陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿致布-加綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張麗麗 劉洋 勾春燕 胡建華

患者，男性，32歲，因“肝病史5年余，神志不清2 d?！庇?020年11月10日就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院。患者2015年因嘔血就診于北京某醫(yī)院，予對(duì)癥止血、抑酸、輸血及胃鏡下治療后好轉(zhuǎn)出院。后完善相關(guān)檢查，明確診斷為“門(mén)靜脈閉塞引起的肝硬化”。2017年再次嘔血入院，對(duì)癥治療后出院。2 d前因飲食牛奶后出現(xiàn)神志不清，就診于我院?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，精神狀態(tài)萎靡，飲水時(shí)有嗆咳，食量減少，睡眠欠佳，二便正常?；颊唧w質(zhì)量1個(gè)月內(nèi)減輕10 kg?；颊?015年診斷為PNH，2020年9月患有急性腎衰竭病史。

查體：體溫36.7 ℃，呼吸23次/min，血壓109/70 mmHg。發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)不良，神志不清，表情痛苦。全身皮膚中度黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜中度黃染。雙肺呼吸音粗，未聞及異常啰音。心音有力，心率138次/min，律齊，心尖部未聞及收縮期雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。

入院檢查：2020年11月11日化驗(yàn)結(jié)果提示白細(xì)胞(WBC)6.46×109/L，中性粒細(xì)胞百分率(NRUT)84.2%，紅細(xì)胞(RBC)1.61×1012/L，血紅蛋白(Hb)54.0 g/L，血小板(PLT)44×109/L，凝血酶原時(shí)間(PT)33.3 s，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)28%，凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)2.94，活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)44.9 s，D-二聚體定量 2 732 μg/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)22.13 mg/L，血氨(NH3)281 μg/dL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)43 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)28 U/L，總膽紅素(TBil)121.5 μmol/L，直接膽紅素(DBil)61.3 μmol/L，白蛋白(Alb)23.7 g/L，肌酐(CREA)79 μmol/L，尿素(UREA)24.6 mmol/L，鐵蛋白(FERR)484 ng/mL。尿常規(guī)可見(jiàn)紅細(xì)胞68.7/μL，尿膽原及膽紅素陰性。2020年11月8日我院全腹CT平掃提示：1.布-加綜合征肝臟淤血性改變可能，肝靜脈及下腔靜脈走行區(qū)多發(fā)條索狀高密度，考慮鈣化？2.肝囊腫；3.脾大，腹盆腔積液，腸系膜脂膜炎可能，腸腔積氣；4.膽囊結(jié)石，膽囊炎；5.胰腺多發(fā)鈣化；6.皮下多發(fā)鈣化灶。結(jié)合既往病史和相關(guān)檢查，目前肝硬化失代償期、肝性腦病、慢性肝衰竭、布-加綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等診斷明確?；颊叨啻紊舷莱鲅∈罚槿肴芩L(fēng)險(xiǎn)較高，加上患者患有PNH，存在廣泛血栓，肝移植風(fēng)險(xiǎn)較大，故以內(nèi)科對(duì)癥治療為主。2020年11月15日查WBC 6.63×109/L，NRUT 96.5%，RBC 1.7×1012/L，Hb 56.0 g/L，PLT 3×109/L，PT 28.8 s，PTA% 32%，INR 2.55，APTT 37.9 s，ALT 1 U/L，AST 12 U/L，TBil 66.5 μmol/L，DBil 42.2 μmol/L，Alb 21.9 g/L，CREA 37 μmol/L，UREA 17.19 mmol/L，2020年11月17日經(jīng)救治無(wú)效死亡。

討論布-加綜合征(Budd-Chiari Syndrome，BCS)是由于肝靜脈流出道梗阻而出現(xiàn)竇后性門(mén)靜脈高壓癥的一系列表現(xiàn)[1]，常見(jiàn)的病因有藥物損傷肝細(xì)胞、病理腫物壓迫靜脈等[2]。PNH是一種紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，其患病率低，有報(bào)道其患病率介于10～20/100萬(wàn)[3]，我國(guó)曾報(bào)道其發(fā)病率為0.27/10萬(wàn)[4]，PNH雖是良性疾病，但其并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間，其中最常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥是血栓[5]。既往研究表明，肝靜脈血栓(布-加綜合征)是PNH最常見(jiàn)的血栓發(fā)生部位，可見(jiàn)于7.5%～25% PNH患者，是導(dǎo)致PNH患者肝衰竭和死亡的首要原因[6]。雖然PNH是BCS已知的潛在誘因，但臨床報(bào)道相對(duì)較少，本例患者初期以消化道出血就診，明確病因?yàn)锽CS所致肝硬化，進(jìn)一步診斷確診PNH，現(xiàn)將該病例加以報(bào)道，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)這兩種疾病的認(rèn)識(shí)。

BCS臨床常表現(xiàn)為脾腫大、貧血、肝功能異常等肝硬化代償期表現(xiàn)；食管胃底靜脈曲張破裂伴出血、門(mén)靜脈高壓性胃腸病、腹水、肝性腦病等肝硬化失代償期表現(xiàn)；尚有下肢浮腫、下肢靜脈曲張等靜脈回流受阻的表現(xiàn)[2]。既往關(guān)于布-加綜合征的報(bào)道提示其發(fā)生多與攝入損傷肝細(xì)胞(硫唑嘌呤、烏拉坦、氮芥、乙醇等)氮戊環(huán)類生物堿毒素相關(guān)[8]，中草藥中千里光、野百合、土三七、狗舌草等也可引起肝小靜脈閉塞進(jìn)而引起B(yǎng)CS[9]。伍廣鑫等報(bào)道了1例布氏桿菌引起B(yǎng)CS的案例[10]。相關(guān)共識(shí)指出BCS的發(fā)生多與腫瘤、膿腫、囊腫壓迫或侵襲以及血栓形成有關(guān)。在血栓形成危險(xiǎn)因素中，骨髓異常增生的患病率為40%～50%，口服避孕藥為6%～60%，高同型半胱氨酸血癥為37%，抗磷脂綜合征為4%～25%，白塞氏病占0%～33%，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿?yàn)?%～4%[7]。國(guó)內(nèi)PNH的病例非常罕見(jiàn)，一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的單中心研究表明，在納入的127例原發(fā)性BCS患者中，僅發(fā)現(xiàn)1例在診斷BCS之前已經(jīng)明確診斷為PNH的患者[11]，可見(jiàn)PNH診斷相對(duì)滯后。既往曾有妊娠患者診斷PNH、BCS報(bào)道[12]，但體健患者診斷少見(jiàn)。本例患者為青年男性，既往體健，首發(fā)癥狀為消化道出血，入院診治后診斷肝硬化，進(jìn)一步明確病因?yàn)椴?加綜合征、PNH。有研究表明，19%患者內(nèi)臟血栓診斷早于PNH診斷，另81%血栓患者也在PNH診斷5年后(0～24年)診斷血栓，足以說(shuō)明腹部血栓在PNH中高發(fā)，且有較高比例是以首發(fā)癥狀出現(xiàn)[13]。因此應(yīng)重視在已診斷BCS患者中篩查PNH，以提高PNH的早期診斷率。

PNH最常見(jiàn)的臨床特征有貧血，發(fā)熱(感染)和血紅蛋白尿[7]。但PNH的臨床表現(xiàn)多變，本患者是以肝硬化上消化道出血為首發(fā)癥狀，后檢查診斷門(mén)靜脈閉塞引起的肝硬化，考慮門(mén)靜脈血栓形成。文獻(xiàn)報(bào)道首次血栓形成可增加5～10倍死亡風(fēng)險(xiǎn)，如不加以治療，在診斷PNH后的患者5～6年內(nèi)死亡率高達(dá)20%～40%[3]?；颊哂?015年診斷為PNH，雖反復(fù)入院診治，5年后仍救治無(wú)效去世，可見(jiàn)該病嚴(yán)重程度，應(yīng)重視盡早診斷。

本例患者曾出現(xiàn)急性腎衰竭，考慮與PNH關(guān)系密切。既往研究報(bào)道指出[14]，PNH可導(dǎo)致急性腎功能不全。PNH發(fā)生慢性血管內(nèi)溶血時(shí)，游離血紅蛋白(Hb)增多，超過(guò)腎臟排出能力后釋放到血液中進(jìn)而引起各種毒性作用。游離血紅素在腎臟中的直接毒性可導(dǎo)致急性腎衰竭，其原理大致為溶血產(chǎn)生過(guò)多的游離血紅蛋白，在腎臟分解為卟啉、鐵和珠蛋白。當(dāng)鐵負(fù)荷超出上皮細(xì)胞輸送能力時(shí)，便在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)沉積變?yōu)楹F血黃素，其清除腎臟微循環(huán)內(nèi)的NO導(dǎo)致血管收縮[3、15]。一氧化氮的消耗可能會(huì)引起平滑肌張力增加，導(dǎo)致食管痙攣、吞咽困難，患者曾出現(xiàn)嗆咳伴吞咽困難，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道PNH所致吞咽困難、嗆咳等情況，臨床可進(jìn)一步觀察研究。

患者曾因腹瀉、黃疸、水腫等病史就診，現(xiàn)為惡病質(zhì)、消瘦狀態(tài)，CT提示有腸系膜脂膜炎可能。腸系膜脂膜炎多考慮與感染、自身的炎癥反應(yīng)、免疫相關(guān)以及惡性腫瘤等相關(guān)，從一元論出發(fā)考慮，PNH的典型癥狀之一就是感染，但二者之間是否有直接關(guān)系尚不明確。其腸系膜脂膜炎是一種以“脂環(huán)征”“假包膜征”為典型影像特征的，好發(fā)于中老年人的累及腸系膜脂肪組織的慢性非特異性炎癥[16]。蘇雅珍等[17]收集的50例腸系膜脂膜炎患者中以腹痛、腹瀉、吞咽困難、黃疸及脾大為就診原因的有15例，以血尿、蛋白尿、水腫就診的有5例，以下肢腫脹、胸腔積液就診的有5例。臨床上多因消化道癥狀、惡病質(zhì)、消瘦等就診，與本例患者的癥狀及體征相似程度極高。

綜上所述，本患者雖然以上消化道出血為首發(fā)癥狀，但完善相關(guān)檢查后提示，患者的多項(xiàng)癥狀均與其原發(fā)病陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿相關(guān)，也進(jìn)一步證實(shí)了PNH的臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見(jiàn)表現(xiàn)為血栓性疾病，肝靜脈血栓(布-加綜合征)是最常見(jiàn)血栓發(fā)生部位，PHN致BCS使患者的治療出現(xiàn)了諸多禁忌和挑戰(zhàn)。希望通過(guò)上述病例可以幫助臨床醫(yī)生擴(kuò)展診療思路。