組 患者于首次發(fā)病2周內(nèi)采集肱動脈FMD數(shù)據(jù)。參照美國血管超聲評價(jià)肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的應(yīng)用指南[11]，方法為受試者取仰臥位，右上肢外展15°，于肘窩上2～5 cm進(jìn)行肱動脈超聲檢查，取直縱切面，在舒張末期測肱動脈內(nèi)徑，取3個(gè)心動周期的平均值為基礎(chǔ)肱動脈內(nèi)徑（D0），然后將水銀柱血壓計(jì)的袖帶放在受試者肱動脈的遠(yuǎn)端，充氣加壓到250 mmHg，維持5 min后袖帶快速放氣，于放氣后60～90 s測肱動脈最大內(nèi)徑（D1），以加壓前后肱動脈內(nèi)徑的變化率作為評價(jià)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的指標(biāo)，即FMD=[（D1-D0）]/D0×100%。

根據(jù)FMD水平進(jìn)行分組，分別為非心源性缺血性卒中合并重度FMD受損組（FMD＜4.5%）、非心源性缺血性卒中合并輕度FMD受損組（4.5%≤FMD＜10%）和非心源性缺血性卒中外周FMD功能正常組（10%≤FMD＜20%）[12]。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測 患者于首次發(fā)病2周內(nèi)抽取空腹靜脈血標(biāo)本，3 h內(nèi)分離血清，-70℃冷凍。檢測血清纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。檢測標(biāo)本按試劑盒說明同批次操作完成。

1.2.4 隨訪 入組12個(gè)月±2周后通過門診面對面隨訪缺血性卒中復(fù)發(fā)情況。其中，卒中復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)[13]：①原有的神經(jīng)功能缺失癥狀和體征好轉(zhuǎn)或消失后，再出現(xiàn)新的同側(cè)或?qū)?cè)的神經(jīng)功能缺失癥狀和體征；②首發(fā)的癥狀和體征加重，并排除進(jìn)展性卒中；③上述情況經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)≥2個(gè)病灶。所有復(fù)發(fā)卒中患者均復(fù)查了頭顱影像學(xué)，隨訪者通過全面評價(jià)患者在青海省人民醫(yī)院和其他醫(yī)院所有可得到的記錄，包括診療記錄，死亡證明和患者的臨床表現(xiàn)等后確定。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件包行統(tǒng)計(jì)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸分析篩選卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并計(jì)算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間共入組126例患者，其中男性61例，女性65例，年齡40～85歲，平均年齡（60.69±10.20）歲。重度FMD受損組、輕度FMD受損組和FMD功能正常組分別有26例、54例和46例。入組12月后隨訪，3例失訪，分別為重度FMD受損組失訪1例（女性1例），輕度FMD受損組失訪2例（男1例，女1例），被剔除，余123例患者資料完整獲得。

3組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、首次發(fā)病時(shí)NIHSS分值、糖尿病、高血壓、血脂異常、凝血功能、吸煙、心血管疾病等卒中危險(xiǎn)因素方面差異均無顯著性（表1）。

2.2 缺血性卒中事件復(fù)發(fā)情況 隨訪12個(gè)月，3組患者卒中復(fù)發(fā)率分別為8例（32.0%）、12例（23.1%）、4例（8.7%），組間存在顯著性差異（χ2=6.552，P=0.033）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示：重度FMD受損組復(fù)發(fā)率顯著高于FMD正常組（P=0.016）；重度FMD受損組與輕度FMD受損組、輕度FMD受損組與FMD正常組復(fù)發(fā)率差異均無顯著性。

表1 3組臨床、影像基線特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.3 缺血性卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析 隨訪1年，有24例（19.5%）患者發(fā)生卒中復(fù)發(fā)。對復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組進(jìn)行單因素分析顯示：復(fù)發(fā)組合并糖尿?。≒=0.002）、高血壓（P=0.002）、FMD功能障礙（P=0.033）、CRP值升高（P=0.004）均顯著高于非復(fù)發(fā)組（表2）。將單因素分析中P＜0.1的變量納入多變量Logistic回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病（OR3.657，95%CI1.135～11.777，P=0.030），高血壓（OR3.286，95%CI1.069～10.104，P=0.038），F(xiàn)MD重度受損（OR6.155，95%CI1.333～28.420，P=0.020），CRP（OR1.053，95%CI1.001～1.107，P=0.045）是非心源性缺血性卒中患者一年缺血性卒中事件復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

表2 缺血性卒中復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的單因素比較

3 討論

缺血性卒中是卒中發(fā)病頻率最多的一型[14]。在導(dǎo)致非心源性缺血性卒中眾多的危險(xiǎn)因素中，血管內(nèi)皮功能障礙越來越受到關(guān)注。內(nèi)皮功能障礙是動脈硬化（atherosclerosis，AS）啟動的先兆，同形態(tài)學(xué)改變相比，敏感性更高[15]，識別血管內(nèi)皮功能異常對臨床治療十分重要。

以往用來評估血管內(nèi)皮功能的方法包括頸動脈內(nèi)-中膜厚度，但其局限于反映血管形態(tài)的改變[16]，而血管造影檢查由于具有創(chuàng)傷性和經(jīng)濟(jì)學(xué)原因，在臨床特別是基層醫(yī)院的應(yīng)用有局限性。

高分辨率超聲測量肱動脈FMD技術(shù)是近年發(fā)展起來的一項(xiàng)無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)的定量檢測技術(shù)，通過無創(chuàng)的超聲檢查完成，其原理為通過外周血管內(nèi)反應(yīng)性充血，剪切力增高，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放[17-19]，出現(xiàn)血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張，以血管加壓前后內(nèi)徑變化率作為評價(jià)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的指標(biāo)。正常人肱動脈阻斷5 min后，F(xiàn)MD值波動于10%～20%之間，而內(nèi)皮功能障礙者擴(kuò)張率明顯減少或無擴(kuò)張。Celermajer等[12]于1992年第一次應(yīng)用這種方法評估血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，后吳康智等[20]用體外超聲顯像技術(shù)證實(shí)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者存在肱動脈血管內(nèi)皮損傷，隨后的試驗(yàn)進(jìn)一步表明FMD受損及其后發(fā)生的早期動脈粥樣硬化增加了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[21]，且肱動脈FMD受損程度可能與心血管病血管病變程度相關(guān)[22]，并可用于評估糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。但是目前國內(nèi)外對缺血性卒中合并不同程度FMD功能障礙患者的預(yù)后研究鮮見報(bào)道，現(xiàn)僅有證據(jù)表明FMD可能與腦微出血灶、陳舊性缺血性卒中相關(guān)[25]。

本研究探討了FMD與非心源性缺血性卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FMD重度功能障礙是非心源性缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)合國外研究結(jié)果，亦支持FMD＜4.5%是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子[26-27]，原因可能是血管舒張功能受損，血管痙攣，同時(shí)慢性間斷缺血、缺氧可激活炎癥途徑，動脈粥樣硬化形成加速，引起缺血性卒中的復(fù)發(fā)。本研究中FMD輕度受損與卒中復(fù)發(fā)之間未表現(xiàn)獨(dú)立相關(guān)性，可能是由于FMD輕度受損尚未造成血流動力學(xué)損害，患者尚有一定的血流儲備功能。

與既往研究相似，本研究同樣顯示糖尿病、高血壓及CRP與卒中復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)[28-31]。此外單變量分析提示吸煙與卒中復(fù)發(fā)存在臨界相關(guān)性，校正其他混雜因素并無獨(dú)立相關(guān)性，但結(jié)合既往研究顯示吸煙易致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，進(jìn)而引起動脈粥樣硬化[32]，考慮到本研究病例數(shù)有限，吸煙在卒中復(fù)發(fā)中的作用有待進(jìn)一步大樣本研究澄清。

本研究由于病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短，并未對FMD功能異?；颊咝懈深A(yù)治療。應(yīng)進(jìn)一步針對非心源性缺血性卒中患者FMD進(jìn)行治療干預(yù)研究，為規(guī)范卒中二級預(yù)防提供有力證據(jù),降低卒中的復(fù)發(fā)率。

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