大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的不良反應(yīng)及影響因素分析

大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的不良反應(yīng)及影響因素分析

王艷萍，盧愿，仲任，楊靜，姜健

(青島大學附屬醫(yī)院，山東青島 266003)

摘要：目的觀察大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)治療兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)的不良反應(yīng)，探討不良反應(yīng)影響因素。方法32例ALL患兒接受HDMTX治療共102例次，觀察治療不良反應(yīng)，并分析響因素。結(jié)果HDMTX治療中的不良反應(yīng)為骨髓抑制(68.6%)、口腔黏膜損害(70.6%)、胃腸道反應(yīng)(55.9%)、肝功能損害(33.0%)、感染(31.4%)及皮膚損害(16.7%)。治療后42 h甲氨蝶呤(MTX)血漿濃度越高，越容易發(fā)生口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)(P=0.003、0.003)。治療后66 h MTX藥物排泄延遲的患兒易發(fā)生顱內(nèi)及血行播散感染等特殊部位的感染(P=0.030)。不同性別患兒口腔黏膜損害及胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況有統(tǒng)計學差異(P均<0.05)，不同年齡患兒皮膚損害發(fā)生情況有統(tǒng)計學差異(P=0.020)，不同臨床分型、MTHFR C677T基因型各不良反應(yīng)的發(fā)生情況無統(tǒng)計學差異(P均>0.05)。結(jié)論 HDMTX治療的不良反應(yīng)為骨髓抑制、口腔黏膜損害。胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、感染及皮膚損害，口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)發(fā)生與治療后42 h MTX血漿濃度及性別有關(guān)，顱內(nèi)及血行播散感染等特殊部位感染發(fā)生與66 h MTX濃度有關(guān)，皮膚損害發(fā)生與患兒年齡有關(guān)。

關(guān)鍵詞：甲氨蝶呤；淋巴細胞白血病；口腔黏膜損害；胃腸道反應(yīng)

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.35.036

中圖分類號：R733.71文獻標志碼：B

收稿日期:(2015-04-10)

通信作者：盧愿

甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸還原酶抑制劑是兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)緩解后治療的關(guān)鍵藥物之一[1]。本研究觀察了HDMTX治療ALL的不良反應(yīng)，探討影響不良反應(yīng)影響因素。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年7月～2014年8月青島大學附屬醫(yī)院收治的ALL患兒32例，男13例、女19例。32例ALL患兒接受HDMTX治療102例次。按臨床分型為高危型(HR)8例、中危型(MR)11例、標危型(SR)13例。

1.2治療方法按照兒童ALL診療方案2008版[1]進行，HDMTX治療前、后3 d給予碳酸氫鈉堿化尿液，尿pH≥7；同時給予止吐、護胃、保心、保肝治療。

1.3亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T基因多態(tài)性檢測取患兒2 mL EDTA抗凝靜脈血，提取DNA，Hot start PCR法擴增DNA，反應(yīng)在2720型熱循環(huán)儀上進行，擴增產(chǎn)物長度為198 bp，DNA擴增后Q24實時定量焦磷酸分析儀對MHTFR基因C677T位點進行測序。

1.4血漿MTX檢測HDMTX治療后42 h取外周血2 mL，熒光偏振免疫法測定血漿MTX濃度，之后每24 h采集1次靜脈血，直至血藥濃度達0.1 μmol/L以下時停止檢測和CF解救。

1.5不良反應(yīng)觀察血液系統(tǒng)不良反應(yīng)參考美國國立癌癥協(xié)會毒性分級標準；口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、皮膚損害評價參考WHO標準[2～4]；感染按發(fā)生感染的部位分為呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、顱內(nèi)感染、敗血癥等；肝功能損害：ALT<50 U/L為肝功能正常，50～200 U/L為輕度損害，≥200 U/L為重度損害。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1HDMTX治療不良反應(yīng)HDMTX治療不良反應(yīng)為骨髓抑制(68.6%)、口腔黏膜損害(70.6%)、胃腸道反應(yīng)(55.9%)、肝功能損害(33.0%)、感染(31.4%)及皮膚損害(16.7%)。

2.2MTX濃度與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系治療后42 h MTX血漿濃度越高，越容易發(fā)生口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)(P=0.003、0.003)。治療后66 h MTX藥物排泄延遲的患兒易發(fā)生顱內(nèi)及血行播散感染等特殊部位感染(P=0.030)。見表1。

表1　治療后42、66 h血漿MTX濃度與各不良反應(yīng)之間的關(guān)系(例)

2.3性別、年齡、臨床分型、MTHFR C677T基因多態(tài)性與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系不同性別患兒口腔黏膜損害及胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況有統(tǒng)計學差異(P均<0.05)，不同年齡患兒皮膚損害發(fā)生情況有統(tǒng)計學差異(P=0.020)，不同臨床分型、MTHFR C677T基因型患兒各不良反應(yīng)的發(fā)生情況相比，P均>0.05。見表2。

表2　性別、年齡、臨床分型、MTHFRC677T基因型與各不良反應(yīng)之間的關(guān)系(例)

3討論

MTX主要經(jīng)腎臟排泄，大部分以原形排出體外，MTX體內(nèi)排泄指標為用藥44、68 h血漿MTX濃度。本研究發(fā)現(xiàn)，HDMTX治療后42、66 h分別有19.4%、73.7%患兒發(fā)生排泄延遲，提示42 h后仍需給予CF解救，促進MTX排泄。

MTX主要作用于細胞S期，其對處于對數(shù)增殖期的細胞作用最強，在有效殺滅腫瘤細胞的同時也對快速分裂的正常細胞有損害，細胞增殖越快，受到損害越嚴重,故組織細胞更新較快的部位較易發(fā)生不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，口腔黏膜、骨髓、胃腸道是易受損傷的部位，因此在用藥前及用藥過程中應(yīng)對這些部位著重保護。

MTX在體內(nèi)吸收、分布、消除受多種因素影響。Plard等[5]發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量、體表面積和年齡是影響MTX清除率的主要因素。還有研究[6]認為，MTX不良反應(yīng)還與HDMTX持續(xù)靜滴時間長短及有毒濃度持續(xù)時間長短有關(guān)。本研究結(jié)果也證實了這一點，因此，在治療過程中及時監(jiān)測MTX濃度，有助于避免排泄延遲發(fā)生。

國內(nèi)外學者將性別作為影響MTX體內(nèi)清除率的因素進行研究，各研究結(jié)果不盡相同[7～9]。本研究發(fā)現(xiàn)，男性患兒較女性患兒更易發(fā)生口腔黏膜損害，且往往程度更重，這與張峻等[9]的研究結(jié)果不一致，考慮與入組患兒不同年齡段性別構(gòu)成比不同有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況在不同性別患兒之間有統(tǒng)計學差異，男性患兒較女性患兒更易發(fā)生胃腸道反應(yīng)。

本研究中患兒皮膚損害的發(fā)生率為16.70%，皮膚損害發(fā)生情況在不同年齡患兒之間有統(tǒng)計學差異，進一步經(jīng)LSD-t分析得出，7～10歲的患兒更易發(fā)生皮膚損害。經(jīng)追問病史發(fā)現(xiàn)，發(fā)生皮膚損害的患兒中，多數(shù)在進行HDMTX治療前有皮膚輕微損傷史或蚊蟲叮咬、皮膚劃傷、擦傷史。在進行HDMTX治療過程中，MTX沿皮膚破損處排泄，造成局部濃度增高而發(fā)生皮膚損害。因此，應(yīng)用HDMTX治療前后及治療過程中，保護患兒皮膚完整性有助于降低皮膚損害的發(fā)生率。

研究[10]發(fā)現(xiàn)，臨床危險度分型是HDMTX治療不良反應(yīng)的獨立危險因素。而王谷云等[11]觀察了28例應(yīng)用HDMTX治療的ALL患兒，低危組MTX劑量為3 g/m2，中、高危組為5 g/m2，持續(xù)靜滴24 h，36 h開始給予CF解救，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。本研究發(fā)現(xiàn)不同臨床分型患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況無統(tǒng)計學差異。

MTX分子結(jié)構(gòu)類似葉酸而與葉酸競爭結(jié)合MTHFR，因此MTHFR基因突變可能影響MTX療效及不良反應(yīng)[12]。人類MTHFR基因主要有MTHFR C677T和MTHFR A1298C兩種突變類型，這兩種突變類型可導致MTHFR活性不同程度降低。本研究發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T基因各型間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學差異。

總之，HDMTX在治療兒童ALL過程中不良反應(yīng)發(fā)生的種類較多且發(fā)生頻率較高，在HDMTX治療過程中，應(yīng)及時監(jiān)測MTX濃度，根據(jù)MTX濃度調(diào)整治療方案,有助于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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