長鏈非編碼RNA在結(jié)直腸癌中的研究現(xiàn)狀

梁新軍 臧愛華

?綜述?

長鏈非編碼RNA在結(jié)直腸癌中的研究現(xiàn)狀

梁新軍 臧愛華

近年來研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，有望成為新的腫瘤治療靶點(diǎn)，已成為目前腫瘤研究的熱點(diǎn)問題之一。本文對長鏈非編碼RNA的概況及其在結(jié)直腸癌預(yù)后判斷、惡性潛能及診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀做一綜述，為結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療提供新的思路與依據(jù)。

結(jié)直腸腫瘤；診斷，鑒別；長鏈非編碼RNA

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病呈逐年上升趨勢，目前已躍居全世界惡性腫瘤發(fā)病率的第3位，死亡率僅次于肺癌，嚴(yán)重威脅人們的生命安全［1］。近年來，隨著外科技術(shù)的不斷進(jìn)步、新藥的開發(fā)應(yīng)用及以貝伐單抗和西妥昔單抗為代表的靶向治療藥物的臨床使用，晚期結(jié)直腸癌患者的療效和預(yù)后已有了大幅度的提高。但由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和耐藥的發(fā)生，其療效仍不令人滿意［2］。

既往人們對結(jié)直腸癌發(fā)病和轉(zhuǎn)移機(jī)理以及耐藥機(jī)制等方面進(jìn)行了一系列探討，認(rèn)為機(jī)體內(nèi)多種基因變化或表觀遺傳學(xué)改變可能在其中起到了重要作用。近年來人們發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，LncRNA）在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及耐藥等方面發(fā)揮重要作用，已成為目前腫瘤研究的熱點(diǎn)問題之一［3］。本文將對LncRNA在結(jié)直腸癌中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、LncRNA的概述與功能

（一）LncRNA的概述

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在真核細(xì)胞的基因組中存在大量不具備編碼蛋白質(zhì)功能、但又在細(xì)胞生長和分化過程中發(fā)揮重要作用的非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）。按照其功能和表達(dá)特點(diǎn)，ncRNA可分為管家非編碼RNA（housekeeping non-coding RNA）和調(diào)控非編碼RNA（regulatory non-coding RNA）兩類。按照所含核苷酸和堿基的大小又可分為長鏈非編碼RNA以及小分子非編碼RNA（包括微小RNA，miRNA；小干擾RNA，siRNA；與PIWI蛋白相互作用的RNA，piRNA）兩大類［4］。

長鏈非編碼RNA是一類內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄本長度大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，缺少開放的閱讀框，不具備轉(zhuǎn)錄和翻譯功能?？赡苁蔷幋a蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)基因由于各種原因?qū)е潞塑账釘嗔?、染色質(zhì)重排、非編碼基因轉(zhuǎn)錄、基因插入以及基因序列重復(fù)等而產(chǎn)生。LncRNA具有類似于mRNA樣的結(jié)構(gòu)，通常由RNA聚合酶II生成，具有polyA尾巴和啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)，因此曾被稱為mRNA樣的長鏈RNA。按照其編碼基因在基因組中的位置，LncRNA又分為正義、反義、雙向、基因間以及基因內(nèi)等5大類型［5］。

（二）LncRNA的功能

研究表明，雖然LncRNA序列的保守型較低，但由于類型的多樣性和核苷酸的長度決定了其承載的信息量大，更易形成高級結(jié)構(gòu)，因而其功能可能更為多樣和復(fù)雜。人們推測，LncRNA的功能可能作為垃圾或轉(zhuǎn)錄副產(chǎn)物存在，也有可能作為聯(lián)系不同蛋白質(zhì)之間的橋梁、或指導(dǎo)蛋白質(zhì)復(fù)合體正確結(jié)合到基因組上的向?qū)?，并可能作為小分子非編碼RNA（如miRNA、piRNA等）的前體分子或激活編碼基因的啟動(dòng)子和調(diào)節(jié)基因表達(dá)的效應(yīng)子等［6］。

目前認(rèn)為，LncRNA可能通過以下幾種方式發(fā)揮其生物學(xué)功能［7］：（1）通過與編碼蛋白基因的mRNA互補(bǔ)結(jié)合形成雙鏈結(jié)構(gòu)，進(jìn)而干擾mRNA的剪切，形成不同的剪切形式，或在Dicer酶的作用下產(chǎn)生內(nèi)源性siRNA；（2）通過與特定蛋白質(zhì)直接結(jié)合而調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白的活性或改變該蛋白的細(xì)胞定位；（3）作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合體；（4）通過在編碼蛋白的基因上游啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而干擾下游基因的表達(dá)；（5）通過抑制RNA聚合酶II或者介導(dǎo)組蛋白修飾或染色質(zhì)重構(gòu)而影響下游基因的表達(dá)。

（三）LncRNA與惡性腫瘤

越來越多的研究證實(shí)，LncRNA在細(xì)胞增殖與凋亡、分化與發(fā)育等過程中均發(fā)揮了重要作用。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)LncRNA也參與了惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)程。LncRNA可能通過調(diào)節(jié)DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重構(gòu)以及miRNA等表觀遺傳機(jī)制而影響基因的表達(dá)，繼而影響相應(yīng)蛋白質(zhì)功能，破壞基因組的穩(wěn)定性而導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。在多種惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等中，均發(fā)現(xiàn)了特異性的LncRNA表達(dá)譜，同時(shí)發(fā)現(xiàn)LncRNA與腫瘤的惡性程度及其侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［8-10］。

報(bào)道顯示［11］，在人類細(xì)胞中已有超過3 000個(gè)LncRNA被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，可將LncRNA分為促進(jìn)腫瘤發(fā)展的以及抑制腫瘤的2大類型。目前研究較多的有促瘤作用的LncRNA包括HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（Hox transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR）、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）、HULC（highly up-regulated in liver cancer）、H19等；有抑瘤作用的LncRNA包括生長停滯轉(zhuǎn)錄本（growth arrest-specifc transcript 5，GAS5）、母系表達(dá)基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）、NAMA（non-protein coding RNA，associated with MAP kinase pathway and growth arrest）等。

二、LncRNA與結(jié)直腸癌

（一）LncRNA與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系

自從人們發(fā)現(xiàn)LncRNA以來，已有研究發(fā)現(xiàn)LncRNA與惡性腫瘤的惡性程度及不良預(yù)后有關(guān)。報(bào)道顯示，在肺癌、肝癌、腎癌等多種惡性腫瘤中MALAT1的表達(dá)顯著升高，且其表達(dá)和預(yù)后密切相關(guān)［12-14］。Zheng等［15］分析了23例II/III期結(jié)直腸癌患者的癌組織及癌旁正常組織中MALAT1的表達(dá)差異，結(jié)果顯示，MALAT1在癌組織中的相對表達(dá)量高出癌旁正常組織2.26倍，差異具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），進(jìn)一步在146例結(jié)直腸癌患者中按照其表達(dá)高低分為了高表達(dá)組和低表達(dá)組，結(jié)果顯示高表達(dá)組不管是總生存期（overall survival，OS）還是無進(jìn)展生存期（disease free survival，DFS）均顯著短于低表達(dá)組，提示MALAT1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)上調(diào)是II/III期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后不良因素。

HOTAIR是最早發(fā)現(xiàn)的具有反式調(diào)控作用的長鏈非編碼RNA，研究表明，HOTAIR在急性淋巴細(xì)胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌等中呈異常表達(dá)且與預(yù)后相關(guān)［16-18］。Svoboda等［19］研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR在腸癌組織中的高表達(dá)與患者的高死亡率密切相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者外周血中HOTAIR的表達(dá)顯著高于健康對照組，其在癌組織中的表達(dá)和外周血中的表達(dá)具有相關(guān)性并均與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可作為潛在的預(yù)后預(yù)測因子。Wu等［20］也分析了120例結(jié)腸癌患者組織標(biāo)本中HOTAIR的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HOTAIR在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)與腫瘤的侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、組織分化程度、脈管浸潤以及更差的分期有關(guān)，HOTAIR的表達(dá)越高，患者復(fù)發(fā)率越高，且總生存期和無進(jìn)展生存期均短。

除此以外，還有諸多學(xué)者也發(fā)現(xiàn)了其他一些與結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān)的LncRNA。如Yue等［21］發(fā)現(xiàn)FER1L4的在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)與腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期等密切相關(guān)。也有研究者同期發(fā)現(xiàn)LncRNA-ATB也與結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后有關(guān)［22］。Yan等［23］報(bào)道了ncRuPAR在結(jié)直腸癌組織中呈低表達(dá)，且其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期等有關(guān)。Ren等［24］發(fā)現(xiàn)HOTTIP在結(jié)直腸癌中的高表達(dá)也代表著不良預(yù)后。這些研究都證實(shí)，LncRNA在結(jié)直腸癌中的異常表達(dá)可作為判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后的指標(biāo)。

（二）LncRNA與結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性潛能

研究證實(shí)，LncRNA可能通過多種機(jī)制調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。CCAT1是一個(gè)有2 628個(gè)核苷酸的長鏈非編碼RNA，已有研究發(fā)現(xiàn)CCAT1在胃癌和腸癌中呈異常表達(dá)。He等［25］也發(fā)現(xiàn)，CCAT1在結(jié)腸癌組織中顯著高表達(dá)，且其表達(dá)與患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和術(shù)后生存時(shí)間密切相關(guān)，同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，癌基因c-Myc可以通過直接作用于CCAT1的啟動(dòng)子區(qū)域而上調(diào)其表達(dá)并促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力。

ncRAN是首個(gè)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA，其定位于人第17號染色體上，在膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等中呈異常表達(dá)。Qi等［26］發(fā)現(xiàn)ncRAN在結(jié)直腸癌組織中呈低表達(dá)，并與腫瘤的惡性程度、分化程度及肝轉(zhuǎn)移成負(fù)相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ncRAN可體外影響結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Yuan等［27］分析了115例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)LncRNA-CTD903在癌組織中呈異常表達(dá)，在結(jié)腸癌細(xì)胞系中敲除CTD903后，細(xì)胞的侵襲和遷移能力增強(qiáng)，發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，黏附能力下降，同時(shí)下調(diào)CTD903可增強(qiáng)Wnt/β-catenin及轉(zhuǎn)錄因子Twist和Snail的表達(dá)。提示LncRNA-CTD903可通過抑制Wnt/β-catenin信號進(jìn)而抑制細(xì)胞侵襲和遷移，影響結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。

其他一些研究如Thorenoor等［28］在119例結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)有111例ZFAS1表達(dá)顯著升高（至少2倍以上），體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沉默ZFAS1的表達(dá)后結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖抑制，細(xì)胞阻滯于G1期，同時(shí)對其機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)ZFAS1可能通過使P53失穩(wěn)定或者作用于CDK1/cyclin B1復(fù)合體進(jìn)而導(dǎo)致加速細(xì)胞周期并抑制凋亡而促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞的惡性潛能。Sun等［29］體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)LncRNA DQ786243可影響結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和凋亡。Zhang等［30］發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中LncRNATINCR呈低表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)TINCR的表達(dá)缺失可促進(jìn)EPCAM的水解進(jìn)而釋放EplCD，隨后激活Wnt/β-catenin信號而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。這些均表明，LncRNA可通過不同的機(jī)制影響結(jié)腸癌細(xì)胞的惡性潛能而在結(jié)直腸癌進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

（三）LncRNA與結(jié)直腸癌放化療耐受的關(guān)系

隨著新型化療藥物和靶向治療藥物的臨床應(yīng)用，晚期結(jié)直腸癌患者的中位生存時(shí)間已達(dá)到30個(gè)月左右，但是患者最終因發(fā)生耐藥而導(dǎo)致治療失敗。已有眾多研究對結(jié)直腸癌的耐藥機(jī)制進(jìn)行了探討，有關(guān)LncRNA與結(jié)直腸耐藥的研究目前甚少。Bian等［31］發(fā)現(xiàn)LncRNA UCA1在結(jié)直腸癌中呈高表達(dá)，體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)UCA1可降低結(jié)腸癌細(xì)胞對5-Fu的敏感性，進(jìn)一步對機(jī)制進(jìn)行探討發(fā)現(xiàn)，UCA1可抑制miR-204-5p的活性，而CREB1是miR-204-5p的靶基因，進(jìn)一步通過調(diào)控BCL2/RAB22A而影響了結(jié)腸癌細(xì)胞對5-Fu的敏感性。

Xiong等［32］利用芯片技術(shù)分析了結(jié)腸癌5-Fu耐藥細(xì)胞株和非耐藥株之間LncRNA的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)了若干可能與5-Fu耐藥相關(guān)的LncRNA，可能為下一步研究提供新的思路。徐小雯等［33］利用高通路LncRNA芯片篩選比較了不同放療敏感性細(xì)胞株間LncRNA的表達(dá)差異，獲得了5種與結(jié)直腸癌細(xì)胞放療敏感性相關(guān)的LncRNA，為后續(xù)機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。Sun等［34］利用二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了23個(gè)上調(diào)和20個(gè)下調(diào)的與長春新堿耐藥相關(guān)的LncRNA。這些研究都說明LncRNA可能在結(jié)直腸癌細(xì)胞放化療抵抗中發(fā)揮了重要作用，其機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

（四）LncRNA在結(jié)直腸癌診斷中的應(yīng)用

上述已證實(shí)，LncRNA在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后預(yù)測中均起到了重要作用，學(xué)者對其在診斷結(jié)直腸癌中的應(yīng)用價(jià)值也進(jìn)行了一系列探討。Zhao等［35］研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者血漿中LncRNA HOTAIR和CCAT1的含量均顯著高于健康對照組，通過ROC曲線分析，聯(lián)合檢測血漿中HOTAIR和CCAT1的含量診斷結(jié)直腸癌可達(dá)到84.3%的敏感性和80.2%的特異性，更為重要的是，可使結(jié)直腸癌的早期診斷率達(dá)到85%。提示其可作為結(jié)直腸癌篩選的預(yù)測指標(biāo)之一。

Kam等［36］應(yīng)用以CCAT1的特異性多肽PNA為基礎(chǔ)的分子探針（TO-PNA-MB）檢測結(jié)直腸癌，結(jié)果顯示在4例結(jié)直腸的早期腺瘤癌變中CCAT1均呈陽性表達(dá)，同時(shí)在8例侵襲性結(jié)直腸癌中CCAT1也均呈陽性表達(dá)，提示CCAT1 TO-PNA-MB可作為特異性診斷結(jié)直腸癌的工具，可應(yīng)用于鑒別早期轉(zhuǎn)移或區(qū)分良惡性病變。Tao等［37］在80例結(jié)直腸癌組織和20例血漿標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)LncRNAUCA1均呈高表達(dá)，且與臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示檢測血漿中UCA1的表達(dá)可作為早期診斷結(jié)直腸癌患者的生物標(biāo)記物。

綜上，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的LncRNA被發(fā)現(xiàn)。諸多研究已證實(shí)LncRNA與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，其在結(jié)直腸癌預(yù)后判斷及診斷中的應(yīng)用價(jià)值已逐漸受到關(guān)注，目前已成為研究的熱點(diǎn)之一。但LncRNA的功能及其發(fā)揮作用的確切機(jī)制目前所知甚少，仍有許多問題尚未解決。如能進(jìn)一步深入闡明LncRNA的作用模式及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將為結(jié)直腸癌的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)，為精準(zhǔn)治療結(jié)直腸癌提供新的思路與手段，必將擁有廣闊的應(yīng)用前景。

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Research progress of long non-coding RNA in colorectal cancer

Liang Xinjun,Zang Aihua.Department of Gastroenterology,Hubei Cancer Hospital,Wuhan 430071,China

Liang Xinjun,Email:doctorlxj@163.com

As long non-coding RNA plays an important role in the occurrence and development of a variety of malignant tumors,it has become one of the extensively attended issues in cancer research and is expected to become a new target for tumor therapy.In this review,we outlined the biological characteristics of long non-coding RNA and its application in prognostic value,malignant potential and diagnosis of colorectal cancer,which will provide a new idea and basis for the accurate treatment of colorectal cancer.

Colorectal neoplasms;Diagnosis,differential;Long non-coding RNA

2016-07-23）

（本文編輯：關(guān)旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.013

武漢市科技局科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（No.2013062301010813）；武漢市晨光計(jì)劃資助項(xiàng)目（No.2015070404010204）

430079 武漢，湖北省腫瘤醫(yī)院腹部內(nèi)科

梁新軍，Email：doctorlxj@163.com

梁新軍,臧愛華.長鏈非編碼RNA在結(jié)直腸癌中的研究現(xiàn)狀[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2016,5(6):518-522.