miRNA-126與消化系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

miRNA-126與消化系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

岑俊威曾駿成周宇

【摘要】微小RNA(miRNA)是一群短序列非編碼蛋白質(zhì)的單鏈小分子RNA。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其廣泛參與體內(nèi)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和炎癥等多種重要生命活動(dòng)的調(diào)控。miRNA-126在多種消化系統(tǒng)疾病中出現(xiàn)異常表達(dá)，如炎癥性腸病(IBD)、肝炎、結(jié)直腸癌等，而這些疾病的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，治療方法也有限。因此，對(duì)miRNA-126的研究可能為消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制闡明和診療提供新方向。該文擬對(duì)miR-126在消化系統(tǒng)部分疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】miRNA-126；消化系統(tǒng)疾病；炎癥；腫瘤

作者簡(jiǎn)介：通訊周宇，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，消化內(nèi)科學(xué)科帶頭人?，F(xiàn)任廣東醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)和診斷學(xué)教研室主任、廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院大內(nèi)科、消化內(nèi)科和消化內(nèi)鏡中心主任。任廣東省消化病學(xué)會(huì)常委和消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)委員、湛江市消化病學(xué)會(huì)主任委員和消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)副主任委員；廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)消化內(nèi)科、消化內(nèi)鏡和內(nèi)科學(xué)等分會(huì)常委；廣東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)常委。從事消化系統(tǒng)疾病臨床診治近30年，擅長(zhǎng)于消化系統(tǒng)常見(jiàn)病、危重病和疑難病的診治，特別擅長(zhǎng)開(kāi)展消化內(nèi)鏡診療技術(shù)。近年除開(kāi)展常規(guī)消化內(nèi)鏡診療技術(shù)外，還開(kāi)展消化道腫瘤的黏膜切除術(shù)(EMR)及黏膜下剝離術(shù)(ESD)、經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開(kāi)術(shù)(POEM)、內(nèi)鏡下經(jīng)食管黏膜下遂道腫物剝除術(shù)(STER) 、內(nèi)鏡下胃固有肌層腫物全層摘除穿孔修補(bǔ)術(shù)、消化道吻合口狹窄內(nèi)鏡下切開(kāi)術(shù)等內(nèi)鏡治療技術(shù)。主持國(guó)家、省廳級(jí)科研課題共10多項(xiàng)，其中國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)，廣東省自然科學(xué)基金課題3項(xiàng)，廣東省社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目1項(xiàng)，第二負(fù)責(zé)人參與國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)。已發(fā)表科研論文50多篇，其中近3年發(fā)表SCI論文13篇，以第一作者或通信作者發(fā)表的SCI論文11篇。近年主要從事非編碼RNA與消化系統(tǒng)疾病的研究工作。重點(diǎn)研究miRNA和LncRNA與炎癥性腸病(IBD)和大腸癌的關(guān)系。

收稿日期：(2015-07-06)

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.002

基金項(xiàng)目：寧波市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015A610219)

Research progress on the relationship between miRNA-126 and digestive system diseasesCenJunwei,ZengJuncheng,ZhouYu.DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang524000,China

Correspondingauthor,ZhouYu,E-mail:ahdg2005@126.com

Abstract【】miRNA is a class of small, non-coding RNA molecules with short sequence. Recent studies have demonstrated that miRNA widely participates in regulating multiple vital biological processes, such as cell proliferation, differentiation, apoptosis and inflammation, etc. miRNA-126 is abnormally expressed in a variety of digestive system diseases, such as inflammatory bowel diseases (IBD), hepatitis and colorectal cancer, etc. However, the etiology and pathogenesis of these diseases have not been fully elucidated. Corresponding treatments yield limited efficacy. Therefore, study of miRNA-126 might provide a novel direction for clarifying the pathogenesis, diagnosis and treatment of digestive system diseases. In this review, we summarized the research progress in terms of the function of miRNA-126 in certain digestive system diseases.

【Key words】miRNA-126; Digestive system disease; Inflammation; Tumor

在許多消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病過(guò)程中，有報(bào)道存在微小RNA(miRNA)的異常表達(dá)，但目前多種疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[1-2]。近年越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA廣泛參與機(jī)體的正常生理和病理過(guò)程的調(diào)控，包括細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化、凋亡以及腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等，并起著重要的調(diào)節(jié)作用。miRNA-126已被證實(shí)參與炎癥和腫瘤形成過(guò)程[3]。本文主要對(duì)miRNA-126與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究作一綜述。

一、 miRNA-126結(jié)構(gòu)與功能

miRNA-126(亦被稱為miRNA-126-3p)及其互補(bǔ)的miRNA-126*(被稱為miR-126-5p或miR-123)的編碼基因位于類表皮生長(zhǎng)因子域7基因(EGFL7)的第7個(gè)內(nèi)含子中，是一個(gè)長(zhǎng)度為22個(gè)核苷的非編碼蛋白質(zhì)的單鏈小分子RNA。成熟的miRNA-126的基因序列為：5′-UCGUACCGUGAGUAAUAAUGCG-3′，能夠與RNA介導(dǎo)沉默復(fù)合體結(jié)合，通過(guò)靶mRNA 3′-UTR的miRNA辨別位點(diǎn)，調(diào)節(jié)靶mRNA的降解或者翻譯抑制。

miRNA-126及其母基因EGFL7主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，在血管形成中起重要作用。有研究表明，miRNA-126無(wú)自身的啟動(dòng)子，它的轉(zhuǎn)錄是隨著EGFL7的某一個(gè)轉(zhuǎn)錄本而進(jìn)行，而EGFL7有全長(zhǎng)(S1)、從EGFL7的第2個(gè)內(nèi)含子開(kāi)始的轉(zhuǎn)錄本(S2)、從EGFL7的第7個(gè)外顯子開(kāi)始的轉(zhuǎn)錄本(S3)三個(gè)轉(zhuǎn)錄本，在不同的組織或細(xì)胞，表達(dá)模式不同，因此miRNA-126的表達(dá)也有所差異，和EGFL7的表達(dá)模式密切相關(guān)。

二、miRNA-126與消化系統(tǒng)非腫瘤性疾病的關(guān)系研究

miRNA-126在多種消化系統(tǒng)炎癥性疾病中均發(fā)現(xiàn)存在異常表達(dá)，如炎癥性腸病(IBD)、肝炎、肝纖維化和胰腺炎等，且均在其發(fā)病機(jī)制的調(diào)控中起不同的作用。下面將分別探討一下miRNA-126與消化系統(tǒng)炎癥疾病的相互關(guān)系。

1. miRNA-126與腸道炎癥性疾病的關(guān)系

IBD是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，目前認(rèn)為基因、環(huán)境、黏膜免疫等因素參與其發(fā)病過(guò)程，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，但從臨床癥狀、基因、基因的表達(dá)和免疫學(xué)特性等方面均表明CD和UC是兩種不同的疾病。Paraskevi等[4]發(fā)現(xiàn)，在CD患者血液中，miRNA-126的表達(dá)水平是正常對(duì)照組的2.84±0.28倍，而正常對(duì)照組和UC患者血液相比較，miRNA-126的表達(dá)水平是正常組的0.96±0.36倍。這表明CD和UC外周血miRNA-126的表達(dá)水平不同。

Feng等[3]報(bào)道在活動(dòng)期UC患者結(jié)腸組織中miRNA-126表達(dá)顯著上調(diào)，且miRNA-126可通過(guò)調(diào)控NF-κB的抑制蛋白IκBα的表達(dá)，間接上調(diào)NF-κB，從而激活NF-κB通路并參與UC的發(fā)生、發(fā)展；其研究還發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，miRNA-126在UC活動(dòng)期大腸組織表達(dá)上調(diào)，在UC緩解期組織和腸易激綜合征組織等大腸組織表達(dá)無(wú)明顯變化，提示miRNA-126參與UC炎癥活動(dòng)過(guò)程。

也有研究表明，miRNA-126在腸道炎癥中扮演著抗炎的作用。在人結(jié)腸來(lái)源的CCD-18Co細(xì)胞通過(guò)不同劑量(0～100 μg GAE/ml)的紅酒多酚刺激，可減少由脂多糖誘導(dǎo)的炎癥因子(如NF-κB、ICAM-1、VCAM-1及PECAM-1)mRNA的表達(dá)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)紅酒多酚的濃度達(dá)到最大時(shí)，miRNA-126的表達(dá)量升高了2.79倍； 應(yīng)用miRNA-126-antagomir轉(zhuǎn)染至CCD-18Co細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，隨著miRNA-126表達(dá)量的下降，NF-κB、ICAM-1、VCAM-1以及PECAM-1 mRNA的表達(dá)量均不同程度地上調(diào)，而紅酒多酚可部分逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。結(jié)果表明，由紅酒提取的多酚所致miRNA-126的上調(diào)在結(jié)腸來(lái)源的CCD-18Co細(xì)胞中可能有抗炎作用[5]。Banerjee等[6]在氧化偶氮甲烷的大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，石榴多酚不僅能抑制NF-κB和mTOR mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，且在使miRNA-126表達(dá)上調(diào)的同時(shí)抑制miRNA-126的下游靶基因磷酸化的PI3K/AKT和VCAM-1 mRNA及蛋白的表達(dá)水平，表明石榴多酚可能部分通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA-126調(diào)控的通路起著抗炎的作用。

2.miRNA-126與肝炎(乙型和丙型)、肝纖維化的關(guān)系

活化的肝星狀細(xì)胞(HSC)在慢性肝炎、肝纖維化中起重要的作用。miRNA-126在活化的HSC中表達(dá)明顯降低，恢復(fù)miRNA-126的表達(dá)可下調(diào)I型膠原纖維和平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)。同時(shí)miRNA-126過(guò)表達(dá)可抑制HSC的遷移，并通過(guò)與靶基因CRK(一種能促進(jìn)HSC活化的蛋白)的3′-UTR結(jié)合，抑制其翻譯或降解，進(jìn)而影響HSC的活化來(lái)調(diào)控肝纖維化的發(fā)展[8]。Feng等[9]研究發(fā)現(xiàn)在HSC系列的LX-2細(xì)胞中，miRNA-126可通過(guò)結(jié)合于NF-κB的抑制基因IκBα的3′-UTR而抑制其翻譯或表達(dá)，上調(diào)NF-κB的表達(dá)量而激活NF-κB通路下游的基因TGF-β1和I型膠原纖維的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，說(shuō)明miRNA-126可能通過(guò)調(diào)控HSC，參與肝纖維化過(guò)程。

三、miRNA-126與消化系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤的關(guān)系研究

miRNA-126被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中存在異常表達(dá)，已有研究報(bào)道，在食管癌、胃癌、原發(fā)性肝細(xì)胞癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等消化系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤中，miRNA-126的表達(dá)水平均有不同程度的降低，且miRNA-126可通過(guò)調(diào)控多種下游靶基因(如VEGF-A、IRS-1、GOLPH3、DNMT-1、PLK2、PI3KR2、Crk、LRP6、CXCR4、Sox2等)抑制腫瘤的形成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程、腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲能力、遷移和增加腫瘤細(xì)胞的凋亡等，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，說(shuō)明miRNA-126能通過(guò)不同的靶基因作用于不同的信號(hào)通路，調(diào)控多種細(xì)胞病理生理活動(dòng)，可能起抗腫瘤作用。

1. miRNA-126與食管癌的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-126在食管癌組織中表達(dá)下調(diào)，與其預(yù)后不良有關(guān)，其機(jī)制之一可能通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)來(lái)實(shí)現(xiàn)[10]。DNMT1在ESCC中表達(dá)上調(diào)，可能通過(guò)使EGFL7啟動(dòng)子甲基化，以致miRNA-126的表達(dá)量下調(diào)，而miRNA-126的過(guò)表達(dá)能抑制DNMT1的表達(dá)或翻譯抑制[11]。miRNA-126的異位表達(dá)通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體AKT信號(hào)通路抑制食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)細(xì)胞的增殖和遷移。另有研究發(fā)現(xiàn)，在ESCC組織中，胰島素受體底物-1(IRS-1)和高爾基體蛋白-3(GOLPH3)表達(dá)均上調(diào)，且IRS-1與腫瘤細(xì)胞的分化有關(guān)，GOLPH3則與腫瘤浸潤(rùn)的深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM的分期有關(guān)[12]。而miRNA-126的過(guò)表達(dá)能在蛋白水平抑制IRS-1和GOLPH3，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和遷移能力，說(shuō)明miRNA-126與ESCC的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2. miRNA-126與胃癌的關(guān)系

已有研究報(bào)道，miRNA-126在胃癌組織中表達(dá)下調(diào)。胃癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，miRNA-126通過(guò)作用于PLK2、 PI3KR2 和 Crk抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲及促進(jìn)其凋亡。miRNA-126還可與其靶基因CrkL(屬于Crk家族)結(jié)合而調(diào)控胃癌細(xì)胞(SGC-7901, MKN-45, MKN-28和SUN-16)的增殖和腫瘤的生成，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展，且與胃癌體積的大小、局部浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和TNM的分期有關(guān)[13]。也有研究表明，miRNA-126通過(guò)結(jié)合于VEGF-A的3′-UTR而抑制其翻譯或表達(dá)，還能抑制VEGF-A及其下游基因AKT、mTOR及Erk1/2的表達(dá)，恢復(fù)miRNA-126表達(dá)量能下調(diào)微血管密度(MVD)從而影響腫瘤血管的生成及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[2]。說(shuō)明miRNA-126可能通過(guò)調(diào)控多個(gè)信號(hào)通路參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

3. miRNA-126與肝細(xì)胞癌的關(guān)系

miRNA-126在肝細(xì)胞癌組織中表達(dá)下降，其低表達(dá)與肝癌患者腫瘤的復(fù)發(fā)以及預(yù)后不良有關(guān)；miRNA-126明顯抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞遷移、侵襲、增殖和集落形成；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)miRNA-126可抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞在肺組織內(nèi)的定植[14]。miRNA-126還能通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因Sox2 LRP6和PIK3R2的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及腫瘤血管的形成，阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[15]。

4. miRNA-126與結(jié)直腸癌的關(guān)系

結(jié)直腸癌目前在腫瘤相關(guān)性死亡中排名第二位。miRNA-126在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)下調(diào)，且miRNA-126的表達(dá)下調(diào)在有腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移或預(yù)后不良的患者中更明顯，miRNA-126過(guò)表達(dá)能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，增加凋亡和抑制其侵襲能力。miRNA-126還可能通過(guò)其靶基因IRS1、SLC75A、TOM1、VEGF、CXCR4、AKT/ERK1/2及RhoA/ROCK信號(hào)通路調(diào)控結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[16-20]。此外，miRNA-126能使結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性增加[17]。Li等[21]發(fā)現(xiàn)miRNA-126可通過(guò)靶基因VEGF來(lái)調(diào)控結(jié)直腸癌細(xì)胞的多種生命現(xiàn)象，其表達(dá)沉默由其母基因EGFL7啟動(dòng)子的甲基化所引起，而通過(guò)5-aza-CdR去甲基化處理后，可恢復(fù)miRNA-126的表達(dá)而降低VEGF的表達(dá)。

綜上所述，miRNA-126目前被認(rèn)為是抗腫瘤因子，在消化系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等多種重要生命現(xiàn)象，并且還與腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)，這說(shuō)明miRNA-126在未來(lái)有可能成為治療腫瘤性疾病的重要靶點(diǎn)之一。

四、結(jié)語(yǔ)

雖然已發(fā)現(xiàn)miRNA在多種疾病中存在異常表達(dá)，但對(duì)miRNA調(diào)控疾病的發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制研究尚未完善及全面。miRNA與疾病的關(guān)系尚未完全清楚，還需進(jìn)一步研究來(lái)闡明。明確miRNA在疾病發(fā)生、發(fā)展中機(jī)制將有助于疾病的早期診斷、早期治療以及了解患者的預(yù)后情況。目前，miRNA-126在消化系統(tǒng)疾病中起抗炎或抑癌作用，但調(diào)控miRNA-126表達(dá)量變化的內(nèi)源性和外源性因素目前尚未完全了解，尋找miRNA-126調(diào)控因素并探討其與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系，將為未來(lái)診斷和治療消化系統(tǒng)疾病開(kāi)辟新的途徑和治療靶點(diǎn)。

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(本文編輯：楊江瑜)

綜 述

作者單位：315020 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(吳祥，高濤，徐義國(guó)，朱偉)；315201 寧波，寧波市康寧醫(yī)院(周東升，姚琴，張文武)