三苯氧胺對(duì)乳頭凹陷漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊Ki67指標(biāo)的影響

·論著·

三苯氧胺對(duì)乳頭凹陷漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊Ki67指標(biāo)的影響

馬俊旭趙海軍李靜亞楊文明楊會(huì)義李小龍

作者單位： 076150河北省懷安縣醫(yī)院(馬俊旭)；河北省石家莊市第四醫(yī)院(趙海軍、李靜亞、楊會(huì)義、李小龍)；河北省康?？h醫(yī)院(楊文明)

【摘要】目的分析三苯氧胺對(duì)漿細(xì)胞乳腺炎急性發(fā)病初期治療效果的影響。方法2010年4月至2013年10月，選取在石家莊市第四醫(yī)院確診為漿細(xì)胞乳腺炎的患者134例，三苯氧胺治療的67例患者作為研究組，潑尼松治療的67例作為對(duì)照組，對(duì)比2組治療漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊時(shí)，治療效果的差異，同時(shí)比較免疫組化檢查Ki67在治療前后的表達(dá)變化，分析三苯氧胺在提高療效、縮短病程方面的臨床價(jià)值。結(jié)果研究組與對(duì)照組治療前后乳房疼痛、腫塊直徑、腫塊皮膚的變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組治療前后Ki67表達(dá)不同，治療前的表達(dá)>30% 48例，治療12周后>30% 9例，對(duì)照組治療前>30% 47例，治療12周后38例，研究組和對(duì)照組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論三苯氧胺治療漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊，能降低其細(xì)胞增值活性，對(duì)提高療效、縮短療程有重要臨床價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】漿細(xì)胞乳腺炎；急性發(fā)病初期腫塊；三苯氧胺；潑尼松；Ki67；效果

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.020

【中圖分類號(hào)】R 655.81【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

收稿日期：(2015-06-09)

漿細(xì)胞乳腺炎主要由于乳頭內(nèi)陷或乳腺導(dǎo)管畸形等，導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管排出分泌物不通暢，分泌物積存太久，堆積越來(lái)越多，在機(jī)體抵抗力下降時(shí)，發(fā)生了急性炎性反應(yīng)，形成局部乳房腫塊[1]。發(fā)病初期，乳房腫塊伴有疼痛，由于非細(xì)菌感染，所以抗生素治療無(wú)效，病情難以控制[2]。隨著病情發(fā)展，腫塊可能破潰、流膿，病情反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不愈，給患者造成痛苦[3]。由于該病與免疫機(jī)制有關(guān)，可能刺激了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，盡管臨床上以手術(shù)治療為主，但手術(shù)后仍然容易復(fù)發(fā)，成為疑難性乳腺疾病[4]。很多臨床醫(yī)師采用糖皮質(zhì)激素治療，但效果不是很理想[5]。如果在發(fā)病初期，找到適當(dāng)?shù)乃幬镏委煖p弱其免疫活性，就可以縮小腫塊，阻止病變進(jìn)一步加重。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，三苯氧胺可以達(dá)到對(duì)漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊的休眠作用，控制腫塊增大、潰破[6]，為此，通過(guò)發(fā)病初期治療，在粗槍穿刺活檢時(shí)，進(jìn)行免疫組化Ki67檢測(cè)，并追蹤治療過(guò)程中免疫組化Ki67的變化，分析三苯氧胺的治療價(jià)值，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料篩選2010年4月至2013年10月在石家莊市第四醫(yī)院住院治療的134例漿細(xì)胞乳腺炎患者，按治療方案隨機(jī)分為研究組67例，年齡16～42歲，平均年齡(29±13)歲；病程1～9年，平均(3.5±2.2)年；對(duì)照組67例，年齡16～43歲，平均年齡(30±13)歲；病程1～8年，平均(3.6±2.3)年。2組患者年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)為乳房腫塊，經(jīng)過(guò)空心針穿刺活檢病理證實(shí)為漿細(xì)胞乳腺炎。治療過(guò)程中對(duì)頭孢類抗生素過(guò)敏的病例不作為入選病例。有精神疾病的患者不作為研究病例。

1.3治療方案對(duì)照組給予入院后抗生素治療7 d[頭孢美唑(哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070136)2.0 g加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，每12小時(shí)1次]，微波治療[TDP治療器(重慶華倫醫(yī)療器械有限公司，YZB/渝0048-2008)2次/d]，貼敷治療(地塞米松10 mg加入0.9%氯化鈉溶液20 ml中外敷雙乳2次/d)，潑尼松(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021480)40 mg,2次/d口服。研究組給予入院后抗生素治療7 d[頭孢美唑(哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070136)2.0 g加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，每12小時(shí)1次]，微波治療[TDP治療器(重慶華倫醫(yī)療器械有限公司，YZB/渝0048-2008)2次/d]，貼敷治療(地塞米松10 mg加入0.9%氯化鈉溶液20 ml中外敷雙乳2次/d)，三苯氧胺10 mg 2次/d口服。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1乳房疼痛記分：0分～無(wú)疼痛，2分～疼痛輕而可忍，4分～疼痛明顯，但不影響睡眠，6分～疼痛劇烈，影響休息。

1.4.2乳房腫塊直徑記分：0分：無(wú)乳房腫塊，2分：有乳房腫塊，且腫塊直徑大小≥5 cm但<10 cm，4分：有乳房腫塊，且腫塊直徑大小≥10 cm但<20 cm，6分：有乳房腫塊，且腫塊直徑大小≥20 cm。

1.4.3腫塊局部皮膚記分：0分：皮色正常，2分：皮色正常但局部微熱，4分：皮色紅且局部灼熱，6分：皮膚有破潰。

1.5Ki67指標(biāo)的檢測(cè)鼠抗人Ki67單克隆抗體、PV9000試劑盒、DAB酶底物顯色劑均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。組織經(jīng)10%甲醛林固定、石蠟包埋， 4 μm連續(xù)切片，0.01 mol/L枸櫞酸鹽(pH值=6.0) 抗原修復(fù)液中微波修復(fù)15 min，按試劑盒要求步驟進(jìn)行操作。用已知陽(yáng)性標(biāo)本作為陽(yáng)性對(duì)照， 以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。Ki67陽(yáng)性表現(xiàn)為細(xì)胞核呈棕黃色著色而胞漿不著色，每張切片隨機(jī)取10個(gè)陽(yáng)性高倍視野，每個(gè)高倍視野計(jì)數(shù)100個(gè)炎性細(xì)胞，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞占全部細(xì)胞的比例平均值。

2結(jié)果

2.12組治療前后乳房疼痛比較研究組治療前疼痛評(píng)分平均(5.56±1.20)分，對(duì)照組(5.74±1.35)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組治療后乳房疼痛評(píng)分(2.01±0.03)分，對(duì)照組治療后(4.55±1.06)分，研究組與對(duì)照組治療前后疼痛評(píng)分均有下降，研究組下降幅度(3.55±1.17)分，對(duì)照組下降幅度(1.19±0.29)分，研究組下降幅度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組治療前后乳房腫塊的比較研究組治療前乳房腫塊直徑評(píng)分平均(5.16±1.21)分，對(duì)照組(5.21±1.30)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組治療后乳房腫塊評(píng)分平均(3.08±0.47)分，對(duì)照組治療后(4.62±1.11)分，研究組與對(duì)照組治療前后乳房腫塊評(píng)分均有下降，研究組下降幅度(2.08±1.14)分，對(duì)照組下降幅度(0.69±0.19)分，研究組下降幅度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.32組治療前后腫塊皮膚的比較研究組治療前乳房腫塊皮膚評(píng)分(5.49±1.88)分，對(duì)照組(5.51±1.79)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組治療后乳房腫塊皮膚評(píng)分(3.04±0.52)分，對(duì)照組治療后(4.58±1.12)分，研究組與對(duì)照組治療前后乳房腫塊皮膚評(píng)分均有下降，研究組下降幅度(2.45±1.36)分，對(duì)照組下降幅度(0.93±0.67)分，研究組下降幅度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.42組治療前后Ki67表達(dá)的比較不同研究組治療前后Ki67表達(dá)不同，治療前的表達(dá)>30%48例，治療12周后>30%9例，對(duì)照組治療前>30%47例，治療12周后38例，研究組和對(duì)照組治療前后對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1　2組治療前后乳房疼痛、乳房腫塊、腫塊皮膚的比較　n=67,分, ±s

表2　2組治療前后Ki67表達(dá)的比較　n=67,例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

3討論

漿細(xì)胞乳腺炎的發(fā)病機(jī)制多數(shù)是由于乳頭凹陷，乳腺導(dǎo)管排出分泌物不暢，導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)類脂質(zhì)分泌物及其分解產(chǎn)物長(zhǎng)期積聚，這些分泌物及分解產(chǎn)物又刺激乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞分泌溢液，逐漸引起導(dǎo)管擴(kuò)張、管壁和導(dǎo)管周圍發(fā)生了化學(xué)性炎性反應(yīng)，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)，就會(huì)發(fā)生劇烈炎性反應(yīng)，形成局部腫塊[7]。漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期的腫塊，不僅有腫脹的乳腺組織，還有管腔內(nèi)向組織間隙滲出的炎性液體，由于這些液體的刺激造成了大量白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，尤其是漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，隨著病情的發(fā)展，乳腺導(dǎo)管上皮增生，炎性液體反復(fù)滲出，形成惡性循環(huán)[8]。目前治療該病仍然是手術(shù)為主，手術(shù)可以將腫塊局部切除，但需要把炎性病灶延伸的組織全部刮出，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，所以，如果能通過(guò)藥物治療，減弱該病變組織的增殖活性，減輕其炎性反應(yīng)，則可以提高治療療效，改善預(yù)后。

漿細(xì)胞性乳腺炎的發(fā)病可分為溢液期、腫塊期、潰破期，一旦發(fā)展至潰破期，往往病情纏延難愈，所以，如果能在破潰之前的腫塊期將病情控制，不僅療程短，而且損傷相對(duì)較小，不易復(fù)發(fā)，故漿細(xì)胞乳腺炎腫塊期的治療是縮短整個(gè)疾病療程，提高療效的關(guān)鍵。發(fā)現(xiàn)乳房腫塊和疼痛是漿細(xì)胞乳腺炎患者最主要的臨床主訴，腫塊腫脹程度和疼痛程度及皮膚顏色的變化，反映了病情進(jìn)展或好轉(zhuǎn)的情況。因此，漿細(xì)胞性乳腺炎腫塊期的治療措施對(duì)臨床判斷預(yù)后非常重要。乳腺組織屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)作用的靶器官，具有與子宮內(nèi)膜一樣的生理效應(yīng)，任何影響女性內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物，都會(huì)影響乳腺組織。三苯氧胺是用于治療乳腺增生和預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)的內(nèi)分泌治療藥物，是目前已經(jīng)證實(shí)的能預(yù)防乳腺增生癌變的有效藥物，其臨床意義在于可以減弱乳腺組織的增殖活性[9]。我們通過(guò)臨床資料分析，探索漿細(xì)胞性乳腺炎腫塊期的治療思路，總結(jié)腫塊期最佳治療時(shí)機(jī)及手段，得出一個(gè)優(yōu)化治療方案，可以縮短療程，提高療效，不僅徹底根治，而且?guī)缀鯖](méi)有損傷，不易復(fù)發(fā)，為患者提高生活質(zhì)量找到可靠的辦法。

核增殖抗原在細(xì)胞增殖率中體現(xiàn)著局部組織的生物活性，在增殖細(xì)胞中表達(dá)，常在有絲分裂期表達(dá)增加，尤其在腫瘤活躍階段的M期達(dá)高峰，而渡過(guò)有絲分裂周期后迅速下降[10]，腫瘤組織免疫組化高表達(dá)能反映出腫瘤細(xì)胞的有絲分裂增殖活性增高，與細(xì)胞有絲分裂增殖程度成正相關(guān)，是已經(jīng)被公認(rèn)的細(xì)胞有絲分裂增殖活性表達(dá)標(biāo)志物，與細(xì)胞的合成代謝有關(guān)，能較正確的反映組織的增殖程度，主要出現(xiàn)在細(xì)胞代謝的G0期和G1早期所有細(xì)胞周期中，如果細(xì)胞的異型性多，又伴有Ki67的高表達(dá)，則說(shuō)明腫瘤的惡性程度高，所以，在惡性腫瘤組織的免疫組化檢測(cè)中，核分裂數(shù)越多、組織學(xué)分級(jí)越高、DNA異倍體越豐富、腫塊越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多則Ki67表達(dá)越高。

Ki67的表達(dá)能反映增值細(xì)胞的活性，是增殖細(xì)胞中表達(dá)的一種核抗原，在細(xì)胞分裂期的表達(dá)顯著增加，在細(xì)胞分裂的M期可達(dá)高峰，而細(xì)胞增殖不活躍的細(xì)胞，由于分裂周期長(zhǎng)，表達(dá)往往迅速下降[11]。由于Ki67能反映細(xì)胞增殖活性，常與細(xì)胞增殖程度有關(guān)，被認(rèn)為是細(xì)胞增殖活性的免疫組化標(biāo)志物[12]。Ki67在漿細(xì)胞乳腺炎腫塊期的陽(yáng)性表達(dá)率，可以為治療漿細(xì)胞乳腺炎提供依據(jù)，評(píng)價(jià)各種治療方案的可靠性。特別是漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期，漿細(xì)胞乳腺炎腫塊組織細(xì)胞增速迅猛，Ki67蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，經(jīng)過(guò)有效的治療后，Ki67表達(dá)下調(diào)，能夠提示治療方法或治療藥物是否抑制了漿細(xì)胞乳腺炎組織細(xì)胞的增殖，這與化療可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，使Ki67表達(dá)下調(diào)的作用相似[13]。通過(guò)對(duì)增殖細(xì)胞核抗原Ki67生物學(xué)行為的研究，探討治療漿細(xì)胞乳腺炎的最佳方案，特別是漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期，把漿細(xì)胞乳腺炎組織細(xì)胞增殖的速度控制住，就能夠找到保守治療漿細(xì)胞乳腺炎的方案，這在目前的漿細(xì)胞乳腺炎治療中筆者尚未見(jiàn)到文獻(xiàn)報(bào)道。

三苯氧胺的分子結(jié)構(gòu)與雌激素類似，所以可與雌激素競(jìng)爭(zhēng)乳腺組織上的雌激素受體，抑制雌激素的作用，在乳腺癌術(shù)后的內(nèi)分泌治療中被廣泛應(yīng)用。三苯氧胺能夠治療漿細(xì)胞乳腺炎的機(jī)制還沒(méi)有闡明，多數(shù)人認(rèn)為，漿細(xì)胞乳腺炎屬于自身免疫性疾病，其發(fā)病的急性期是免疫反應(yīng)活性較高的表現(xiàn)，而三苯氧胺的類雌激素作用，恰好抑制了乳腺組織的增殖活性，對(duì)減弱免疫反應(yīng)的活性有一定意義。通過(guò)分析漿細(xì)胞乳腺炎腫塊患者在三苯氧胺治療前后的免疫組化表達(dá)變化顯示，研究組與對(duì)照組治療前后乳房疼痛、腫塊直徑、腫塊皮膚的變化比較，差異有顯著意義(P<0.05)；研究組治療前后Ki67表達(dá)不同，治療前的表達(dá)>30%48例，治療12周后>30%9例，對(duì)照組治療前>30%47例，治療12周后38例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，研究組和對(duì)照組治療前后對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，三苯氧胺治療漿細(xì)胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊，能降低其細(xì)胞增值活性，對(duì)提高療效、縮短療程有重要臨床價(jià)值。

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