不同抗血小板聚集治療方案對(duì)高原缺血性卒中治療對(duì)比研究

吉維忠，吳世政，胡全忠，侯倩，才鼎，王進(jìn)鵬

近年來(lái)，高原地區(qū)缺血性卒中發(fā)病呈逐年增高趨勢(shì)，除了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，高原缺血性卒中與地理環(huán)境、高寒缺氧、飲食習(xí)慣等因素相關(guān)[1]，高原缺血性卒中嚴(yán)重地威脅著患者的生命安全和生活質(zhì)量[2]。臨床上對(duì)缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防主要為抗血小板聚集治療，其中阿司匹林作為早期的抗血小板聚集藥物得到了廣泛的肯定和應(yīng)用[3]。目前，對(duì)不同的抗血小板聚集治療方案在缺血性卒中患者中的效果研究結(jié)論并不一致，而且針對(duì)高原居民這一特殊群體中抗血小板聚集治療對(duì)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防效果的研究非常有限，本研究探討了不同的抗血小板聚集方案對(duì)于高原缺血性卒中的治療效果，現(xiàn)報(bào)告結(jié)果如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2014年3月-2015年3月期間收治的發(fā)病24 h內(nèi)急性缺血性卒中患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病24 h內(nèi)的缺血性卒中患者，缺血性卒中符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②首次卒中；③入院時(shí)血壓小于200 mmHg/120 mmHg；④年齡18～80歲；⑤長(zhǎng)期居住在西寧市（15年以上）；⑥符合中國(guó)缺血性卒中亞型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）中的大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有出血性或缺血性卒中病史；②入院后經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）確診為出血性卒中或缺血性卒中繼發(fā)出血轉(zhuǎn)化；③短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者；④有意識(shí)障礙或吞咽障礙者；⑤有凝血障礙病史、有其他疾病需口服抗凝藥物者；⑥有嚴(yán)重肝臟、腎臟或血液系統(tǒng)疾病者。

1.2 分組和治療方法 將入組患者隨機(jī)分為氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療組、阿司匹林單藥治療組，收集兩組患者一般資料如年齡、性別；收集患者既往病史，包括高血壓[6]、糖尿病[7]、脂代謝紊亂[8]、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史[9]；評(píng)價(jià)患者治療前的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分。

兩組均根據(jù)病情給予基礎(chǔ)治療，如控制血壓、血糖，根據(jù)血脂檢查及超聲或影像學(xué)檢查的頭頸部血管情況判斷是否給予他汀類藥物治療。單藥治療組在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上每日口服1次拜阿司匹林（國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg。聯(lián)合治療組采用波利維-阿司匹林聯(lián)合用藥方案進(jìn)行治療，在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上采用口服拜阿司匹林，用藥劑量為100 mg/d，另外在此治療基礎(chǔ)上加用波利維[國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090，賽諾菲安萬(wàn)特（杭州）制藥有限公司]，用藥劑量為75 mg/d。治療2周后，兩組均將抗血小板治療方案改為阿司匹林100 mg/d，長(zhǎng)期應(yīng)用。

1.3 終點(diǎn)指標(biāo) 在治療后14 d和28 d進(jìn)行隨訪，隨訪指標(biāo)包括：NIHSS評(píng)分、是否為進(jìn)展性卒中、是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化及血管性死亡。NIHSS評(píng)分由經(jīng)過(guò)量表培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師專人評(píng)定以避免研究者間差異?；颊咴诎l(fā)病7 d時(shí)常規(guī)復(fù)查頭部CT判斷病情變化及出血轉(zhuǎn)化情況，隨訪期間如患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的變化，則根據(jù)病情隨時(shí)進(jìn)行CT檢查。進(jìn)展性卒中的定義為腦缺血所致的神經(jīng)癥狀在起病6 h至2周仍逐漸加重。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，其中計(jì)數(shù)資料用率表示，組內(nèi)和組間比較用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究期間共納入90例患者，兩組各45例。單藥治療組中男性23例、女性患者22例；年齡56～72歲，平均年齡（61.4±6.9）歲；其中動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者8例（17.7%）、高血壓患者22例（48.9%）、糖尿病患者15例（33.3%）、脂代謝紊亂患者9例（20.0%）。聯(lián)合治療組45例，男性21例、女性24例；年齡55～69歲，平均年齡（59.8±7.2）歲；其中動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者7例（15.5%）、高血壓患者19例（42.2%）、糖尿病患者14例（31.1%）、脂代謝紊亂患者12例（26.7%）。兩組患者的基線資料、血管危險(xiǎn)因素和治療前NIHSS評(píng)分均無(wú)顯著差異。

2.1 兩組患者治療前后的NIHSS評(píng)分對(duì)比 聯(lián)合治療組在治療后14 d及28 d NIHSS評(píng)分分別為5（3，7）分、4（3，6）分，單藥治療組在治療后14 d和28 d NIHSS評(píng)分為7（5，9）分、6（4，8）分，聯(lián)合治療組較單藥治療組分值顯著降低（P分別為0.03和0.02）。兩組治療28 d后NIHSS評(píng)分比同組治療前均有顯著降低（P分別為0.04和0.03）（表1）。

2.2 兩組患者出血轉(zhuǎn)化及血管性死亡情況 治療28 d內(nèi)，聯(lián)合治療組的出血轉(zhuǎn)化率以及死亡率分別為13.3%（6例）及8.9%（4例），較單藥治療組的17.8%（8例）及11.1%（5例）無(wú)顯著差異。

2.3 兩組進(jìn)展性卒中發(fā)生情況 聯(lián)合治療組進(jìn)展性卒中發(fā)生率為11.1%（5例），顯著低于單藥治療組（35.5%，16例）（P=0.04）。

3 討論

在缺血性卒中患者的二級(jí)預(yù)防中，阿司匹林作為傳統(tǒng)的抗血小板聚集藥物，其有效性已經(jīng)得到循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)，雖然其有胃腸道出血等不良反應(yīng)，但對(duì)于缺血性卒中二級(jí)預(yù)防整體上的獲益而一直被各國(guó)的卒中防治指南所推薦[10-11]。隨著新型抗血小板藥物的出現(xiàn)，多種抗血小板聚集治療方案逐漸用于缺血性卒中的臨床研究和治療中[12-14]。

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)估結(jié)果

氯吡格雷是血小板腺苷二磷酸受體拮抗劑，是繼阿司匹林、雙嘧達(dá)莫和噻氯匹定之后有效的卒中二級(jí)預(yù)防藥物[15]。不論是氯吡格雷單藥治療還是聯(lián)合阿司匹林的方案，目前都已經(jīng)有較大規(guī)模的臨床研究證實(shí)其有效性和安全性[16-17]。如在氯吡格雷用于高動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定、管理和避免缺血（The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management，and Avoidance，CHARISMA）試驗(yàn)中，納入了15 603例心血管疾病或多重風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，平均隨訪28個(gè)月，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組主要終點(diǎn)發(fā)生率（心肌梗死、卒中或心血管性死亡）低于阿司匹林單藥治療組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同樣，兩組的出血風(fēng)險(xiǎn)也無(wú)顯著差異[18]。卒中和TIA的快速評(píng)估以預(yù)防早期復(fù)發(fā)（Fast Assessment of Stroke and Transient Ischaemic Attack to Prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）試驗(yàn)在TIA或輕型卒中患者中比較聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷與阿司匹林單藥治療的效果，雖然該研究因入組緩慢而被終止，但前期的數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療組缺血性終點(diǎn)事件較單藥治療組有下降趨勢(shì)[19]。2013年被評(píng)為卒中十大進(jìn)展的急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）在輕型卒中和TIA患者中評(píng)估了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相對(duì)阿司匹林單藥治療的效果，該研究納入了中國(guó)114家醫(yī)院的5170例患者，隨訪90 d的數(shù)據(jù)顯示雙抗治療組卒中，心肌梗死和血管性死亡的發(fā)生率低于單藥治療組（HR0.69，95%CI0.58～0.82，P＜0.001），而且雙抗治療組的出血風(fēng)險(xiǎn)也未增加[20]。

雖然目前針對(duì)氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療的研究較多，但是，針對(duì)高原地區(qū)居民的研究非常貧乏。既往研究顯示，與平原地區(qū)比較，高原缺血性卒中有著更多的危險(xiǎn)因素，如高寒缺氧、飲食習(xí)慣等使缺血性卒中的發(fā)病率更高[1]。而且長(zhǎng)期居住在高原低氧環(huán)境中，人體血液中紅細(xì)胞增生過(guò)多，血紅蛋白含量增加，形成血液高凝狀態(tài)，血小板聚集性增強(qiáng)，易于附著在損傷的血管壁上形成血栓[1-2，21]。另外，在高原地區(qū)長(zhǎng)期居住的人群，其血液流變學(xué)也較平原地區(qū)有明顯變化[21]。在高原地區(qū)居民這種特殊的人群中，針對(duì)其血液流變學(xué)的異常以及血液高凝狀態(tài)，單純阿司匹林治療是否能有效預(yù)防缺血性卒中的復(fù)發(fā)，聯(lián)合用藥是否能進(jìn)一步降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，以及哪種聯(lián)合方案最優(yōu)，這些都無(wú)明確的證據(jù)。

本研究中對(duì)發(fā)病24 h內(nèi)的高原缺血性卒中患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，通過(guò)2周氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療和阿司匹林單藥治療，比較4周內(nèi)兩組的臨床事件，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者在治療14 d及28 d的隨訪中，其神經(jīng)功能改善（NIHSS評(píng)分）均優(yōu)于對(duì)照組，而且進(jìn)展性卒中的發(fā)生率也低于對(duì)照組，同時(shí)兩組的出血轉(zhuǎn)化及血管性死亡率無(wú)顯著差異。研究結(jié)果提示在高原地區(qū)，氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療在預(yù)防卒中癥狀進(jìn)展、改善神經(jīng)功能方面優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林，而且其安全性較好。這為指導(dǎo)高原居民的缺血性卒中二級(jí)預(yù)防和急性期治療方面均有借鑒作用。

本研究入組樣本較小，而且沒(méi)有對(duì)患者連續(xù)入組，可能會(huì)造成結(jié)果的一定偏倚；另外，雙抗治療方案時(shí)間僅為兩周（短于CHANCE研究中的3個(gè)月聯(lián)合治療），之后兩組均改為阿司匹林單藥治療，因此可能會(huì)對(duì)聯(lián)合治療的有效性和安全性評(píng)估不夠；本研究中沒(méi)有納入TIA患者，而TIA也應(yīng)該是卒中二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)人群。在之后的研究中，會(huì)進(jìn)一步增大樣本量、納入更多類型卒中，并進(jìn)行更長(zhǎng)期的研究，為高原缺血性卒中患者的治療和預(yù)防提供依據(jù)。

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