高原腦血管病的研究熱點及前景

吳世政，吉維忠，才鼎

高原（海拔1000 m以上）占地球陸地面積的28.1%，我國是世界上高原面積最大的國家，青藏高原海拔最高，號稱地球“第三極”，影響著10多個國家和20多億人口[1]。其獨特的自然環(huán)境對人類健康的影響越來越受到國際醫(yī)學(xué)界的矚目。高原腦血管病作為嚴(yán)重威脅高原人群健康的疾病之一，對其特殊病因、發(fā)病機(jī)制的深入研究，有助于解決缺氧性疾病的核心問題和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對疾病的防治有著重要的指導(dǎo)意義[2]。

1 高原人群及其流行病學(xué)特征

高原世居人群主要有青藏高原藏族和南美安第斯高原印第安人，分別在高原生活了約25 000年和9000年，其在長期的低氧環(huán)境生存過程中，在自然選擇的作用下，發(fā)生了遺傳適應(yīng)變異，從人體組織解剖、生理功能都發(fā)生了一系列變化[3]，特別是缺氧最敏感的中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變明顯，其腦血管結(jié)構(gòu)、腦循環(huán)機(jī)制及腦血管病臨床特征與移居高原人及平原人顯著不同。

2015年青海高原流行病學(xué)初步調(diào)查表明腦血管病發(fā)病率615/10萬人口，患病率1357/10萬人口，死亡率236/10萬人口，均呈逐年上升趨勢。有報道顯示海拔4500 m以上地區(qū)腦血管病發(fā)病風(fēng)險是平原地區(qū)的10倍[4]。高原所有腦血管病的類型均存在，但缺血性腦血管病最常見，大面積腦梗死較常見[5]。高原移居漢族的腦血管病患病率高于其他各民族，藏族腦出血患病率高于回族，而腦梗死則回族高于藏族。西藏高原拉薩地區(qū)腦血管病亞型中腦梗死為69.4%，腦出血為27.8%，蛛網(wǎng)膜下腔出血為2.8%；西藏高原腦血管病病死率為43.1%，其中腦出血63.6%，腦栓塞50.0%，蛛網(wǎng)膜下腔出血18.8%，腦梗死8.3%；腦血管病發(fā)病年齡較平原地區(qū)提前，呈年輕化趨勢，藏族發(fā)病年齡40歲以下的患者為12.6%，漢族為19.8%，漢族較藏族提前更明顯[6]。2014年青海省部分城鄉(xiāng)腦血管病高危人群篩查數(shù)據(jù)顯示，青海省40歲以上城市居民標(biāo)化患病率為7210/10萬，農(nóng)村居民標(biāo)化患病率為4150/10萬。青海省城市40歲以上人群卒中患病率高于全國水平[7]。

2 高原環(huán)境與腦循環(huán)變化

高原環(huán)境具有低氧、低氣壓、寒冷、干燥、輻射強(qiáng)等基本特點，其中低氧是影響人類生命活動的主要因素，海拔每上升1000 m，空氣氧含量下降1.6%，大氣壓下降74.5 mmHg。進(jìn)入高原后，隨著海拔的升高，大氣壓逐步下降，機(jī)體氧分壓與肺泡氧分壓也隨之下降，肺泡氧分壓和毛細(xì)血管氧分壓差縮小，氧的彌散速度減慢，導(dǎo)致腦循環(huán)血流量發(fā)生改變，主要為腦血管舒張和腦血流速度加快，腦的灌注壓隨之升高，當(dāng)缺氧程度過于嚴(yán)重，灌注壓超過腦自動調(diào)節(jié)上限，腦血管的擴(kuò)張不能有效代償腦組織缺氧時，則發(fā)生高灌注綜合征等嚴(yán)重病理改變。研究表明，急進(jìn)高原缺氧后腦血流在經(jīng)歷數(shù)分鐘的降低后迅速增加，l～2 d后達(dá)到高峰，隨后隨著缺氧時間延長，低氧習(xí)服者腦血流量逐漸下降，并接近于平原水平；進(jìn)入海拔4700～5100 m高原l5 d后的青年人，其腦血流量顯著高于在平原時的自身對照，且急性高原病患者腦血流增加更顯著；進(jìn)入海拔5000 m以上高原10～30 d的青年人，腦血管血流速度高于平原組。同時發(fā)現(xiàn)，高原腦血流改變以舒張期血流速度增加幅度最大，提示腦血管擴(kuò)張，外周阻力降低，有助于增加遠(yuǎn)端血流灌注。對腦部不同動脈血管的檢測發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈的改變最為顯著[3]。

世居海拔3658～4330 m青藏高原和安第斯山居民腦血流的對比分析發(fā)現(xiàn)[8]，長期居住高原人群的腦血流量高于平原居民，腦血流速度高24%，且青藏高原居民高于安第斯山居民，提示高原低氧狀態(tài)下增加腦血流是提高腦組織氧供的代償方式之一。

長期居住高原的人群腦動脈的順應(yīng)性和彈性比平原正常人群低，加上高原人群血液黏滯度高，血流速度減慢，腦血流動力學(xué)與平原相比有提前老化的現(xiàn)象，易發(fā)生管腔阻塞、血管壁損傷，且側(cè)支循環(huán)不足以代償供血，缺血性腦血管病發(fā)生率顯著高于平原地區(qū)[9]。

3 高原病因與發(fā)病機(jī)制獨特

高原腦血管病除具有高血壓、動脈硬化、心臟病等常見危險因素外，還有高原血液流變學(xué)、血流動力學(xué)、血管損傷和異常氣候等特殊因素，引起人體產(chǎn)生一系列復(fù)雜的病理生理變化，促進(jìn)或?qū)е履X血管病的發(fā)生。

高原高血壓、動脈硬化是腦血管病最主要的致病因素。青海高原調(diào)查顯示，高原血壓異常發(fā)病率為40%～50%，腦血管病患者合并高血壓的比例為腦出血83.4%、腦梗死60.8%、蛛網(wǎng)膜下腔出血48.7%、腦栓塞17.6%[2]。另有資料顯示，世居的高原藏族高血壓患病率是平原居民的4倍，對383例世居高原藏族成人尸檢結(jié)果則證實，腦動脈粥樣硬化占40.4%，生前有高血壓者，腦動脈粥樣硬化高達(dá)93.3%，而且，腦動脈粥樣硬化發(fā)生的年齡較早[10]。

高原心臟病是高原地區(qū)的特發(fā)病，占各類心臟病的15%。據(jù)報道，高原腦血管病患者中合并心臟病占12.3%。高原地區(qū)心臟病合并的腦血管病主要為腦栓塞，其次是腦血栓形成，腦出血較少。若同時罹患高原心臟病和腦血管病，則一般預(yù)后較差。

血液流變學(xué)異常是高原腦血管病的重要致病因素。青海高原研究發(fā)現(xiàn)，長期居住在低氧環(huán)境的人群凝血系統(tǒng)有內(nèi)源及外源性凝血機(jī)制障礙，表現(xiàn)為復(fù)鈣時間及凝血活酶時間延長，纖溶酶原降低。西藏高原研究顯示，在高原缺氧狀態(tài)下，人體凝血系統(tǒng)激活，紅細(xì)胞增生，由于紅細(xì)胞增生，血液黏滯度增加，內(nèi)源和外源性凝血途徑的激活促使血液處于高凝狀態(tài)，同時低氧使血液中紅細(xì)胞生成過多，血紅蛋白含量增加，血細(xì)胞比容增高，形成血液高凝狀態(tài)[3]，血液流變學(xué)具有“濃、黏、凝、聚”的特點，血液中有形成分易于附著在損傷的血管內(nèi)皮上形成血栓，也可直接影響腦微循環(huán)的有效灌注量與氧的運(yùn)輸，進(jìn)而誘發(fā)腦血管病。

血管內(nèi)皮細(xì)胞低氧性損傷是高原腦血管血栓形成的重要因素。高原低氧引起合成和分泌一氧化氮、前列環(huán)素-2、內(nèi)皮素-1等血管活性物質(zhì)改變，導(dǎo)致血管緊張性、抗血栓、抑制平滑肌細(xì)胞增殖及血管壁炎癥反應(yīng)等功能紊亂，促使血小板、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞等黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。研究證實，慢性高原病患者與正常人比較，血漿分泌的縮舒血管因子的功能失衡，表現(xiàn)為縮血管功能上調(diào)，舒血管功能下調(diào)，很容易導(dǎo)致腦血管附壁血栓形成[11]。

高原異常氣候表現(xiàn)為輻射強(qiáng)、蒸發(fā)快、干燥等特點，與腦血管病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。人體進(jìn)入高原后，經(jīng)呼吸道和皮膚丟失水分增多，有報道顯示健康人在海平面時血漿容量為40.4 ml/kg，進(jìn)入海拔35 004 m高原第2天時減少到33.7 ml/kg，第12天時進(jìn)一步減少到37 ml/kg，引起血漿黏度增高，易導(dǎo)致腦動脈血栓形成[12]。從高原急性腦血管病發(fā)病率和病死率來看，每年12月開始增加，第二年3、4月達(dá)高峰，可能與此時氣溫回升，氣壓相對低，人體的順應(yīng)性及調(diào)節(jié)功能容易紊亂，促使腦血管病發(fā)生有關(guān)。

高原低氧還可導(dǎo)致腦血管壁缺氧性損害。由于缺氧節(jié)段性損害顱內(nèi)小動脈，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、水腫，無氧酵解又產(chǎn)生酸中毒，致血管通透性增加，毛細(xì)血管麻痹，腦血管自動調(diào)節(jié)功能紊亂而產(chǎn)生充血和過度灌流，在此情況下血液易于向血管外滲，引起廣泛的點狀出血。急性高原腦出血死亡病例的尸檢發(fā)現(xiàn)，大腦表面、白質(zhì)、小腦、腦橋、延髓等處均有廣泛點狀出血，說明腦內(nèi)微細(xì)血管缺氧性損害可致出血[10]。慢性高原病患者，如高原紅細(xì)胞增多癥及高原高血壓，因腦循環(huán)阻力增加，血流與血管壁阻力增大，腦循環(huán)壓力也增大，在血管壁損害較重的血管段易因壓力增高而破裂出血，引起出血性腦血管病。血液黏度增高時，血流緩慢，促使血小板黏附于受損的血管內(nèi)膜上，觸發(fā)釋放各種凝血因子，致腦血栓形成。高原腦水腫引起的腦循環(huán)紊亂在腦血栓形成中也起著重要作用[13]。腦組織耗氧量較大，但幾乎無氧和葡萄糖的儲備，一旦血液供應(yīng)受阻，會迅速引起腦功能紊亂及腦細(xì)胞損傷，出現(xiàn)一系列臨床癥狀。

4 高原低氧與理想現(xiàn)場實驗

高原特殊的地理環(huán)境為腦血管病發(fā)生發(fā)展規(guī)律和低氧適應(yīng)生理機(jī)制研究提供了理想的自然現(xiàn)場實驗，前景廣闊。

4.1 高原腦血管病的易感個體、靶點基因研究藏族是高原低氧環(huán)境下最佳的適應(yīng)群體，逐步形成了復(fù)雜的個體基因表型，研究證實epas1、egln1和ppara是高原適應(yīng)的關(guān)鍵基因[14-15]，對其進(jìn)行全面深入的基因靶點研究，揭示藏族適應(yīng)特殊高原環(huán)境的基因調(diào)控與腦血管病的關(guān)系，對腦血管病的防治有重要的指導(dǎo)意義。高原腦血管病是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的一組疾病，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種與腦血管病有關(guān)的基因，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，D等位基因的頻率與腦血管病發(fā)病呈正相關(guān)，而高原藏族ACE基因型頻率與平原人群有顯著差別，提示ACE基因信息與低氧遺傳適應(yīng)的信號傳遞有關(guān)。載脂蛋白基因多態(tài)性載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型研究發(fā)現(xiàn)，E2等位基因可能與出血性腦血管病有關(guān)，而E4等位基因為缺血性腦血管病的重要遺傳標(biāo)志，可以影響脂類代謝，并與癡呆有關(guān)，高海拔地區(qū)ApoE基因型研究發(fā)現(xiàn)，漢族以E3/3常見，而藏、回族以E3/4常見，三民族E4攜帶者甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白水平高于E2攜帶者，而藏族明顯高于漢族和回族[16]。

4.2 高原低氧預(yù)處理提高腦儲備力的機(jī)制研究高原低氧預(yù)處理可以調(diào)動內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，增強(qiáng)缺血性腦血管病患者腦儲備力，目前從細(xì)胞水平、動物模型和人體試驗現(xiàn)場等多個層次進(jìn)行了系列研究[17-19]，發(fā)現(xiàn)高原缺氧預(yù)處理可以引起以下變化：①上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因及腦紅蛋白及信使核糖核酸的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮內(nèi)源性保護(hù)作用，提高腦的代謝儲備能力。②下調(diào)miR-181c基因表達(dá)，使其靶蛋白線粒體細(xì)胞色素C氧化酶（mitochondrial cytochrome C oxidase，mt-COX1）表達(dá)增加，增強(qiáng)線粒體呼吸功能，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。③高原缺氧預(yù)處理后血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管生成素-2（angiogenin-2，Ang-2）表達(dá)上調(diào)，對血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮內(nèi)源性保護(hù)作用。④瞬時受體電位通道蛋白3（transient receptor potential channel 3，TRPC3）等基因表達(dá)，激活音猬因子（sonic hedgehog，Shh）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可保護(hù)神經(jīng)血管單元，改善卒中預(yù)后。⑤缺氧誘導(dǎo)因子上調(diào)，促進(jìn)了梗死灶周邊血管網(wǎng)的重構(gòu)和糖酵解，有助于缺血腦組織的存活。⑥通過高原缺氧預(yù)處理研究不同海拔人群的腦血管反應(yīng)性和自動調(diào)節(jié)功能特點，揭示側(cè)支循環(huán)建立和腦缺氧耐受機(jī)制，促進(jìn)大腦結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。研究表明，同一血管閉塞下，相對于平原人群，高原人群具有更強(qiáng)的腦儲備力，有更小的梗死面積及更輕的臨床癥狀。因此適度間歇性暴露于高原低氧環(huán)境作為高原缺氧預(yù)處理的手段，可能會成為保護(hù)和提高腦儲備力的一種有效方法。

4.3 高原低氧對藥代動力學(xué)影響的研究 高原低氧對藥物代謝有明顯的影響[20]。目前，對高原急、慢性缺氧所致各種藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)的變化規(guī)律，以及這些變化在不同高原人群中具有差異還所知甚少。研究表明，由于高原缺血性腦血管病患者血液呈高凝狀態(tài)的同時，存在代償性纖溶系統(tǒng)活躍，進(jìn)行抗凝及溶栓治療時，應(yīng)注意掌握指征和控制時間窗。由于缺氧對藥代動力學(xué)的影響，鎮(zhèn)靜劑的使用應(yīng)當(dāng)減量和慎用[2]。對阿司匹林、他汀類藥物等進(jìn)行高原健康及高危人群的藥代動力學(xué)監(jiān)測和評價，對高原腦血管病的防控具有指導(dǎo)意義。

高原抗缺氧藥物，特別是治療腦血管病的新藥研發(fā)利用，例如新型碳酸酐酶抑制劑甲苯磺烷唑胺[21]和兼具自由基清除和一氧化氮釋放作用的一氧化氮供體類化合物乙酰阿魏酸單硝酸異山梨酯[22]，對高原腦血管病的防治有著積極的作用。

青藏高原形成了豐富多彩的動植物資源種類，孕育了眾多耐寒、抗缺氧、生物活性高的藏藥材，對藏藥成藥療效和安全性進(jìn)行高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究和科學(xué)評價，對藏藥材尤其是礦物和植物藥材進(jìn)行深入系統(tǒng)的現(xiàn)代藥學(xué)研究，可為開發(fā)研制缺血性腦血管新藥提供科學(xué)依據(jù)。目前研究的代表藥物和藥材是七十味珍珠丸[23]和紅景天[24]，對民族醫(yī)藥的發(fā)掘和利用，具有重要的社會和經(jīng)濟(jì)意義。

1 Qiu J. A sky-high view of the Third Pole：an interview with Tandong Yao and Weiming Fan[J]. Natl Sci Rev，2015，2：489-491

2 吳世政. 高原腦血管病— 一個特殊的神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域[J]. 中國卒中雜志，2007，2：965-968.

3 格日力. 高原醫(yī)學(xué)[M]. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2015：113-117.

4 Niaz A，Nayyar S. Cerebrovascular stroke at high altitude[J]. J Coll Physicians Surg Pak，2003，13：446-448.

5 Jha SK，Anand AC，Sharma V，et al. Stroke at high altitude：Indian experience[J]. High Alt Med Biol，2002，3：21-27.

6 張濤，趙玉華，郝渝，等. 拉薩地區(qū)腦卒中464例分析[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48：861-865.

7 吉維忠，吳世政，胡全忠，等. 青海省城鄉(xiāng)社區(qū)中老年卒中患病率及危險因素研究[J]. 中國卒中雜志，2016，11：191-195.

8 Jansen GF，Basnyat B. Brain blood flow in Andean and Himalayan high-altitude populations：evidence of different traits for the same environmental constraint[J]. J Cerb Blood Flow Metab，2011，31：706-714.

9 Messerli-Burgy N，Meyer K，Steptoe A，et al.Autonomic and cardiovascular effects of acute high altitude exposure after myocardial infarction and in normal volunteers[J]. Circ J，2009，73：1485-1491.

10 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院. 實用高原醫(yī)學(xué)[M]. 拉薩：西藏人民出版社，1984：63-347.

11 Jansen GF，KrinsA，Basnyat，et al. Cerebral autoregulation in subjects adopted and not adapted to high altitude[J]. Stroke，2000，31：2314-2318.

12 Heinicke K，Prommer N，Cajigal J，et al. Long-term exposure to intermittent hypoxia results in increased hemoglobin mass，reduced plasma volume，and elevated erythropoietin plasma levels in man[J]. Eur J Appl Physiol，2003，88：535-543.

13 Song SY，Asaji T，Tanizaki Y，et al. Cerebral thrombosis at altitude：Its pathogenesis and the problems of prevention and treatment[J]. Aviat Space Environ Med，1986，57：71-76.

14 Simonson TS，Mcclain DA，Jorde LB，et al. Genetic determinants of Tibetan high-altitude adaptation[J].Hum Genet，2012，131：527-533.

15 Storz JF. Genes for high altitude[J]. Science，2010，329：40-41.

16 張衛(wèi)澤，李星輝，陳永清，等. 載脂蛋白基因多態(tài)性對高海拔地區(qū)藏、漢、回族人群血脂的影響[J]. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2007，28：1036-1038.

17 Wu SZ，Zhang SK，Chang R，et al. Hypoxic preconditioning at high altitude improves cerebral reserve capacity[J]. Science，2012，12：31-32.

18 胡瀟方，吳世政，張淑坤，等. miR-181c對缺氧預(yù)處理大鼠卒中的腦保護(hù)作用機(jī)制[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2013，46：751-754.

19 陳志志，吳世政. Shh信號通路對腦梗死的保護(hù)機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國腦血管病雜志，2015，12：109-112.

20 李向陽，格日力. 高原低氧影響藥物代謝的研究進(jìn)展[J]. 青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，30：138-140，142.

21 王金達(dá)，汪海. 碳酸酐酶抑制劑甲苯磺烷唑胺非臨床藥代動力學(xué)特征[D]. 北京：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2013.

22 樊鵬程. 新型自由基清除劑抗高原缺氧作用及保護(hù)機(jī)制研究[D]. 西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.

23 朱敏俠. 七十味珍珠丸對神經(jīng)系統(tǒng)的作用[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)，2014，04：32-34.

24 韓雪嬌. 紅景天苷藥理作用及其作用機(jī)理研究進(jìn)展[J]. 中國生化藥物雜志，2015，35:171-175.