小兒室間隔缺損修補術(shù)中烏司他丁及氨甲環(huán)酸聯(lián)用的效果及臨床意義

小兒室間隔缺損修補術(shù)中烏司他丁及氨甲環(huán)酸聯(lián)用的效果及臨床意義

劉延芹1，李素玲1，趙海濤1，趙硯麗1，高義1，楊永輝2

(1河北省兒童醫(yī)院，石家莊050031；2河北省胸科醫(yī)院)

摘要：目的觀察小兒室間隔缺損修補術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁及氨甲環(huán)酸的臨床效果,探討其臨床意義。方法選取室間隔缺損患兒200例，按照隨機數(shù)字法分為A組、B組、C組及對照組,每組各50例。擇期行室間隔缺損修補術(shù)，四組均于麻醉誘導(dǎo)后給藥：A組靜脈注射烏司他丁10 000 U/kg，B組靜脈注射氨甲環(huán)酸注射液20 mg/kg，C組靜脈注射氨甲環(huán)酸注射液20 mg/kg及烏司他丁10 000 U/kg，對照組靜脈注射同等體積生理鹽水。記錄術(shù)中心包引流量及冰凍血漿輸注量。手術(shù)前及手術(shù)結(jié)束12 h后自中心靜脈導(dǎo)管取血，檢測血清炎癥指標(biāo)(TNF-α、IL-6、IL-10)及凝血指標(biāo)(中性粒彈性蛋白酶、PT、APTT)。結(jié)果A、B、C組術(shù)中心包引流量及冰凍血漿輸注量均少于對照組，且C組少于A、B組(P均<0.05)。A、B、C組血清TNF-α及IL-6水平均低于對照組，且C組低于A、B組；A、B、C組血清IL-10水平高于對照組，且C組高于A、B組；A、B、C組血清彈性蛋白酶水平、PT、APTT均低于對照組，且C組低于A、B組(P均<0.05)。結(jié)論 小兒室間隔缺損修補術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁及氨甲苯酸具有較好的止血作用，可減少術(shù)中心包引流量及輸血量，可能與促進凝血功能及抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

關(guān)鍵詞：烏司他??；氨甲環(huán)酸；室間隔缺損；炎癥；凝血

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.002

中圖分類號：R654.2 文獻標(biāo)志碼：A

基金項目：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃資助項目(20110015)。

作者簡介：第一劉延芹(1972-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向為小兒麻醉。E-mail: liuyanqin002@126.com

作者簡介：通信楊永輝(1972-)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向為臨床病理及病理生理。E-mail: yangyonghui002@126.com

收稿日期：(2015-05-23)

Effect of ulinastatin and tranexamic acid on inflammatory and coagulation indexes

in children undergoing ventricular septal defect repair

LIUYan-qin1, LI Su-ling, ZHAO Hai-tao, ZHAO Yan-li, GAO Yi, YANG Yong-hui

(1Children′sHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050031,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the effect of ulinastatin and tranexamic acid on inflammatory and coagulation indexes in children undergoing ventricular septal defect repair. MethodsA total of 200 children diagnosed with ventricular septal defect were divided into four groups, 50 cases in each group: ulinastatin group (group A), tranexamic acid group (group B), combination group (group C) and the control group. The volume of drainage from pericardium and frozen plasma infusion volume during the operation were recorded. We took the blood from the central venous catheter before and 12 hours after operation to detect the serum inflammatory indexes, including tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10), and coagulation indexes, including neutral grain of elastase, prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT).ResultsThe volume of drainage from pericardium and frozen plasma infusion volume of the groups A, B and C were less than that of the control group, and the combination group was less than the other groups ( all P<0.05). The serum levels of TNF-α and IL-6 in the groups A, B and C were lower than that of the control group, and group C was lower than the other two groups; the serum level of IL-10 in the groups A, B and C were higher than that of the control group, and group C was higher than the other two groups; the serum levels of elastase, PT and APTT in the groups A, B and C were lower than that of the control group, and group C was lower than the other two groups (all P<0.05).ConclusionThe ulinastatin and aminomethylbenzoic acid have hemostatic and anti-inflammatory effect in children undergoing ventricular septal defect repair, which can reduce the volume of drainage from pericardium and frozen plasma infusion volume during the operation, and it may be related with the promotion of coagulation and inhibition of inflammatory reaction.

Key words: ulinastatin; aminomethylbenzoic acid; ventricular septal defect; inflammation; coagulation

大型室間隔缺損一般采用體外循環(huán)直視下行手術(shù)修補，而體外循環(huán)可嚴(yán)重干擾凝血功能，導(dǎo)致血小板減少、纖溶系統(tǒng)失衡等，造成術(shù)中出血[1～3]。此外，體外循環(huán)過程中使用的異體物質(zhì)及異體血液可激活體內(nèi)中性粒細胞、內(nèi)皮細胞等，導(dǎo)致多種促炎介質(zhì)釋放，形成全身炎癥反應(yīng)綜合征，進一步加重了出血的風(fēng)險。抑肽酶是非特異性蛋白酶抑制劑，具有促凝作用，常用于減少圍手術(shù)期出血和輸血量，但不良反應(yīng)較大。烏司他丁也是非特異性蛋白酶抑制劑，具有抑制出血的作用，是否能有效減少心臟手術(shù)中出血目前尚不明確。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，可抑制纖維蛋白單體發(fā)揮促凝作用，對凝血功能具有保護作用[4,5]。2011年10月～2015年3月，我們對室間隔缺損患兒室間隔缺損修補術(shù)中應(yīng)用烏司他丁及氨甲環(huán)酸，觀察兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的作用,探討其臨床意義。

1資料與方法

1.1臨床資料選取我院收治的室間隔缺損患兒200例，男104例、女96例，年齡3～6歲，體質(zhì)量7～20 kg。經(jīng)超聲心動圖檢查確診為室間隔缺損，缺損口徑為主動脈的1/3～2/3，不伴有其他心臟畸形和合并癥，排除嚴(yán)重心功能不全、肝腎功能嚴(yán)重受損及近期曾應(yīng)用抗炎藥物的患兒。按隨機數(shù)字法分為對照組、A組、B組及C組，每組50例。四組年齡、性別、體質(zhì)量和術(shù)前心功能等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法擇期行體外循環(huán)直視下室間隔缺損修補術(shù)。所有患兒術(shù)前禁食禁水8 h，氣管插管后行靜脈吸入復(fù)合麻醉，應(yīng)用異丙酚、哌庫溴銨等進行麻醉維持。監(jiān)測心電圖、血氧飽和度、中心靜脈壓等。四組均于麻醉誘導(dǎo)后給藥：A組靜脈注射烏司他丁10 000 U/kg，B組靜脈注射氨甲環(huán)酸注射液20 mg/kg，C組靜脈注射氨甲環(huán)酸注射液20 mg/kg及烏司他丁10 000 U/kg，對照組靜脈注射同等體積生理鹽水。手術(shù)采用胸骨正中切口入路，對室間隔較小缺損予直接縫合，對大缺口則使用滌綸織片縫補。手術(shù)結(jié)束時停止使用藥物。

1.3評價指標(biāo)記錄手術(shù)期間心包引流量及冰凍血漿輸注量以評價止血效果。手術(shù)前及手術(shù)結(jié)束12 h后自中心靜脈導(dǎo)管取血，檢測血清炎癥指標(biāo)(TNF-α、IL-6、IL-10)及凝血指標(biāo)(中性粒彈性蛋白酶、PT、APTT)。

2結(jié)果

2.1各組術(shù)中心包引流量及冰凍血漿輸注量比較見表1。

表1　各組術(shù)中心包引流量及冰凍血漿輸注量比較 ± s)

注：與對照組比較，*P<0.05；與C組比較，﹟P<0.05。

2.2各組炎癥指標(biāo)及凝血指標(biāo)比較見表2。

表2　各組炎癥指標(biāo)及凝血指標(biāo)比較

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05；與對照組術(shù)后比較，*P<0.05；與C組術(shù)后比較，﹟P<0.05。

3討論

約有20%行室間隔缺損修補術(shù)的患兒術(shù)后會發(fā)生出血，主要原因是體外循環(huán)引起的體內(nèi)凝血機制的異常。此外，體外循環(huán)過程中物理異物與化學(xué)刺激相互作用，可導(dǎo)致機體炎性介質(zhì)釋放，加之心、腦、肝及腎臟等臟器缺血再灌注后引起補體系統(tǒng)和細胞免疫反應(yīng)的激活，均可導(dǎo)致促炎因子TNF-α、IL-6與抗炎因子IL-10平衡失調(diào)，從而影響凝血功能[6～8]。促炎因子TNF-α、IL-6可激活內(nèi)皮細胞、組織因子的表達，刺激產(chǎn)生血小板活化因子，通過血小板形態(tài)和數(shù)量的改變影響凝血系統(tǒng)功能。抑肽酶是臨床常用的抗凝藥物，能有效減輕體外循環(huán)導(dǎo)致的凝血功能障礙及炎癥反應(yīng)，但具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，限制了在手術(shù)中的應(yīng)用[9,10]。

烏司他丁是非特異性蛋白酶抑制劑，常用于出血性疾病的治療，能廣泛抑制多種蛋白酶，與抑肽酶同樣具有抑制胰蛋白酶、磷脂酶A及透明質(zhì)酸酶等多種水解酶活性的作用。氨甲環(huán)酸是纖溶酶抑制劑，可通過抗纖溶作用起到保護血小板作用，從而達到促凝作用。研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁與氨甲環(huán)酸聯(lián)合應(yīng)用可有效調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)的凝血系統(tǒng)，減少體外循環(huán)引起的術(shù)后出血[11～13]。且烏司他丁及氨甲環(huán)酸單用及聯(lián)用均可降低手術(shù)出血率[14,15]。本研究發(fā)現(xiàn)，A、B、C組術(shù)中心包引流量及冰凍血漿輸注量均少于對照組，C組少于A、B組，提示烏司他丁及氨甲環(huán)酸均可減少術(shù)中心包引流量及冰凍血漿輸注量，且兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果更為明顯，能夠更有效地發(fā)揮止血效果、減少術(shù)中心包引流量及輸血量、降低術(shù)中出血的風(fēng)險。

促炎因子TNF-α、IL-6在炎癥損傷中起到重要作用，失調(diào)的炎癥反應(yīng)可以加重感染危險，并增加出血風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中應(yīng)用烏司他丁及氨甲苯酸可降低IL-6等炎癥因子的釋放，可能有助于減輕體外循環(huán)過程中的出血。本研究發(fā)現(xiàn)，A、B、C組的TNF-α及IL-6水平均低于對照組，且C組低于A、B組，提示烏司他丁及氨甲環(huán)酸均可有效降低體內(nèi)的炎癥水平，且兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果更為明顯，可在此類手術(shù)中有效抑制炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后并發(fā)出血的危險。

IL-10是一種抗炎因子，可抑制多種核轉(zhuǎn)錄因子，具有抑制炎癥細胞激活和遷移的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，A、B、C組的IL-10水平高于對照組，且C組高于A、B組，提示烏司他丁及氨甲環(huán)酸均可提高IL-10水平，從而減輕炎癥反應(yīng)引起的組織破壞，降低出血風(fēng)險。

促凝和抗凝的平衡與炎癥反應(yīng)具有復(fù)雜的相互作用。本研究發(fā)現(xiàn)，A、B、C組的彈性蛋白酶、PT、APTT均低于對照組，且C組均低于A、B組，提示烏司他丁及氨甲環(huán)酸可調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)的平衡，協(xié)同使用可有效降低術(shù)后出血的風(fēng)險，可能與抑制TNF-α、IL-10等炎癥因子的釋放有關(guān)。

參考文獻：

[1] Babliak OD, Ialyns′Ka TA, Kurkevych AK, et al. Pulmonary atresia with ventricular septal defect and major aorto-pulmonary collateral arteries: diagnosis and treatment[J]. Lik Sprava, 2014,5(6):94-97.

[2] 李廷武.體外循環(huán)及非體外循環(huán)冠狀動脈搭橋術(shù)術(shù)后早期對心肌和腎臟損傷對比觀察[J]. 重慶醫(yī)學(xué),2014,14(14): 1777-1779.

[3] Jun L, Xin F, Zhe H, et al. Answer to the letter to the editor of G. Liao et al. concerning “Is tranexamic acid effective and safe in spinal surgery? A meta-analysis of randomized controlled trials” by Li ZJ, Fu X, Xing D, Zhang HF, Zang JC, Ma XL (2013) Eur Spine J 22(9):1950-7[J]. Eur Spine J, 2015,24(10):2343-2344.

[4] 李少洪,鐘堅,卜會駒,等.烏司他丁治療心臟驟停后綜合征全身炎癥反應(yīng)的臨床研究[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2012,12(11):1344-1346.

[5] Chen TT, Jiandong L, Wang G, et al. Combined treatment of ulinastatin and tranexamic acid provides beneficial effects by inhibiting inflammatory and fibrinolytic response in patients undergoing heart valve replacement surgery[J]. Heart Surg Forum, 2013, 16(1):38-47.

[6] Colen T, Smallhorn JF. Three-dimensional echocardiography for the assessment of atrioventricular valves in congenital heart disease: past, present and future[J]. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu, 2015,18(1):62-71.

[7] Furutake T, Koizumi J, Iwase T, et al. Artery fistula causing aortic regurgitation in pulmonary atresia with ventricular septal defect and major aortopulmonary collateral arteries[J]. Ann Thorac Surg, 2015,99(5):121-123.

[8] Imtiaz A, Mujahidul I, Ansa I, et al. Effects of bolus dose and continuous infusion of tranexamic acid on blood loss after coronary artery bypass grafting[J]. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2014,26(3):371-375.

[9] 黃壯榮,章海波,祝曙光,等.體外循環(huán)心臟手術(shù)后伴發(fā)精神障礙的影響因素[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(10):1593-1595.

[10] 文寧,孫煦勇,秦科,等.高濃度烏司他丁抑制脂多糖誘導(dǎo)巨噬細胞的炎性活化效應(yīng)[J].中華實驗外科雜志,2012,29(11):2140-2143.

[11] Madershahian N, Scherner M, Pfister R, et al. Prophylactic intraoperative tranexamic acid administration and postoperative blood loss after transapical aortic valve implantation[J]. J Cardiothorac Surg, 2015,10(1):45.

[12] Roberts I, Prieto MD. Applying results from clinical trials: tranexamic acid in trauma patients[J]. J Intensive Care, 2014,2(1):56.

[13] Utkewicz MD, Brunetti L, Awad NI. Epistaxis complicated by rivaroxaban managed with topical tranexamic acid: case report and literature review[J]. Am J Emerg Med, 2015,33(9):1329.

[14] Vijayvergiya R, Singh J, Rana SS, et al. Early and six-month assessment of bi-ventricular functions following surgical closure of atrial septal defect[J]. Indian Heart J, 2014,66(6):617-621.

[15] 王玨,于海東,李汝紅.烏司他丁聯(lián)合血必凈治療急性胰腺炎肺損傷的臨床研究[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011, 32(3): 81-85.