宋曉元：我與基因鏈的一支舞

杜月嬌

初見宋曉元，只覺得她是位文靜的女子，靦腆而笑，輕聲細(xì)語，沒有過多的修飾，干凈清爽，卻有一股不讓須眉的淡然。她話不太多，大部分時(shí)候是在聽別人交談，發(fā)言的時(shí)候總是不疾不徐，帶著科研人的敏銳，卻又流露出女性的溫婉。如果不知道她的身份，真的很難把她與女科學(xué)家聯(lián)系在一起。

2015年，北京的秋天比以往來的更早些，借著宋曉元來北京開會(huì)的間隙，記者有幸在北京蛋白質(zhì)組中心采訪到這位羅徹斯特大學(xué)細(xì)胞分子和發(fā)育生物學(xué)博士、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師。在往來的眾多男性科研人員中，清秀靚麗的她格外引人注目，為灰暗的秋景增添了一抹柔情。

醫(yī)學(xué)還是生物學(xué)，這是一個(gè)問題

從中學(xué)開始，宋曉元就非常喜歡生物這門課程。雖然當(dāng)時(shí)的內(nèi)容只涉及到生物學(xué)最粗淺的部分，但并不妨礙她從中窺見生物學(xué)世界五彩斑斕的千變?nèi)f化。那時(shí)，她對生命的起源、成長、變化、衰退、死亡的過程非常著迷，雖然沒有明確想要從事何種職業(yè)的理想或者規(guī)劃，但“如果可以從事一些跟生物有關(guān)的工作就好了”的想法已經(jīng)萌芽。

曾經(jīng)的宋曉元是想學(xué)醫(yī)的。

這實(shí)在是一個(gè)無法回避的有意思的問題。而宋曉元在談起她曾經(jīng)的醫(yī)生夢時(shí)顯出了興致勃勃：“在醫(yī)院里給病人看病，能夠解除病人的痛苦是件多么美好的事情?！倍?dāng)問起為什么沒有學(xué)醫(yī)時(shí)，宋曉元?jiǎng)t有些調(diào)皮地回答：“因?yàn)閷W(xué)了生物啊?！?/p>

自從格里哥·孟德爾在1865年催生并發(fā)表了遺傳學(xué)誕生的著名定律——孟德爾定律之后，遺傳學(xué)、生物學(xué)、基因?qū)W等伴隨著科學(xué)的發(fā)展成為人類探索生命奧秘的主旋律?；蜴溄焕p的每一個(gè)細(xì)節(jié)，都是人類關(guān)注自身和整個(gè)世界起源、發(fā)展與未來的組成部分。生命與細(xì)胞，原子與基因，各種物質(zhì)、各種組合、各種發(fā)展、各種變化構(gòu)成了我們生活的奇妙世界。在此基礎(chǔ)上，生物學(xué)也演化成一個(gè)門類眾多的龐大體系，多種學(xué)科都有交叉。其中，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等涉及到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的內(nèi)容非常廣泛，也就成為宋曉元的主要研究方向。

“當(dāng)時(shí)在選專業(yè)的時(shí)候還是糾結(jié)了一段時(shí)間的，后來對生物學(xué)有了比較深刻的了解之后認(rèn)為，如果一直從事生物方面的研究的話，就能夠從根本上預(yù)防疾病的發(fā)生，而不用像醫(yī)生一樣需要等到病人生病了才能去看病救人。這樣才堅(jiān)定了我選擇生物學(xué)的信念，并且一直學(xué)習(xí)研究到現(xiàn)在。”宋曉元解釋了自己選擇生物學(xué)的原因。

帶著對生物學(xué)深深的喜愛，宋曉元以優(yōu)異的學(xué)習(xí)成績被保送進(jìn)入北京師范大學(xué)生物系，從此踏上了生物學(xué)研究的道路。之后的多年科研生涯，無論是基因表達(dá)調(diào)控，還是表觀遺傳學(xué)內(nèi)容等方面，宋曉元的工作始終都是圍繞著可以服務(wù)于醫(yī)學(xué)研究的內(nèi)容展開。她希望可以解除病人痛苦的這一理想，從另一個(gè)側(cè)面得以實(shí)現(xiàn)。

在羅徹斯特大學(xué)攻讀博士學(xué)位期間，宋曉元開始從事表觀遺傳學(xué)包括組蛋白變體以及組蛋白的翻譯后修飾等在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中作用的研究。她在組蛋白磷酸化與基因表達(dá)調(diào)控的研究中，第一次證明了在體內(nèi)一個(gè)組蛋白變體和另一個(gè)組蛋白翻譯后修飾之間的“cross-talk”（Genes Dev. 2012）。在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）/Howard Hughes醫(yī)學(xué)院進(jìn)行博士后工作期間，宋曉元繼續(xù)關(guān)注表觀遺傳學(xué)在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中作用的研究，但重點(diǎn)轉(zhuǎn)到了長鏈非編碼RNA（lncRNA）這一表觀遺傳因子，并在遺傳毒性壓力誘導(dǎo)的lncRNA的研究中和合作者一起證明了在CCND1基因啟動(dòng)子上轉(zhuǎn)錄的lncRNA對RNA結(jié)合蛋白TLS的變構(gòu)調(diào)節(jié)并介導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄抑制，為lncRNA在基因調(diào)控中的作用及其機(jī)制提供了早期的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和研究結(jié)果（Nature 2008）。同時(shí)，她還關(guān)注三維基因組結(jié)構(gòu)在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用。她與博士后導(dǎo)師 Michael G. Rosenfeld以及付向東教授共同開發(fā)并完善了一個(gè)研究全基因組范圍內(nèi)短程及長程基因組交互作用的低背景高分辨率的新方法3D-DSL技術(shù)。應(yīng)用這一新技術(shù)，她與合作者成功地發(fā)現(xiàn)了與人類疾病密切相關(guān)的基因沙漠地區(qū)的基因增強(qiáng)子遠(yuǎn)距離的與多個(gè)基因位點(diǎn)相互作用，并對其起調(diào)節(jié)作用（Nature 2011）。

醫(yī)學(xué)還是生物學(xué)？選擇哪個(gè)其實(shí)不是一個(gè)問題。因?yàn)闊o論選擇哪一個(gè)，都包含了宋曉元想要幫助別人的想法，都表達(dá)了她對社會(huì)濃濃的責(zé)任感以及不忘初心的信念。

衰老探尋

吾生也有涯，而知也無涯。從本科到碩博到博士后，從北師大到羅徹斯特大學(xué)到UCSD/Howard Hughes醫(yī)學(xué)院，在探索生命與基因奧秘的道路上，宋曉元不斷摸索著前行。

2012年6月，作為中組部第三批“青年千人”的入選者宋曉元放棄國外優(yōu)越的科研生活回到國內(nèi)，成為中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的一名教授和博士生導(dǎo)師，開始新的科研征程。而談及10多年的國外求學(xué)和科研工作，宋曉元只淡淡表示，這只是人生的一個(gè)過程，并不是人生的全部和未來。她的生活在中國。

全球基因組技術(shù)的快速發(fā)展加速了人類對于轉(zhuǎn)錄過程以及它在發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、疾病、信號(hào)和包括老化/衰老的生理過程中的復(fù)雜的調(diào)控機(jī)理的認(rèn)知。在國外的科研工作中，宋曉元揭示了一個(gè)基因啟動(dòng)子序列中的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因在響應(yīng)遺傳毒性壓力時(shí)受到CTCF和另一個(gè)zinc finger蛋白的調(diào)節(jié)并調(diào)控該基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。

在此基礎(chǔ)上，宋曉元通過“青年千人”項(xiàng)目，計(jì)劃進(jìn)一步闡明CTCF如何完成不同的功能，尤其是如何實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活或者轉(zhuǎn)錄抑制，以便進(jìn)一步了解CTCF這一在基因組結(jié)構(gòu)和邊界元素中起關(guān)鍵作用的蛋白的作用原理。同時(shí)，宋曉元還啟動(dòng)了一個(gè)新的領(lǐng)域研究：在腦及其他組織衰老過程中以三維基因組結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，其中包括有調(diào)節(jié)作用的lncRNA和CTCF以及三維基因組結(jié)構(gòu)間的協(xié)調(diào)作用。她希望該研究獲得衰老過程中全基因組染色質(zhì)相互作用和基因表達(dá)調(diào)節(jié)的深度機(jī)理，從而闡明衰老過程的分子機(jī)制，為延緩衰老以及衰老相關(guān)疾病設(shè)計(jì)出的新的組合治療方案，提高治療的效果。

根據(jù)這個(gè)新領(lǐng)域，宋曉元將自己的實(shí)驗(yàn)室起名為衰老轉(zhuǎn)錄調(diào)控實(shí)驗(yàn)室，主要研究內(nèi)容有三個(gè)方面：一是以四膜蟲、衰老小鼠模型及臨床樣本為研究對象，研究lncRNA在衰老過程中基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用；二是研究由DNA損傷引起的應(yīng)激反應(yīng)和衰老過程中以基因組染色體相互作用為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，也是以四膜蟲、衰老小鼠模型及臨床樣品為研究對象；三是研究細(xì)胞老化及機(jī)體衰老的基因組表觀遺傳學(xué)調(diào)控，著重于染色質(zhì)間相互作用、CTCF和lncRNA的三維空間調(diào)控作用。這三個(gè)方面看似分散，實(shí)際有一個(gè)凝聚點(diǎn)：三維基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。宋曉元團(tuán)隊(duì)提出的三維轉(zhuǎn)錄調(diào)控概念（2015年初在protein & Cell上作為受邀review發(fā)表）由lncRNA和染色質(zhì)相互作用構(gòu)成對轉(zhuǎn)錄調(diào)控的原件，強(qiáng)調(diào)在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中加入空間的概念和思維。她在2015年獲得的國家自然科學(xué)基金委重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目“腦衰老過程中長鏈非編碼RNA對學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因的調(diào)控功能及機(jī)制 （91540107）”中很好地詮釋了這個(gè)思想。

四膜蟲的“故事”

生命體本身具有一套復(fù)雜而精細(xì)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控系統(tǒng)。多年的研究證明，表觀遺傳學(xué)在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。主要的表觀遺傳學(xué)調(diào)控包括DNA甲基化修飾、染色體重塑、組蛋白翻譯后修飾、組蛋白變體以及近年來發(fā)現(xiàn)的IncRNAs。表觀遺傳異常已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與癌癥、遺傳病、兒科疾病以及自身免疫性疾病和衰老等密切相關(guān)。隨著科技的進(jìn)步，人們也逐漸認(rèn)識(shí)到，染色體的三維空間結(jié)構(gòu)在基因調(diào)控、DNA復(fù)制和損傷修復(fù)等方面也具有重要影響。因而，細(xì)胞核及染色體空間組織結(jié)構(gòu)已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)研究的一個(gè)新層面，研究其機(jī)理將為防治上述疾病奠定理論基礎(chǔ)。

為找準(zhǔn)科研的突破口，宋曉元在小鼠自然衰老模型中研究lncRNA和三維基因組結(jié)構(gòu)的同時(shí)以她博士期間就使用的、具有完善遺傳學(xué)研究以及成熟基因操作技術(shù)的四膜蟲作為研究對象開展研究。原生動(dòng)物四膜蟲對于表現(xiàn)遺傳學(xué)研究來說是一種非常理想的模式生物：它們是單細(xì)胞真核生物，生長快，可以無菌培養(yǎng)。比較基因組學(xué)的研究顯示，嗜熱四膜蟲相比酵母等模式生物和人類具有更高程度的功能保守性。此外，幾項(xiàng)生命科學(xué)里程碑式的研究都是在四膜蟲中進(jìn)行的，包括兩個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn)（核酶和端粒酶）以及組蛋白翻譯后修飾的發(fā)現(xiàn)及其生理作用的研究，極大地推動(dòng)了表觀遺傳學(xué)的發(fā)展。

在國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目“原生動(dòng)物嗜熱四膜蟲新月小核的三維空間轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子機(jī)制”中，宋曉元團(tuán)隊(duì)將利用四膜蟲基因特有的優(yōu)勢和新月小核短暫轉(zhuǎn)錄活躍的獨(dú)特性，研究染色體相互作用和ncRNAs在四膜蟲新月期小核中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，為理解其他物種中由ncRNAs和染色體相互作用構(gòu)成的三維空間轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)；鑒定出四膜蟲小核基因組潛在的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，補(bǔ)充目前缺乏的四膜蟲基因組中順式作用元件的信息。通過對四膜蟲結(jié)合生殖新月期小核轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究，明確這一時(shí)期轉(zhuǎn)錄發(fā)生的位點(diǎn)以及三維空間基因調(diào)控過程，更深入地理解四膜蟲大核DNA刪除的分子機(jī)制。

路在前方

在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域浸潤多年，談及國內(nèi)表觀遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，宋曉元表示，現(xiàn)在做這個(gè)方向的科研人員越來越多，好的文章也在不斷發(fā)表，與國際的差距正在不斷縮小。lncRNA以及三維基因組結(jié)構(gòu)調(diào)控細(xì)胞和組織衰老這方面的研究也正在進(jìn)行，但是目前人類對它的機(jī)制了解還不夠透徹，需要在科研方法上有更多的突破，以便對這個(gè)領(lǐng)域有更多的認(rèn)識(shí)。

都說做科研的人有兩個(gè)家，一個(gè)是生活中的，一個(gè)是工作中的。生活中的家澤潤疲憊的身體，為靈魂給養(yǎng)；而工作中的家則是理想所在，是漫漫黑夜中遠(yuǎn)方燈塔下的城堡，是地平線上即將綻放的微光，是生命理想的最終歸宿。而在宋曉元心中，兩個(gè)家對她來說都是人生道路不可或缺的組成部分。

宋曉元全身心愛著她的家，每每談起孩子、討論起家庭時(shí)，嘴角都會(huì)泛起微笑。因?yàn)檎疹櫦彝サ男枰?，她周末很少待在?shí)驗(yàn)室，“當(dāng)然，實(shí)驗(yàn)室或?qū)W生有什么事情只要通知我，我一定會(huì)在第一時(shí)間回復(fù)甚至趕過去，這是老師的職責(zé)。”

在工作中，宋曉元力求成為一位嚴(yán)師：“但是我性格太隨和了，雖然嘴上經(jīng)常說得十分嚴(yán)厲，但是落實(shí)到實(shí)際工作中，就心軟了。學(xué)生們犯錯(cuò)誤的時(shí)候我比他們還心急，更心疼他們的付出沒有得到回報(bào)，安慰還來不及，更不要說嚴(yán)厲教訓(xùn)了。”她認(rèn)為注重科研心態(tài)的平和、抗壓和自我調(diào)節(jié)的能力非常重要，“在科研過程中，失敗是再正常不過的事情。但是遇到失敗不要輕言放棄，要更多地去尋求一些方法解決問題?！?/p>

談及這些年的科研生涯，宋曉元坦言，自己真的從來沒有明確的規(guī)劃，只是順其自然，一切就水到渠成?！捌鋵?shí)我覺得我心里是明白自己要怎樣去走這條路，只是一直沒有用言語表達(dá)出來罷了。算是人們常說的‘功到自然成吧。”但是在人生道路的選擇上，宋曉元卻是堅(jiān)定而執(zhí)著的，“這一直都是我的興趣所在，我熱愛科研工作?！?/p>

展望未來，宋曉元不再如年少般無限憧憬，而是更加腳踏實(shí)地，“現(xiàn)在研究的面比較廣，希望下一步能夠?qū)⒖蒲泄ぷ鲀?nèi)容更聚焦一些?！比耘f是恬淡素雅的微笑，而前方的荊棘中必定有宋曉元勇往直前的身影。