注射用頭孢替坦二鈉的穩(wěn)定性研究

注射用頭孢替坦二鈉的穩(wěn)定性研究

李愛珍，何宏宇，廖雪松，田貞學(xué)

(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，廣東 深圳 518040)

摘要:目的 考察光照、溫度、濕度、殘氧率和pH值對(duì)頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性的影響，并考察頭孢替坦二鈉與4種輸液配伍的穩(wěn)定性。方法 采用《美國藥典》的檢測(cè)方法測(cè)定頭孢替坦二鈉在上述因素影響下的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，采用2010年版《中國藥典》二部附錄ⅨA第一法測(cè)定頭孢替坦二鈉的顏色，采用2010版《中國藥典》二部附錄Ⅷ M第一法A測(cè)定頭孢替坦二鈉的水分。結(jié)果 注射用頭孢替坦二鈉對(duì)光照、高溫、高濕、O2及pH均敏感，在4種常用臨床溶液中均可安全使用。結(jié)論 頭孢替坦二鈉在包裝、貯存和臨床使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制條件，以保證藥品使用安全有效。

關(guān)鍵詞:頭孢替坦二鈉； 穩(wěn)定性； 光照； 溫度； 濕度； 殘氧率； pH值

中圖分類號(hào):R917

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

doi:10.3969/j.issn.1006-8783.2015.01.015

文章編號(hào):1006-8783(2015)01-0066-04

Abstract:Objective To investigate the influences of light,temperature,humidity,oxygen remain and pH on the stability of cefotetan disodium,and the stability of the compatibility of complexes of cefotetan disodium with four other infusions.Methods The analysis method in USP was employed to determine the mass concentration of cefotetan disodium. The first method of appendix ⅨA of ChP (edition 2010) was used to detect the colour of cefotetan disodium,and the first method A of appendix Ⅷ M of ChP (edition 2010) was used to detect the water content of cefotetan disodium. Results Cefotetan disodium was sensitive to light,high temperature,high humidity,oxygen remain and pH,and can be used safely with four other regular infusions in clinic. Conclusion The conditions of packing,storage and clinical use of cefotetan disodium should be strictly controlled to ensure the safety and effectiveness of this drug.

收稿日期：2014-10-15

作者簡(jiǎn)介：李愛珍(1969—)，女，學(xué)士，工程師，從事制藥生產(chǎn)技術(shù)研究，Email：liaizhen@salubris.cn；通信作者：廖雪松(1983—)，男，學(xué)士，助理工程師，從事原料藥生產(chǎn)技術(shù)研究，Email：liaoxuesong@salubris.cn。

Study on the stability of cefotetan disodium for injection

LI Aizhen,HE Hongyu,LIAO Xuesong,TIAN Zhenxue

(ShenzhenSalubrisPharmaceuticalsCo.Ltd.,Shenzhen518040，China)

Key words:cefotetan disodium; stability； light; temperature; humidity; oxygen remain; pH

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015-01-15 11:00網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20150115.1100.004.html

注射用頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium，以下簡(jiǎn)稱1 )，1979年由日本藤澤公司研發(fā)，于1984年3月在日本上市[1]。1 是雙硫唑甲氧頭孢菌素，化學(xué)名為(6R,7S)-7-[4-(氨甲?；然鶃喖谆?-1,3-二硫雜環(huán)丁烷-2-甲酰氨基]-7-甲氧基-3-{[(1-甲基-1H -四唑-5-基)硫代]甲基}-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1頭孢替坦二鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Figure 1Structure of cefotetan disodium

1 屬長(zhǎng)效頭孢菌素，其主要特點(diǎn)是具有長(zhǎng)的半衰期，因此在血漿和感染部位可保持較長(zhǎng)時(shí)間的殺菌水平，對(duì)革蘭陰性菌活性較強(qiáng)，臨床上多用于治療敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、膽管感染、腹膜炎、尿路感染以及手術(shù)后或外傷引起的感染和敗血癥等[2]，尤其適用于對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性菌株的一些嚴(yán)重感染。國外報(bào)道使用頭孢替坦二鈉可能引發(fā)溶血[3]，使用時(shí)應(yīng)小心。1自國外上市以來，只有Das Gupta 等人曾對(duì)其注射液的穩(wěn)定性進(jìn)行研究[4]，其粉針劑穩(wěn)定性影響因素的考察尚未見報(bào)道。

1在國內(nèi)并未上市，目前深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司(申報(bào)原料藥)與海南通用三洋藥業(yè)(申報(bào)粉針劑)已聯(lián)合申報(bào)生產(chǎn)。深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司作為1 的原料藥的國內(nèi)首仿企業(yè)，需對(duì)其粉針劑及注射液的穩(wěn)定性進(jìn)行必要研究，以為其制劑分裝、貯存運(yùn)輸及臨床應(yīng)用提供必要指導(dǎo)。

1儀器與試藥

1.1　儀器

1260型高相液相色譜儀(美國安捷倫公司)，SEVENEASY pH計(jì)(梅特勒托利多公司)，AUW120D電子分析天平(日本島津公司)，KBF720穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱(德國賓德公司)，BCD213FTM冰箱(美的公司)，HH-S2恒溫水浴鍋(上海梅香儀器有限公司)，250829-I型頂空氣體O2和CO2分析儀(丹麥丹圣 PBI Dansensor公司)，JCX-300Z超聲波清洗機(jī)(山東省濟(jì)寧市超聲電子儀器廠，功率300 W，頻率40 kHZ)，XW-80微型旋渦混合儀(上海滬西分析儀器有限公司)。

1.2　試藥

注射用頭孢替坦二鈉(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司的20130901S批頭孢替坦二鈉原料藥按制劑要求分裝所得，加丁基膠塞并軋蓋，規(guī)格：2 g/瓶)；頭孢替坦對(duì)照品(USP Cefotetan RS，批號(hào)：1097975)；甲醇和乙腈為色譜純，水為超純水，其他試劑為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1　溶液的顏色檢查法

取“1.2”項(xiàng)下分裝的1共5瓶，按標(biāo)示量分別加H2O制成每1 mL中約含0.1 g的溶液，與標(biāo)準(zhǔn)比色液[5]附錄68-69比較，測(cè)定各溶液的色級(jí)。

2.2　質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定法

參照37版《美國藥典》中頭孢替坦二鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定方法[6]測(cè)定。

2.2.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠；流動(dòng)相為0.1 mol/L H3PO4溶液-甲醇-乙腈-冰醋酸(體積比340∶21∶21∶20)，流速為2 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，進(jìn)樣量為20 μL。

取頭孢替坦對(duì)照品約20 mg，精密稱定，置100 mL容量瓶中，加入甲醇5 mL渦旋幾分鐘，再加入乙腈5 mL，旋渦至溶解，用水定容到刻度，搖勻作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。取標(biāo)準(zhǔn)溶液適量，加入MgCO3，超聲提取10 min，如果溶液不是渾濁的，再加入少量MgCO3，超聲10 min，直至溶液渾濁。取續(xù)濾液20 μL注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，見圖2。頭孢替坦峰與其互變異構(gòu)體峰的保留時(shí)間分別為13.5和18.0 min，二者的分離度應(yīng)大于2.0；理論板數(shù)按頭孢替坦峰計(jì)算不低于1 500。

1.頭孢替坦； 2.頭孢替坦異構(gòu)體。

圖2頭孢替坦二鈉系統(tǒng)適用性試驗(yàn)圖譜

Figure 2The HPLC analysis of system suitability of cefotetan disodium

2.2.2質(zhì)量分?jǐn)?shù)的測(cè)定取甲醇-乙腈-水(體積比5∶5∶90)溶液，作為空白溶劑；取頭孢替坦對(duì)照品約20 mg，精密稱定，置100 mL容量瓶中，用甲醇-乙腈-水(體積比5∶5∶90)溶液溶解并定容到刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；取注射用頭孢替坦二鈉適量，精密稱定，用甲醇-乙腈-水(體積比5∶5∶90)溶解并制成每1 mL含0.2 mg頭孢替坦二鈉的溶液，搖勻，作為供試品溶液。精密吸取空白溶劑、對(duì)照品、供試品溶液各20 μL，分別注入高效液相色譜儀，按“2.2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定并記錄色譜圖，見圖3，按外標(biāo)法計(jì)算質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

2.3　注射用頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性的考察

以溶液的顏色和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為考察指標(biāo)，保持原包裝(即膠塞及鋁蓋密封)進(jìn)行注射用頭孢替坦二鈉的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

2.3.1光照的影響取“1.2”項(xiàng)下分裝的1 ，分為A、B 2組，每組各6瓶，分別于25 ℃不開日光燈(A)和25 ℃照度為4 000 lx(B)的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中放置20 d。分別于0、10、20 d取樣，分別按“2.1”、“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定溶液的顏色和質(zhì)量分?jǐn)?shù)。結(jié)果見表1。

由表1可知，1對(duì)光照敏感，尤其是溶液顏色變化較快，故需避光保存。

1. 頭孢替坦。

圖3空白溶劑(A)、對(duì)照品溶液(B)、供試品(C)溶液的HPLC色譜圖

Figure 3The HPLC analysis of blank solvent(A),standard solution(B) and sample solution(C)

表1　不同光照條件對(duì)1穩(wěn)定性的影響

2.3.2溫度的影響取“1.2”項(xiàng)下分裝的1，分為5組，每組各6瓶，分別于8、20、30、40、50 ℃進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)(環(huán)境避光)。分別于0、10、20 d取樣，分別按“2.1”、“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定溶液的顏色和質(zhì)量分?jǐn)?shù)。結(jié)果見表2。

由表2可知，1對(duì)溫度敏感，尤其是30 ℃以上時(shí)顏色變化較快，因此在貯存、運(yùn)輸過程中要注意溫度的控制，保持陰涼條件。

2.3.3濕度的影響取“1.2”項(xiàng)下分裝的1，分為A、B、C 3組，每組各6瓶，分別于25 ℃濕度60%條件(A)、25 ℃濕度75%條件(B)和25 ℃濕度90%條件(C)下的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中放置20 d。分別于0、10、20 d取樣，分別按“2.1”、“2.2”、水分測(cè)定法[5]附錄60測(cè)定溶液的顏色、質(zhì)量分?jǐn)?shù)和水分。見表3。

由表3可知，1對(duì)濕度敏感。隨著濕度的增大，1的降解速度加快。故1應(yīng)貯存于干燥處，且在運(yùn)輸過程中要注意濕度的控制。

表2　不同溫度對(duì)1穩(wěn)定性的影響

2.3.4樣品殘氧率的影響取“1.2”項(xiàng)下分裝的1，分為A、B、C 3組，每組各6瓶，分別將原樣(A)、充氮?dú)?B)和充氧氣(C)置于溫度40 ℃濕度75%的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中放置20 d。分別于0、10、20 d取樣，分別按“2.1”、“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定溶液的顏色和質(zhì)量分?jǐn)?shù)。檢測(cè)前先用250829-I型頂空氣體O2和CO2分析儀測(cè)試瓶?jī)?nèi)的殘氧率。結(jié)果見表4。

由表4可知，殘氧量低時(shí)樣品的穩(wěn)定性明顯高于殘氧量高的穩(wěn)定性，表明1對(duì)O2敏感，容易氧化。

以上試驗(yàn)表明注射用頭孢替坦二鈉對(duì)光照、高溫、高濕及O2均敏感，因此建議在制劑分裝過程中進(jìn)行充氮，降低殘氧率，并貯存于陰涼干燥處。

2.3.5pH值的影響取“1.2”項(xiàng)下分裝的1適量，分為3份，分別加適量注射用水、0.1 mol/L HCl溶液、0.1 mol/L NaOH溶液溶解，得到質(zhì)量濃度均為20.0 mg/mL的1溶液(pH值分別為7.00、4.01、9.02)，于20 ℃放置。

表3　不同濕度對(duì)1穩(wěn)定性的影響

表4　樣品中殘氧對(duì)1穩(wěn)定性的影響

于0、4、8 h分別取樣，用甲醇-乙腈-水(體積比5∶5∶90)稀釋成0.2 mg/mL溶液，按“2.2”項(xiàng)下方法檢測(cè)其質(zhì)量分?jǐn)?shù)，以0 h時(shí)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為100%計(jì)算，結(jié)果見表5。

表5pH值對(duì)1溶液穩(wěn)定性的影響

Table 5Effect of different pH on stability of 1

w/%

由表5可知，1在弱堿溶液中的降解速度會(huì)加快，因此在藥物配伍時(shí)不宜與堿性藥物相配。

2.4　頭孢替坦二鈉與4種輸液配伍的穩(wěn)定性考察

取1適量，分為4組，分別用注射用水(A)、生理鹽水(B)、5%(質(zhì)量濃度)葡萄糖注射液(C)、10%(質(zhì)量濃度)葡萄糖注射液(D)配成質(zhì)量濃度約20.0 mg/mL的溶液。將上述每一溶液分成3份，分別置于(6±1) ℃、(25±1) ℃、(40±1)℃的冰箱及恒溫水浴鍋中保存。于0、4、8 h分別取樣，用甲醇-乙腈-水(體積比5∶5∶90)稀釋成質(zhì)量濃度為0.2 mg/mL的溶液，按“2.2”項(xiàng)下方法檢測(cè)其質(zhì)量分?jǐn)?shù)，以0 h時(shí)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為100%計(jì)算，結(jié)果見表6。

表6與4種輸液配伍后1的質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定結(jié)果

Table 6The results of mass concentrations of 1 combined with 4 other infusions

w/%

由表6可知，1在上述溶液中穩(wěn)定性基本一致，說明1在常用臨床溶液中均可安全使用。

另外，隨著溫度的升高，1在溶液中的降解速度會(huì)加快，因此在臨床輸液過程中，建議室溫溶解1，且從配制到滴完不宜超過8 h。

3討論

注射用頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性試驗(yàn)表明,注射用頭孢替坦二鈉對(duì)光照、高溫、高濕、O2及pH均敏感，因此建議在制劑分裝過程中充氮以降低殘氧率、采用西林瓶密封包裝、貯存于涼暗干燥處，且不宜與堿性藥物配伍。

注射用頭孢替坦二鈉與4種輸液配伍的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)表明,注射用頭孢替坦二鈉在上述4種常用臨床溶液中均可安全使用，并且溫度及時(shí)間對(duì)注射用頭孢替坦二鈉溶液的穩(wěn)定性均有影響。因此臨床醫(yī)護(hù)人員在使用頭孢替坦二鈉時(shí)應(yīng)注意避光，室溫或低溫溶解，且從配制到滴完不宜超過8 h，以保證藥品使用安全有效。

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(責(zé)任編輯：劉曉涵)