醫(yī)源性肉毒毒素中毒的臨床表現(xiàn)及救治原則

吳曉軍 金蓉 劉穎 王曼 楊軍 王琳

·論著·

醫(yī)源性肉毒毒素中毒的臨床表現(xiàn)及救治原則

吳曉軍 金蓉 劉穎 王曼 楊軍 王琳

目的 探討醫(yī)源性肉毒毒素中毒的臨床表現(xiàn)及救治原則。方法 共收治了96例以美容為目的注射肉毒毒素后導(dǎo)致中毒的患者，采用肉毒抗毒素注射進(jìn)行救治，并輔以支持療法。結(jié)果 根據(jù)中毒具體情況，在給予肉毒抗毒素、系統(tǒng)性支持療法以及對(duì)癥治療后，能迅速控制病情，有效改善癥狀體征，預(yù)后良好，所有患者均未出現(xiàn)進(jìn)一步中毒的嚴(yán)重反應(yīng)。結(jié)論 注射肉毒毒素中毒后，盡早給予肉毒抗毒素和相應(yīng)支持治療是十分必要和有效的。

肉毒毒素 中毒 救治

A型肉毒毒素中毒是由肉毒梭狀芽孢桿菌外毒素引起的嚴(yán)重的麻痹性疾病。肉毒桿菌是生物界已知肉毒梭菌Hall株經(jīng)發(fā)酵制備而得，毒性超強(qiáng)，被歸為威脅公共安全的A類生物戰(zhàn)劑，達(dá)到一定劑量可致人中毒甚至死亡。衡力說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注其推算中毒量和致死量是2 500～3 500 U，一次用量建議不超過(guò)500 U。注射美容的一般用量為100～200 U，也可達(dá)400～500 U，遠(yuǎn)低于中毒量，并且只是注射到局部肌肉組織。所以肉毒毒素注射美容，只要按照醫(yī)學(xué)常規(guī)正確使用，一般不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重中毒情況。然而，近來(lái)醫(yī)用肉毒毒素中毒一度有爆發(fā)趨勢(shì)，多地出現(xiàn)不同程度的肉毒毒素中毒事件，主要是非法假冒產(chǎn)品引起的。非法假冒肉毒毒素，其制備工藝、技術(shù)都無(wú)法達(dá)到安全要求，產(chǎn)品的毒性控制和藥理穩(wěn)定性無(wú)法保證，而其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都有可能是致命的。甚至一些非法假冒產(chǎn)品標(biāo)注50 U或100 U的肉毒毒素含量，實(shí)際含量卻是幾百甚至上千單位。本文旨在探討醫(yī)源性肉毒毒素中毒的臨床表現(xiàn)及救治原則。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

2016年3月至6月間，接收因注射肉毒毒素進(jìn)行美容治療而導(dǎo)致中毒的患者96例，其中注射瘦小腿36例，注射瘦咬肌48例，注射除皺1例，其他肉毒毒素注射項(xiàng)目11例。分別于注射后1 d至2周出現(xiàn)全身乏力、頭痛、頭暈等癥狀，繼而出現(xiàn)眼瞼下垂、瞳孔擴(kuò)大、復(fù)視、斜視及眼內(nèi)外肌癱瘓、抬頭困難、口腔分泌物增多等癥狀。重癥患者出現(xiàn)吞咽、咀嚼、言語(yǔ)、呼吸困難，視覺(jué)模糊等癥狀。潛伏期越短，病情越重，高峰期過(guò)后癥狀逐漸緩解，呼吸、吞咽及言語(yǔ)困難先行緩解，隨后其他肌肉癱瘓也逐漸恢復(fù)，視覺(jué)恢復(fù)較慢，有時(shí)需數(shù)月之久。

1.2 治療方法

收治后立即以最快速度申請(qǐng)肉毒抗毒素進(jìn)行注射，并輔以支持療法。首先進(jìn)行肉毒抗毒素注射前皮試：首次劑量1 000單位，用氯化鈉注射液將抗毒素稀釋10倍 （0.1 mL抗毒素加0.9 mL氯化鈉注射液），在前掌側(cè)皮內(nèi)注射0.05 mL，觀察30 min。注射部位無(wú)明顯反應(yīng)者，即為陰性，可在嚴(yán)密觀察下直接注射抗毒素。如注射部位出現(xiàn)皮丘增大、紅腫、浸潤(rùn)，特別是形似偽足或有癢感者，為陽(yáng)性反應(yīng)，必須用脫敏療法進(jìn)行注射治療。皮試時(shí)如注射局部反應(yīng)特別嚴(yán)重或伴有全身癥狀，如蕁麻疹、鼻咽刺癢、噴嚏等，則為強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)，應(yīng)慎重考慮是否使用抗毒素進(jìn)行治療。如必須采用肉毒抗毒素進(jìn)行治療，則必須在抗過(guò)敏治療與搶救措施充分具備的情況下方可實(shí)施。

1.3 肉毒抗毒素使用方法

①皮下注射：上臂三角肌附著處注射；②肌內(nèi)注射：上臂三角肌中部或臀大肌外上部；③靜脈注射：皮下或肌內(nèi)注射無(wú)異常者方可采用，且注射后需要觀察30 min。一般第1次注射10 000～20 000 IU，以后視病情決定，每隔約12 h注射1次。只要病情開(kāi)始好轉(zhuǎn)或停止發(fā)展，即可酌情減量或延長(zhǎng)間隔時(shí)間?？苟舅刂委熆偭恳曋卸景Y狀的輕、中、重，一般分別為6、10、20萬(wàn)單位。

1.4 輔助治療

包括絕對(duì)臥床、輸液、給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物（彌可保、胞磷膽堿鈉、吡拉西坦片等）和大劑量Vit B復(fù)合物，注意保持呼吸道通暢、給氧。如有呼吸系統(tǒng)障礙，需采用氣管插管和呼吸機(jī)輔助治療，并細(xì)致護(hù)理。

2 結(jié)果

在給予肉毒抗毒素、系統(tǒng)性支持療法和對(duì)癥治療后，能迅速控制病情，有效改善癥狀體征，預(yù)后良好，本組均未出現(xiàn)進(jìn)一步中毒的嚴(yán)重反應(yīng)。

3 討論

3.1 肉毒抗毒素治療

目前肉毒素治療性抗體中只有馬血清多克隆抗體被用于臨床，而國(guó)內(nèi)唯一的肉毒抗毒素是由蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的，主要成分是經(jīng)胃酶消化后的馬肉毒免疫球蛋白，規(guī)格為10 000 IU/瓶（A型）。

抗體中和作用可能通過(guò)直接中和與間接中和發(fā)揮作用，直接中和作用指的是中和抗體與毒素結(jié)合，封閉其受體結(jié)合位點(diǎn)或改變毒素的構(gòu)象，從而阻止毒素與相關(guān)細(xì)胞受體的結(jié)合及進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部；間接中和作用是指中和抗體與毒素結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，而免疫復(fù)合物易被巨噬細(xì)胞吞噬消除并且可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)毒素清除。

一般認(rèn)為肉毒素的半衰期為10 h左右，注射24 h約代謝60%，所以理論上來(lái)說(shuō)，注射肉毒素出現(xiàn)中毒癥狀后再使用肉毒抗毒素治療，救治的效果可能非常有限，認(rèn)為肉毒抗毒素只對(duì)食物性肉毒素中毒患者有效，對(duì)注射性肉毒素中毒患者不會(huì)有明顯的治療效果。但我們?cè)谂R床中卻發(fā)現(xiàn)結(jié)果相反。無(wú)論中毒癥狀輕重，患者應(yīng)用肉毒抗毒素治療后癥狀均明顯控制并改善。即使中毒超過(guò)2周的患者，使用肉毒抗毒素后癥狀改善依然非常明顯。當(dāng)然，越早治療，癥狀、體征改善越明顯。

目前，肉毒抗毒素屬國(guó)家嚴(yán)控藥物，從申報(bào)到藥物配送，需要數(shù)天時(shí)間，所以一旦收治肉毒素中毒患者，需馬上進(jìn)入上報(bào)-申請(qǐng)-配送程序，才能及時(shí)領(lǐng)取肉毒抗毒素實(shí)施治療，否則會(huì)延誤抗毒素的有效治療。另外，肉毒抗毒素對(duì)于人體而言屬于異源蛋白，9%的人使用后可能會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)還存在潛在病毒污染等問(wèn)題，需謹(jǐn)慎應(yīng)用。正在研發(fā)的單克隆抗體和基因工程抗體具有諸多優(yōu)勢(shì)，但還未投入臨床應(yīng)用。

3.2 支持療法

支持療法是治療過(guò)程中非常重要的環(huán)節(jié)，特別是在一時(shí)沒(méi)有肉毒抗毒素的情況下，支持療法和對(duì)癥治療幾乎成為唯一有效的救治手段。臥床休息、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、補(bǔ)充大量的多種維生素，以及有效的對(duì)癥治療，是最優(yōu)的解救措施。對(duì)伴有呼吸困難的患者，要注意改善呼吸功能及加強(qiáng)呼吸道監(jiān)護(hù)，這是轉(zhuǎn)危為安的關(guān)鍵。肉毒素中毒時(shí)，患者呼吸肌麻痹既可緩慢發(fā)生也可迅速發(fā)生，所以監(jiān)管患者呼吸功能十分重要，一旦發(fā)現(xiàn)存在CO2潴留和（或）呼吸性酸中毒時(shí)，應(yīng)立刻采取有效措施。必要時(shí)立即氣管插管或氣管切開(kāi)，實(shí)施機(jī)械通氣以保證足夠的通氣量，同時(shí)重視呼吸道感染的預(yù)防。輔助呼吸原則是：早上晚撤。

［1］ 何星，苗承輝，李小娟，等.注射用A型肉毒毒素的生物學(xué)特性及質(zhì)量分析［J］.中國(guó)生物制品學(xué)雜志，2012，25（11）：1488-1491.

［2］ 余云舟，孫志偉，鄭濤，等.肉毒毒素防治藥物的研究進(jìn)展［J］.軍事醫(yī)學(xué)，2012，36（12）：954-958.

［3］ 游哲榮，王景林.肉毒毒素疫苗及治療性抗體的研究進(jìn)展［J］.軍事醫(yī)學(xué)，2013，37（7）：550-554.

The Clinical Manifestation and Treatment Principle of Intoxication of Iatrogenic Botulinum Toxin

WU Xiaojun，JIN Rong，LIU Ying，WANG Man，YANG Jun，WANG Lin.Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China.Corresponding author：JIN Rong
（E-mail：jinrong1111@126.com）.

Objective To explore the clinical manifestation and treatment principle of intoxication of iatrogenic botulinum toxin.Methods Ninty－six patients with intoxication due to injection of botulinum toxin for beauty were treated with antitoxin injection and supporting treatments.Results Based on the specific intoxication，after making the treatment with antitoxin，systematic supporting treatments and purposeful treatments，the patients'symptoms and signs were quickly controlled with better prognosis and without further severe reaction.Conclusion It is very necessary and urgent to give the antitoxin and corresponding treatments after intoxication of botulinum toxin injection.

Botulinum toxin；Intoxication；Treatment

R622

A

1673－0364（2016）04－0254－02

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.04.012

200011 上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院。

金蓉（E-mail：jinrong1111@126.com）。

（2016年7月18日；

2016年8月9日）