微循環(huán)阻力指數(shù)臨床應用的新進展

張永珍

(北京大學第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100191)

冠狀動脈(心外膜血管和微循環(huán))功能的完整性是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)患者預后的重要決定因素。為規(guī)范冠狀動脈血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve,FFR)的臨床應用，中華醫(yī)學會心血管分會發(fā)布了《冠狀動脈血流儲備分數(shù)臨床應用專家共識》，但FFR僅能評估心外膜冠狀動脈病變的功能，而不能評估冠狀動脈微循環(huán)的功能。越來越多的證據(jù)表明冠狀動脈微循環(huán)結構和功能異常是冠心病不良預后的獨立預測因素，研究發(fā)現(xiàn)急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者成功經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后，約50%患者出現(xiàn)微循環(huán)功能不全或堵塞，預后不良。由于技術和理論的限制，目前可用的評估冠狀動脈微循環(huán)的方法未能在臨床上廣泛應用[1]，而微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)具有獨特的優(yōu)勢， 可特異性評估冠狀動脈微循環(huán)功能，對指導治療和預測預后具有重要的價值。

1 IMR的定義與理論基礎

IMR為心肌最大充血狀態(tài)下跨微循環(huán)壓力階差[冠狀動脈遠端壓力(distant pressure,Pd)與靜脈壓(venous pressure,Pv)的差值]除以心肌血流量(Q)，即IMR=(Pd-Pv)/Q。使用壓力導絲(頂端3 cm處鑲嵌壓力/溫度感受器，推送桿作為第2個溫度感受器)可同步記錄冠狀動脈遠端壓力和溫度(分別精確到1 mmHg和0.02℃)，忽略不計靜脈壓力后，IMR≈Pd/Q。注射室溫生理鹽水后，推送桿上和導絲頂端的溫度感受器可先后檢測到生理鹽水溫度的變化，根據(jù)兩條溫度曲線觸發(fā)的時間差計算出生理鹽水從指引導管到達導絲頂端溫度感受器平均運行的時間，即平均傳導時間(transit mean time,Tmn)，最大充血狀態(tài)時，心肌血流量與Tmn的倒數(shù)(1/Tmn)呈線性關系，Q≈Tmn，心肌血流量等于冠狀動脈血流量，IMR =Pd/(1/Tmn)，即Pd×Tmn(mmHg·s或 U)。心外膜冠狀動脈存在有意義病變和側支循環(huán)時，均影響Pd和Tmn，此時心肌血流量為冠狀動脈血流量與側支血流量之和，測得的IMR值可能會高于IMR真實值(IMRT)，這是因為通過Tmn估計的血流量反映的是冠狀動脈血流量[1]，此時需要測定冠狀動脈嵌壓(wedge pressure，Pw)，即球囊擴張阻斷的冠狀動脈血流后病變遠端的壓力，反映側支循環(huán)壓力，IMRT=Pa×Tmn×[(Pd-Pw)/(Pa-Pw)]，公式中Pa為主動脈平均壓，有研究表明亦可不測Pw，通過計算即可獲得 IMR準確值(IMRcalc)：IMRcalc=Pa×Tmn×[(1.35× Pd/Pa)-0.32]。IMR的界值目前尚無統(tǒng)一標準，一般認為IMR正常應<25，研究報道STEMI患者的IMR界值為32～40。

IMR具有以下優(yōu)勢：(1)冠狀動脈微循環(huán)功能的定量特異性指標；(2)不受心率、血壓和心肌收縮力等血流動力學參數(shù)變化影響，測量重復性好；(3)測定IMRT時，不受心外膜冠狀動脈狹窄程度的影響；(4)所用壓力導絲類似于標準PCI導絲，允許各種PCI器械操作。

2 IMR的測量

生理檢測儀(radi medical system)、壓力導絲和誘發(fā)微循環(huán)充血的血管擴張劑可同時測定IMR、FFR和冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)。主要步驟如下[3]：(1)常規(guī)給予肝素，送6F指引導管至冠狀動脈開口；(2)壓力導絲充滿生理鹽水，體外校“0”，送導絲出指引導管口外1～2 mm處，進行體內(nèi)壓力平衡，即Pa=Pd；(3)送導絲遠端感受器至冠狀動脈開口≥6 cm，病變遠端≥3 cm；(4)給予硝酸甘油100～200 μg，彈丸式注入室溫生理鹽水3 ml，應用熱稀釋技術，軟件會自動得出室溫生理鹽水的Tmn，重復3次，計算基礎平均值；(5)靜脈輸注腺苷或三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)140 μg/(kg·min)使冠狀動脈達到最大充血狀態(tài)，因其作用時間極短，不應冠狀動脈內(nèi)注射，但可在冠狀動脈內(nèi)注射罌粟堿10～20 mg；(6)彈丸式注入室溫生理鹽水3 ml重復3次，計算冠狀動脈最大充血狀態(tài)時Tmn平均值；(7)檢測儀自動計算FFR和CFR。(8)計算IMR，Pd乘以最大充血狀態(tài)時Tmn平均值；(9)若測定IMRT，在球囊擴張時，記錄Pw。

注意事項。(1)宜選用6F指引導管，確保與冠狀動脈同軸銜接，避免嵌頓或離開冠狀動脈口部，不應使用帶有側孔的導管，保證生理鹽水有效注入冠狀動脈；<6F指引導管測定IMR的準確性尚未充分評估。(2)確保實現(xiàn)冠狀動脈最大充血狀態(tài)，必要時腺苷或ATP可增至180 μg/(kg·min)，注意藥物禁忌證。(3)溫度感受器距冠狀動脈開口的距離會影響Tmn平均值, 整個測量過程中感受器的位置不能移動。(4)測量冠狀動脈基礎和最大充血狀態(tài)Tmn前，必須把指引導管內(nèi)的對比劑和溫暖的液體沖出。

3 IMR的臨床應用

3.1 穩(wěn)定型缺血性心臟病

3.1.1 冠狀動脈臨界病變 冠狀動脈臨界病變(直徑狹窄40%～70%)研究表明:(1)IMR與FFR無明顯相關性；(2)約33%的患者存在微循環(huán)功能障礙(IMR>25)；(3)IMR高的患者遠期主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)即死亡、心肌梗死和再次血運重建發(fā)生率高。在PCI后復發(fā)性心絞痛無再狹窄和病變進展的患者中，61.5%存在微循環(huán)功能障礙(IMR>25)[1-3]。

3.1.2 圍術期心肌梗死 穩(wěn)定型缺血性心臟病(stable ischemic heart disease，SIHD)患者PCI后有可能發(fā)生斑塊碎屑或微血栓脫落至遠端微血管，因此微循環(huán)是否受損可預測圍術期心肌梗死(perioperative myocardial infarction,PPMI)的發(fā)生。研究表明SIHD患者擇期PCI 后41.3%發(fā)生PPMI，術前IMR是發(fā)生PPMI的強力預測因素，術前IMR≥27預測PPMI的敏感度為80%，特異度為85%，發(fā)生PPMI 的概率增加23倍[1]。

3.2 非ST段抬高型急性冠脈綜合征

研究資料甚少。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者PCI前IMR平均為22.73，提示有微循環(huán)功能保留，但未描述IMR>25患者所占比例[4]。不穩(wěn)定型心絞痛患者擇期PCI后38.6%發(fā)生PPMI，術后IMR是發(fā)生PPMI的獨立預測因素，術后IMR>31預測PPMI的敏感度為86%，特異度為91%，發(fā)生PPMI的概率增加27倍[5]。

3.3 STEMI

11項中小樣本(最大樣本252例)研究對STEMI成功PCI后立即測定的IMR進行了分析，結果表明IMR界值變化較大(IMR>32～40)，術后IMR可以預測梗死面積、存活心肌、心肌挽救、近期和遠期心功能及心室重塑、MACE發(fā)生率[1,6-8]。IMR的預測價值優(yōu)于所有其他的有創(chuàng)性心肌微循環(huán)灌注指標。

3.4 心臟X綜合征

IMR對于存在心絞痛但冠狀動脈造影完全正常患者的診斷具有挑戰(zhàn)性。探索性研究發(fā)現(xiàn)，心臟X綜合征患者IMR顯著高于正常對照組(33.1vs18.8)，運動心電圖試驗計分與IMR呈負相關[1]。

3.5 非冠狀動脈性心臟病和心臟移植

小樣本研究或個案報道表明應激性心肌病[1]、肥厚型心肌病[9]和糖尿病[10]等患者IMR>25，也支持存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)心臟移植術后對心外膜冠狀動脈和微循環(huán)的影響不同，術后1年FFR明顯惡化，IMR則顯著改善，而術后第2年IMR明顯增加，表明冠狀動脈微循環(huán)功能障礙出現(xiàn)較晚，早期測定CFR并不能預測冠狀動脈微循環(huán)的這些改變。術后1年時測定IMR≥20患者4.5年的無事件存活率明顯降低(39%vs69%)，1年時的IMR較基礎IMR降低或無變化患者較IMR升高患者的4.5年無事件存活率高(66%vs36%)[1]。

3.6 IMR指導冠狀動脈微循環(huán)干預

與心外膜冠狀動脈截然不同的是針對冠狀動脈微循環(huán)的治療甚少，主要是因為一直無可靠的評估微循環(huán)的技術，IMR的出現(xiàn)使指導針對冠狀動脈微循環(huán)的治療成為可能。

3.6.1 SIHD 直接支架植入較球囊預擴張后支架植入患者的術后IMR顯著降低。PCI前冠狀動脈內(nèi)注射依那普利和術前服用他汀類藥物(1個月)明顯降低患者術后IMR，減少PPMI的發(fā)生[1]。支持他汀類藥物有益于冠狀動脈微循環(huán)及預防PPMI發(fā)生的假說。

3.6.2 非ST段抬高型急性冠脈綜合征 正在進行中的ENDORA-PCI試驗旨在評估非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者PCI前給予內(nèi)皮素拮抗劑——安貝生坦的價值，研究其是否能夠減少患者PCI術后IMR升高。

3.6.3 STEMI 研究結果表明，STEMI患者直接PCI后冠狀動脈內(nèi)注射鏈激酶、尼可地爾、硝普鈉可顯著降低IMR[1]。血栓抽吸或使用遠端保護裝置亦明顯降低直接PCI后IMR[1]，系列測定[11](基礎、球囊擴張或血栓抽吸后、支架術后)IMR研究發(fā)現(xiàn)，基礎IMR<32患者PCI術后IMR明顯升高，主要是植入支架前球囊擴張或血栓抽吸所致。植入支架后IMR與24 h核磁共振測定的微循環(huán)血管堵塞相關，但植入支架前進行球囊擴張組和血栓抽吸組的支架后IMR、早期微循環(huán)血管堵塞和梗死面積無顯著差異。表明基礎IMR<32的STEMI患者易于出現(xiàn)裝置操作所致的微循環(huán)損傷，在導絲恢復部分血流后，血栓抽吸對于維護微循環(huán)的完整性并不優(yōu)于球囊擴張。以上微循環(huán)保護策略的臨床益處并不一致，部分原因可能是STEMI患者的微循環(huán)血管損傷存在異質(zhì)性，我們認為STEMI直接PCI后立即測定IMR可及早進行危險分層，采取優(yōu)化治療措施。

目前，REDUCE-MVI研究正在進行中，研究對象為STEMI直接PCI后患者，對存在的非罪犯血管臨界病變，1個月后行FFR指導的PCI，與普拉格雷對比觀察具有腺苷樣作用的替格瑞洛是否具有改善IMR的效應。

3.6.4 心臟移植 心臟移植1年時依維莫司組的IMR和鈣神經(jīng)蛋白抑制劑組的IMR差異無統(tǒng)計學意義[12]。

以上研究表明，IMR指導冠狀動脈微循環(huán)治療具有廣闊的前景，IMR可大大地推進研發(fā)冠心病治療的新策略。冠狀動脈干預不能僅限于重建心外膜冠狀動脈血流，更應獲得正常的心肌灌注(包括心外膜冠狀動脈和微循環(huán))。

4 展 望

IMR是一種定量特異性評估冠狀動脈微循環(huán)的有創(chuàng)方法，測量簡單，快捷，重復性及安全性好，可同時測定IMR、CFR和FFR，綜合評估心外膜冠狀動脈和微循環(huán)的功能，更好地指導治療決策, 使心肌血流量恢復最優(yōu)化，改善臨床結果。測定IMR不但有利于STEMI患者的危險分層，預測SIHD患者PCI后發(fā)生PPMI的概率，輔助心臟X綜合征的診斷，同時可以客觀評價干預措施改善微循環(huán)的有效性，促進冠狀動脈微循環(huán)治療的研發(fā)，尋找針對高IMR的治療措施，改善預后。

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