脫氫樅基α-氨基膦酸酯的合成*

沈明貴，王　丹，商士斌，宋湛謙(.中國林業(yè)科學(xué)研究院林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所生物質(zhì)化學(xué)利用國家工程實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京　20042; 2.中國林業(yè)科學(xué)研究院林業(yè)新技術(shù)研究所，北京　0009)

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脫氫樅基α-氨基膦酸酯的合成*

沈明貴1，2，王丹1，2，商士斌1，2，宋湛謙1
(1.中國林業(yè)科學(xué)研究院林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所生物質(zhì)化學(xué)利用國家工程實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210042; 2.中國林業(yè)科學(xué)研究院林業(yè)新技術(shù)研究所，北京100091)

摘要:以Yb(OTf)3為催化劑，聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯(PTS)為助溶劑，水為溶劑，經(jīng)三組分［脫氫樅胺(1)、亞磷酸二乙酯(2)和芳醛(3a～3f)］縮合反應(yīng)合成了6個(gè)含脫氫樅基的α-氨基膦酸酯衍生物(4a～4f)，產(chǎn)率65%～75%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，F(xiàn)T-IR和EI-MS確證?？疾炝巳軇┖椭軇?a產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明:在最優(yōu)反應(yīng)條件［以水為溶劑，1 1 mmol，2 1.2 mmol，3a 1 mmol，Yb(OTf)30.01 mmol，PTS 2 mL，于室溫反應(yīng)1 h］下，4a產(chǎn)率71%。Yb(OTf)3循環(huán)使用5次，4a產(chǎn)率64%。

關(guān)鍵詞:脫氫樅胺;α-氨基膦酸酯;助溶劑;多組分合成

脫氫樅胺(1)是一種重要的松香衍生物［1］，具有顯著的抗?jié)儯?］、抗菌［3］、抗焦慮［4］、抗病毒［5］、抗腫瘤［6］、細(xì)胞毒活性［7］和大電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道開放調(diào)節(jié)性［8］等生物活性。因此，1被廣泛應(yīng)用于抗急性中風(fēng)、癲癇、哮喘、高血壓、胃蠕動(dòng)過強(qiáng)和精神病等疾病藥物的合成。

Scheme 1

α-氨基膦酸酯(Ⅰ)作為天然氨基酸類似物，

生物活性良好，在新藥研發(fā)中具有重要意

義［9－11］。如Huang等［12］合成了含有脫氫樅基的

Ⅰ，抗腫瘤活性良好。根據(jù)結(jié)構(gòu)拼合理論，將Ⅰ引入1的分子骨架中，可能獲得具有更高生物活性的新化合物。

水作反應(yīng)溶劑，具有廉價(jià)、無毒和易于操作的優(yōu)點(diǎn)。Lipshutz's等通過在水中添加一種非離子型兩親分子——聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯(PTS)，提高了有機(jī)分子在水相中的溶解度，于常溫高效催化了一系列有機(jī)反應(yīng)［13］。

本文在前期工作［14］的基礎(chǔ)上，以Yb(OTf)3為催化劑，PTS為助溶劑，水為溶劑，經(jīng)三組分［脫氫樅胺(1)、亞磷酸二乙酯(2)和芳香醛(3a～3f)］縮合反應(yīng)合成了6個(gè)含脫氫樅基的α-氨基膦酸酯衍生物(4a～4f)，產(chǎn)率65%～75%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，F(xiàn)T-IR和EI-MS確證。考察了溶劑和助溶劑對4a產(chǎn)率的影響。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

WRS-1B型熔點(diǎn)儀(溫度未校正); Bruker Avance DMX-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Bumem MB-154S型紅外光譜儀(KBr壓片); TSQ Quantum型液質(zhì)聯(lián)用儀。

1按文獻(xiàn)［15］方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1.2 4a～4f的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中加入2 ωt% PTS的水(2 mL)溶液，攪拌下依次加入3a 106 mg(1 mmol)，1 286 mg(1 mmol)，2 165 mg(1.2 mmol)和Yb(OTf)362 mg，于室溫反應(yīng)1 h(TLC檢測)。反應(yīng)物用乙酸乙酯(5 mL)萃取，水相(含催化劑)用乙酸乙酯(3×5 mL)洗滌后可直接用于下次反應(yīng);有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=9∶1］純化得透明黏稠液體二乙基-苯基-脫氫樅胺基-甲基膦酸酯(4a)。用類似的方法合成透明液體4b～4f。

4a:產(chǎn)率71%;1H NMR δ:7.39(t，J=6.2 Hz，

2H)，7.37～7.32(m，2H)，7.28(t，J=6.2 Hz，1H)，7.15(dd，J=8.1 Hz，3.2 Hz，1H)，6.95(d，J=8.1 Hz，1H)，6.85(s，1H); FT-IR ν:3 298，1 240，1 050 cm－1; EI-MS m/z:512.0［M+］。

4b:產(chǎn)率75%;1H NMR δ:7.46～7.38(m，

4H)，7.16(d，J=8.2 Hz，1H)，6.95(d，J=8.2 Hz，1H)，6.86(s，1H); FT-IR ν:3 290，1 234，1 048 cm－1; EI-MS m/z:546.5［M+］。

4c:產(chǎn)率73%;1H NMR δ:7.93(t，J=10.9 Hz，2H)，7.77(dd，J=13.3 Hz，6.8 Hz，1H)，7.57(d，J=7.3 Hz，1H)，7.16(dd，J=8.1 Hz，3.5 Hz，1H)，6.95(d，J=8.1 Hz，1H)，6.87(d，J=16.9 Hz，1H); FT-IR ν:3 300，1 250，1 055 cm－1; EI-MS m/z:557.0［M+］。

4d:產(chǎn)率70%;1H NMR δ:7.69(dd，J=15.5 Hz，7.7 Hz，1H)，7.44(d，J=7.7 Hz，1H)，7.38(t，J=7.6 Hz，1H)，7.31(d，J=6.3 Hz，1H)，7.19～7.10(m，1H)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H)，6.86(d，J=10.7 Hz，1H); FT-IR ν:3 290，1 235，1 049 cm－1; EI-MS m/z:546.5［M+］。

4e:產(chǎn)率65%;1H NMR δ:7.68(s，1H)，

7.15(dd，J=12.3 Hz，4.6 Hz，2H)，7.22～7.06(m，2H)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.81(d，J=8.8 Hz，2H)，6.69(t，J=6.8 Hz，1H)，5.95(s，1H); FT-IR ν:3 480，3 295，1 238，1 050 cm－1; EI-MS m/z:528.0 ［M+］。

4f:產(chǎn)率75%;1H NMR δ:8.33(s，1H)，8.16(d，J=8.1 Hz，1H)，7.90(d，J=7.1 Hz，1H)，7.67(t，J=7.9 Hz，1H)，7.15(t，J=6.8 Hz，1H)，6.96(d，J=8.0 Hz，1H)，6.85(d，J=10.8 Hz，1H); FT-IR ν:3 302，1 250，1 056 cm－1; EI-MS m/z:557.0［M+］。

2　結(jié)果與討論

2.1合成方法

目前，合成4有兩種方法。方法一:先合成亞胺;亞胺與亞磷酸酯經(jīng)加成反應(yīng)制得4［16］;方法二:以醛、胺和磷酸酯為原料，經(jīng)三組分“一鍋煮”反應(yīng)合成4［17］。根據(jù)綠色化學(xué)的發(fā)展需求，本文對方法2進(jìn)行了改進(jìn)，以Yb(OTf)3為催化劑，經(jīng)三組分縮合反應(yīng)合成了4。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:該方法綠色環(huán)保，原子經(jīng)濟(jì)性高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率高，且催化體系可循環(huán)使用。

2.2條件優(yōu)化

為優(yōu)化反應(yīng)條件，考察了溶劑和助溶劑對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

表1　溶劑和助溶劑對4a產(chǎn)率的影響*Table 1　Effects of solvents and cosolvents on yield of 4a

由表1可見，單獨(dú)以水作溶劑時(shí)，產(chǎn)率最低(21%，No.6);加入PTS后，產(chǎn)率提高至71%(No.7);繼續(xù)增加PTS用量，產(chǎn)率基本不變(No.8)。以Triton X-100，SDS和TBAB為助溶劑時(shí)，產(chǎn)率分別為61%，62%和53%(No.9～No.11)，但效果均不及PTS。因此，No.7為最優(yōu)反應(yīng)條件，即以水為溶劑，1 1 mmol，2 1.2 mmol，3a 1 mmol，Yb(OTf)30.01 mmol，PTS 2 mL，于室溫反應(yīng)1 h。

2.3循環(huán)性能

PTS水溶性較好，在部分有機(jī)溶劑(如:烷烴、乙醚、乙酸乙酯等)中溶解性較差。因此，利用這一特性，Yb(OTf)3可只經(jīng)簡單相分離和洗滌即可直接用于下一循環(huán)4a～4f的合成。以4a的合成為例，考察了Yb(OTf)3的循環(huán)性能，結(jié)果見表2。

表2　Yb(OTf)3的循環(huán)性能*Table 2　Cycle performance of Yb(OTf)3

由表2可見，Yb(OTf)3經(jīng)5次循環(huán)使用，4a產(chǎn)率基本沒有降低;當(dāng)?shù)?次循環(huán)使用后，產(chǎn)率略有降低，這可能是由于Yb(OTf)3反復(fù)洗滌回收造成的損失所致。

3　結(jié)論

合成了6個(gè)含脫氫樅基的α-氨基膦酸酯衍生物(4a～4f)。在最優(yōu)反應(yīng)條件［以水為溶劑，1 1 mmol，2 1.2 mmol，3a 1 mmol，Yb(OTf)30.01 mmol，PTS 2 mL，于室溫反應(yīng)1 h］下，4a產(chǎn)率71%。Yb(OTf)3循環(huán)使用5次，4a產(chǎn)率64%。

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Synthesis of α-Aminophosphonate
Derivatives Containing Dehydroabietic Group

SHEN Ming-gui1，2，WANG Dan1，2，SHANG Shi-bin1，2，SONG Zhan-qian1
(1.National Engineering Laboratory for Biomass Chemical Utilization，Institute of
New Technology of Forestry，Institute of Chemical Industry of Forest Products，Nanjing 210042，China;
2.Institute of New Technology of Forestry，Institute of Chemical Industry of Forest Products，Beijing 100091，China)

Abstract:Six α-aminophosphonates containing dehydroabietic group(4a～4f)，in yield of 65%～75%，were synthesized by a three-component condensation reaction from dehydroabietylamine(1)，diethyl phosphite(2)and aromatic aldehyde(3a～3f)，using water as the solvent，ytterbium triflate ［Yb(OTf)3］as the catalyst and polyoxyethanyl α-tocopheryl sebacate(PTS)as the cosolvent.The structures were comfirmed by1H NMR，F(xiàn)T-IR and EI-MS.The effects of solvents and cosolvents on the yield of 4a were investigated.The results showed that the optimum reaction conditions of synthesis 4a at room temperature for 1 h were as follows:1 1 mmol，2 1.2 mmol，3a 1 mmol，Yb(OTf)30.01 mmol，PTS 2 mL，using water as the solvent.The yield of 4a was 71% under the optimum conditions.The yield of 4a was 64% after Yb(OTf)3cycled for five times.

Keywords:dehydroabietylamine;α-aminophosphonate; cosolvent; multiple component reaction synthesis

通訊作者:商士斌，博士生導(dǎo)師，Tel.025-85482499; E-mail:shangsb@ hotmail.com

作者簡介:沈明貴(1982－)，男，漢族，江蘇溧陽人，博士，主要從事生物質(zhì)資源化學(xué)與應(yīng)用的研究。

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金云南聯(lián)合基金資助項(xiàng)目(U1202265)

收稿日期:2014-08-20;

修訂日期:2015-04-23

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0503 *

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

中圖分類號:O621.3