抗氧化應(yīng)激治療對(duì)缺血性卒中患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊作用

劉力學(xué)

頸動(dòng)脈粥樣硬化是全身動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的窗口，與心腦血管性疾病密切相關(guān)，并且是缺血性腦血管病發(fā)生的重要病理生理機(jī)制，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是缺血性卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）經(jīng)過氧化修飾成——氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）后，可加速泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊纖維帽變薄、破裂，從而增加缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。增強(qiáng)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防有極為重要的作用。本文對(duì)抗氧化應(yīng)激治療與缺血性卒中患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的關(guān)系

美國(guó)心血管專家Daniel Steinberg[1]教授比較“原型”LDL和oxLDL對(duì)巨噬細(xì)胞的不同作用，揭示了氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的重要地位。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）被認(rèn)為是引發(fā)粥樣硬化斑塊破裂的最重要細(xì)胞因子，它可降解細(xì)胞外基質(zhì)，降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的主要成分膠原纖維，誘發(fā)斑塊破裂并參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，也參與不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生演變及破裂，最后導(dǎo)致血栓形成[2]。2012年，Itabe[3]提出oxLDL在血管壁產(chǎn)生，是血管氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志物。氧化應(yīng)激是多種危險(xiǎn)因素作用于血管壁的產(chǎn)物，是多種危險(xiǎn)因素的共同通路。高血糖、高血脂、高血壓、吸煙等多種危險(xiǎn)因素促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，而oxLDL與多種危險(xiǎn)因素正相關(guān)[1-2]。

2011年Fang[4]從中國(guó)國(guó)家卒中注冊(cè)研究（China National Stroke Registry，CNSR）數(shù)據(jù)庫中提取了在北京天壇醫(yī)院就診的181例急性缺血性卒中患者的資料，根據(jù)超聲結(jié)果將患者分為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組和無頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組，以分析影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的相關(guān)因素；再根據(jù)超聲回聲密度將頸動(dòng)脈粥樣斑塊組進(jìn)一步分為易損斑塊組和穩(wěn)定斑塊組，以分析影響頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的因素。結(jié)果顯示oxLDL和年齡是影響頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的重要因素；oxLDL與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性顯著相關(guān)，提示臨床應(yīng)重視氧化應(yīng)激及其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的影響；該研究結(jié)果還提示，除控制危險(xiǎn)因素外，抗氧化應(yīng)激和抗炎也是完善AS患者治療的重要靶點(diǎn)。

2 抗氧化應(yīng)激治療對(duì)缺血性卒中患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響

2.1 抗氧化藥物 抗氧化藥物主要分為兩類：一類是天然抗氧化劑，如維生素E、維生素C、β胡蘿卜素、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽等；另一類是合成的抗氧化藥物，如普羅布考、丁羥甲苯及聯(lián)苯二胺等。

目前對(duì)具有抗氧化作用的維生素的抗AS的臨床研究中，多數(shù)以失敗告終[1]。分析認(rèn)為：維生素C為極性結(jié)構(gòu)，水溶性強(qiáng)，不易與脂質(zhì)結(jié)合，容易被熱、光、堿破壞，抗氧化作用弱且可逆，健康志愿者補(bǔ)充維生素C后表現(xiàn)出抗氧化和致氧化的雙重效應(yīng)；維生素E和β胡蘿卜素為脂溶性抗氧化劑，對(duì)·O2-、·OH無效，需協(xié)同抗氧化因子發(fā)揮抗氧化作用，與氧自由基為可逆性結(jié)合，而且維生素E只有一個(gè)酚羥基結(jié)構(gòu)，因此抗氧化能力較弱。不僅如此，在用維生素治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病時(shí)，需要較高劑量，而長(zhǎng)期使用高劑量維生素會(huì)引起DNA損傷等不良反應(yīng)[5]。

有學(xué)者認(rèn)為，理想的抗氧化應(yīng)激藥物應(yīng)需要滿足以下5個(gè)條件[5]：必須是還原劑；不受人體抗氧化系統(tǒng)的識(shí)別并代謝（保證抗氧化作用不可逆，有效對(duì)抗氧化應(yīng)激）；必須具有良好的組織滲透性，有效防止自由基對(duì)組織的損傷，起到良好的組織保護(hù)作用（如心、腦、腎及血管）；不僅有良好的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，更要有臨床療效循證證據(jù)支持；長(zhǎng)期使用安全、有效，有良好的肝腎保護(hù)作用。

目前丁羥甲苯僅用于食品加工；聯(lián)苯二胺并未顯示良好的臨床獲益，普羅布考酯（普羅布考的酯化物）未在臨床中使用。而普羅布考則是目前可用于臨床最有效的抗氧化藥物[6]。

2.2 普羅布考對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和缺血性卒中復(fù)發(fā)的作用 普羅布考（probucol）又名丙丁酚，化學(xué)名為4，4‘-[（1-甲基亞乙基）雙（硫基）]雙[2，6-雙（1，1-二甲基乙基苯酚]。具有對(duì)稱性雙叔丁基苯酚結(jié)構(gòu)，含兩個(gè)具有還原作用的酚羥基，同時(shí)具有14個(gè)親脂性甲基，脂溶性及組織結(jié)合性好，它捕獲氧自由基后發(fā)生分子重排，形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的聯(lián)苯醌，抗氧化作用不可逆，故其抗氧化強(qiáng)度是維生素E的5～6倍[6]。普羅布考是目前唯一可用于臨床的人工合成抗氧化應(yīng)激藥物。

近年來的研究表明普羅布考是兼具調(diào)脂作用的抗脂質(zhì)過氧化藥物，通過抗氧化應(yīng)激防止LDL氧化為oxLDL，穩(wěn)定缺血性卒中患者易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的同時(shí)，還可進(jìn)一步減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，促進(jìn)斑塊逆轉(zhuǎn)[7-10]。

李強(qiáng)等[8]探討了普羅布考聯(lián)合他汀類藥物和抗血小板藥物對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊穩(wěn)定性的影響。研究納入135例急性缺血性卒中伴頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者，聯(lián)合普羅布考抗氧化應(yīng)激治療組治療4周后，患者的血清oxLDL水平由治療前的0.90 mg/L降低到0.44 mg/L，顯著低于常規(guī)治療組的治療后水平（0.63 mg/L）；聯(lián)合普羅布考治療組1年后易損動(dòng)脈粥樣斑塊的數(shù)量由治療前的45個(gè)減少為13個(gè)，顯著低于對(duì)照組的31個(gè)；隨訪1年時(shí)聯(lián)合治療組缺血性卒中再發(fā)率、短暫性腦缺血發(fā)生率和再入院率分別為0、2.22%和2.22%，顯著低于對(duì)照組的13.33%、6.67%和20%。馬璟曦等[9]的研究顯示普羅布考聯(lián)合治療缺血性卒中患者6個(gè)月后，聯(lián)合治療組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度較治療前的1.6 mm顯著降低為1.08 mm，且顯著低于對(duì)照組（治療后1.23 mm）。陳曉等[11]研究顯示，聯(lián)合普羅布考抗氧化應(yīng)激治療觀察6～12個(gè)月后，缺血性卒中患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積為0.46 mm2，顯著低于對(duì)照組的0.62 mm2，且易損斑塊檢出率也顯著低于對(duì)照組（30個(gè)vs54個(gè)）。研究還發(fā)現(xiàn)隨訪12個(gè)月后，對(duì)照組缺血性卒中復(fù)發(fā)率低于研究組（5.0%vs1.2%）。鄒春穎等[10]研究顯示，聯(lián)合普羅布考抗氧化應(yīng)激治療動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成型缺血性卒中患者，聯(lián)合治療組患者1年的缺血性卒中復(fù)發(fā)率為12.0%，顯著低于阿司匹林組、阿司匹林聯(lián)合他汀組的復(fù)發(fā)率（22.7%、23.5%）；而且聯(lián)合治療組患者的死亡率為7.3%，也顯著低于阿司匹林組、阿司匹林聯(lián)合他汀組（分別為18.8%、15.4%）。

針對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的研究也提示抗氧化應(yīng)激治療對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和心腦血管事件的發(fā)生都有抑制作用。孟曉萍等[7]的研究納入了576例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)，至少有1支血管狹窄50%的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，分為阿司匹林對(duì)照組及聯(lián)合治療組（阿司匹林聯(lián)合普羅布考），結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在1年內(nèi)再入院率、心絞痛再發(fā)率、心肌梗死發(fā)生率及病死率均較對(duì)照組明顯降低；其中26例合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者經(jīng)聯(lián)合治療1年后，復(fù)查頸動(dòng)脈血管內(nèi)膜及動(dòng)脈粥樣斑塊厚度分別下降11%和15%，從臨床角度證明了聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、阿托伐他汀、普羅布考可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和抗動(dòng)脈內(nèi)膜增生。

綜上所述，氧化應(yīng)激是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生和進(jìn)展中的關(guān)鍵因素[2]，抗氧化應(yīng)激，抑制炎癥因子釋放，是穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊的重要靶點(diǎn)[11-12]。普羅布考作為較強(qiáng)的抗氧化作用藥物，具有調(diào)脂、抗氧化、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善血管內(nèi)皮功能等作用，是目前有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物。相信隨著人們對(duì)普羅布考抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，普羅布考將會(huì)越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。

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