白香丹膠囊對經(jīng)前期綜合征肝氣逆證模型大鼠學習記憶功能的影響

宗紹波, 朱德豪, 魏　盛

(1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司中藥制藥過程新技術國家重點實驗室, 江蘇省企業(yè)院士工作站, 江蘇 連云港　222001; 2.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點實驗室,山東 濟南　250355; 3.山東中醫(yī)藥大學腦行為分析實驗室,山東 濟南　250355)

白香丹膠囊對經(jīng)前期綜合征肝氣逆證模型大鼠學習記憶功能的影響

宗紹波1, 朱德豪2,3, 魏盛2,3

(1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司中藥制藥過程新技術國家重點實驗室, 江蘇省企業(yè)院士工作站, 江蘇 連云港222001; 2.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點實驗室,山東 濟南250355; 3.山東中醫(yī)藥大學腦行為分析實驗室,山東 濟南250355)

中國圖書分類號：R-332；R285.5；R289.5；R322.81；R338.64；R711.51

摘要:目的以經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome, PMS)肝氣逆證大鼠模型為載體考察白香丹膠囊對模型大鼠學習記憶功能的影響，探討行為學表現(xiàn)下病證對學習記憶功能的損傷及白香丹膠囊的干預效應。方法應用情志刺激為主，多因素分段刺激法制備PMS肝氣逆證大鼠模型并進行藥物干預，采用曠場實驗評價模型。采用Morris水迷宮、Y迷宮、新物體識別實驗對PMS肝氣逆證模型大鼠空間學習記憶能力和非空間學習記憶能力進行檢測。結果與正常組大鼠相比，模型組大鼠總路程明顯增加，進入中央?yún)^(qū)次數(shù)及中央?yún)^(qū)停留時間均明顯降低；與模型組相比，白香丹組大鼠總路程明顯下降，中央?yún)^(qū)停留時間及進入中央?yún)^(qū)次數(shù)均明顯升高，氟西汀組大鼠總路程明顯下降。與正常組相比，模型組大鼠分辨指數(shù)(distinguish index,DI)明顯下降，白香丹組大鼠DI明顯升高；定位航行階段，與正常組大鼠相比，模型組大鼠在d 2、4逃避潛伏期明顯上升；與模型組相比，白香丹和氟西汀組大鼠在d 2、4的逃避潛伏期明顯降低；空間探索階段，與正常組相比，模型組大鼠逃避潛伏期明顯上升，而平臺穿越次數(shù)明顯減少，與模型組相比，白香丹組大鼠平臺穿越次數(shù)明顯增多。結論PMS肝氣逆證模型大鼠伴有學習記憶功能損傷，白香丹膠囊能夠糾正模型大鼠的學習記憶功能缺陷，且治療效果可能優(yōu)于氟西汀。

關鍵詞:白香丹膠囊；經(jīng)前期綜合征；肝氣逆證；大鼠模型；學習記憶；Morris水迷宮；曠場實驗

經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome, PMS)是指月經(jīng)前周期性出現(xiàn)的精神和軀體癥狀群，影響婦女工作、學習、家庭、社會活動或人際關系等方面，肝氣逆證則是PMS中一類以精神亢奮，急躁易怒為主要表現(xiàn)的常見亞型[1]。前期臨床調查發(fā)現(xiàn)PMS肝氣逆證患者同時伴有如意識、記憶、學習等認知功能缺陷[2-3]，然而這方面實驗工作不僅鮮有開展，且所得結果并不一致。近年來，國內外有關情緒和記憶的工作表明，情緒與認知相互作用、相互影響，且二者之間有共同的腦機制。關于情緒對記憶形成的作用、情緒影響記憶的途徑以及參與情緒和記憶交互作用的腦區(qū)的探索越來越多，因此，我們推斷PMS肝氣逆證情緒異?？赡軙绊懘笫蟮膶W習記憶功能，而中藥干預則可糾正模型大鼠學習記憶功能異常。為驗證上述推斷，本文應用擇時分段造模法制備PMS肝氣逆證大鼠模型，并采用曠場、水迷宮、物體識別和Y迷宮實驗等行為學方法，系統(tǒng)評測模型大鼠情緒和學習記憶功能，以探查白香丹膠囊對模型大鼠學習記憶功能的調節(jié)作用。

1材料與方法

1.1實驗材料

1.1.1實驗動物SPF級 ♀ 健康未孕Wistar大鼠，體質量120~150 g，120只。由北京維通利華實驗動物有限公司提供，生產(chǎn)許可證號：SCXK(京)2007-0001。

1.1.2試劑與儀器生理鹽水；無水乙醇；白香丹膠囊(由白芍提取物、香附揮發(fā)油和丹皮酚提取物配伍組成，青島海川創(chuàng)新生物天然藥物研究中心，批號：20071020)；氟西汀分散片(禮來蘇州制藥有限公司，批號H20050463)；ST-A數(shù)字脈沖生物刺激儀(濟南空軍后勤裝配總廠、山東中醫(yī)藥大學聯(lián)合研制)；Xmaze動物行為分析系統(tǒng)(XR-Xmaze，上海欣軟信息科技有限公司)；大鼠曠場實驗箱(XR-XZ301，上海欣軟信息科技有限公司)；電子天平(上海民橋精密科學儀器有限公司)；OLYMPUS顯微鏡(CX21BIM-SET5，日本奧林巴斯公司)；Morris水迷宮(山東中醫(yī)藥大學腦行為學分析實驗室自制)；Y迷宮(山東中醫(yī)藥大學腦行為學分析實驗室自制)。

1.2實驗方法

1.2.1模型制備

1.2.1.1實驗動物篩選適應性飼養(yǎng)8 d，每日抓握所有大鼠，每只大鼠不得少于5 min，正常對照組大鼠的抓握過程貫穿整個實驗。采用簡易陰道涂片鏡檢法判定正常未孕大鼠的動情周期。陰道涂片每天1次，連續(xù)8 d。篩選動情周期規(guī)律大鼠48只進入實驗。所有大鼠均飼養(yǎng)于恒溫恒濕(22℃±3℃，0.60 RH±0.05 RH)、12/12 h明暗周期晝夜顛倒(20 ∶00開燈，8 ∶00關燈)環(huán)境中。所有實驗操作均為暗淡燈光(<28 lx)下進行。

1.2.1.2實驗動物分組觀測大鼠動情周期結束后，篩選出的48只大鼠行曠場實驗，采集數(shù)據(jù)作為基線數(shù)據(jù)。將得分相近的大鼠隨機分入以下4組中，每組12只：正常對照組(Control)、PMS肝氣逆證造模組(Model)、白香丹干預組(BXD)、氟西汀干預組(FXT)。正常組大鼠與造模大鼠飼養(yǎng)條件及環(huán)境相同。

1.2.1.3模型制備參照魏盛等[4]報道方法予以改進。具體方法：將待造模的各組大鼠，置入可調式激惹、噪音、脈沖電刺激籠內，調整ST-A數(shù)字脈沖生物刺激儀條件：白天2 檔(時間間隔5 min)，夜間3檔(時間間隔10 min)，中等強度電流0.5 mA，電壓2 700~3 300 V，脈寬0.3 s，晚間錄像，每天觀察記錄大鼠各項體征。

1.2.1.4給藥劑量及方法[5]動物按照藥量/體質量比1 mL/100 g給藥，各組大鼠于每日上午8 ∶30同時灌胃給藥1次。氟西汀組大鼠造模刺激前給予氟西汀分散片灌胃，給藥量為2.7 mg·kg-1·d-1；白香丹組大鼠造模刺激同時給予白香丹膠囊灌胃，給藥量為0.2 g·kg-1·d-1；模型組與正常組給予等體積純水。

1.2.2行為學數(shù)據(jù)采集及測定采用曠場實驗來評定大鼠應激后的行為變化，判斷造模是否成功；采用 Morris水迷宮、Y 迷宮和新物體識別實驗評價大鼠的空間學習記憶功能及非空間學習記憶功能。

1.2.2.1曠場實驗[6]于擇時分段造模結束后進行。用Xmaze動物行為分析系統(tǒng)跟蹤記錄大鼠5 min內的行為表現(xiàn)。觀察指標包括：①總路程；②中央?yún)^(qū)停留時間；③進入中央?yún)^(qū)次數(shù)。為避免氣味干擾，每只大鼠測定后都應徹底打掃曠場箱，并用75%乙醇擦拭干凈，吹干后再進行下一只檢測。

1.2.2.2Y迷宮參照文獻操作方法[7]加以改進，將大鼠置于Y迷宮任意一臂末端，任其自由探索8 min，攝像系統(tǒng)記錄動物8 min的行為變化，記錄以下各項指標：①總進臂次數(shù)：動物進入迷宮臂的次數(shù)(以大鼠4只腳均進入臂為進臂一次標準)；②輪流(交替)一次次數(shù)：依次連續(xù)進入Y迷宮全部3個臂一次的次數(shù)。③最大輪流次數(shù)：總進臂次數(shù)-2。自發(fā)輪流行為得分/%=總輪流次數(shù)/最大輪流次數(shù)×100%。

1.2.2.3Morris水迷宮[8]模型制備成功后次日進行水迷宮實驗，測試大鼠的空間學習記憶能力。實驗期間，為減少外界因素對大鼠行為的干擾，要盡量保持水溫恒定，保證實驗人員位置等外界實驗環(huán)境的穩(wěn)定性，采用Xmaze動物行為分析系統(tǒng)實時跟蹤記錄全過程。定位航行訓練：每天將大鼠面向池壁分別從4個入水點放入水中1次，每天訓練2個時段，連續(xù)4 d，記錄其尋找到水面下平臺的時間(逃避潛伏期)及平臺象限所停留的時間和路程等，若2 min內大鼠仍未找到平臺，則將其置于平臺停留20 s以形成記憶，逃避潛伏期記為2 min，檢測大鼠的空間學習能力及記憶存儲、鞏固?？臻g探索測試：d 5撤去水下平臺，任選一象限為入水點，將大鼠放入水迷宮中，記錄大鼠2 min內的活動情況，分析大鼠的測試潛伏期、穿越平臺次數(shù)及停留的時間、活動軌跡等指標，判斷大鼠空間記憶存儲和提取再現(xiàn)能力。

1.2.2.4新物體識別實驗[9]實驗流程分為適應期、熟悉期和識別期3個過程。適應期：實驗箱中不放任何物體，將大鼠放入其中，讓其自由活動，計時3 min。熟悉期：實驗箱中放入兩個相同的物體(AA或BB)，距離兩側壁10 cm，并將大鼠于兩物體等距離處放入，計時3 min。實驗人員用秒表分別記錄大鼠探索兩物體的時間(以嘴靠近物體或鼻子正對物體約2 cm計為探索行為)，以秒表間斷累積計時測定大鼠探索兩物體的時間總和(s)，為d 3的計時提供練習。識別期：用兩個物體A和B分別替換熟悉期的物體(AA或BB)，同樣將大鼠置于兩物體等距離處放入，實驗人員分別記錄3 min內各大鼠探索新、舊物體的時間總和(s)。測試期分辨指數(shù)(DI)來評價大鼠的物體非空間辨識能力，計算公式為：DI/%=TF/(TN+TF) × 100 %，式中TF為探索新物體所用的時間，TN為探索舊物體所用的時間。

Fig 1　Result of open-field test of rats

A:Total distance；B:Time spent in center；C:Number of crosses into center.*P<0.05,**P<0.01vscontrol;#P<0.05vsmodel.

2結果

2.1曠場實驗由Fig 1可見，與正常組大鼠相比，模型組大鼠總路程明顯增加(P<0.01)，進入中央?yún)^(qū)的次數(shù)及中央?yún)^(qū)停留時間明顯減少(P<0.01)，表明模型組大鼠表現(xiàn)出明顯焦慮樣行為；白香丹組大鼠進入中央?yún)^(qū)次數(shù)明顯減少(P<0.05)，其它參數(shù)差異均無顯著性(P>0.05)；氟西汀組大鼠的所有參數(shù)差異均無顯著性(P>0.05)。與模型組大鼠相比，白香丹組大鼠總路程明顯降低(P<0.05)，中央?yún)^(qū)停留時間和進入中央?yún)^(qū)次數(shù)明顯增多(P<0.05)，表明白香丹組大鼠焦慮樣行為明顯改善。氟西汀組大鼠的總路程明顯降低(P<0.05)，其它參數(shù)差異均無顯著性。

2.2Y迷宮由Fig 2可見，各組大鼠Y迷宮空間工作記憶得分差異均無顯著性(P>0.05)，表明PMS肝氣逆證模型大鼠可能不存在空間工作記憶缺陷。

Fig 2　Y-maze test result of rats

2.3新物體識別實驗由Fig 3可見，與正常組相比，模型組的DI明顯降低(P<0.01)，白香丹組和氟西汀組差異均無顯著性。與模型組相比，白香丹組的DI明顯升高(P<0.05)，氟西汀組則差異無顯著性(P>0.05)。說明PMS肝氣逆癥對大鼠非空間學習記憶能力會造成一定的損傷；而給藥干預后，大鼠DI較模型組大鼠明顯上升，學習記憶能力得到改善。

Fig 3　Result of new-object recognition test of rats

**P<0.01vscontrol;#P<0.05vsmodel.

2.4Morris水迷宮由Fig 4可見，定位航行階段，與正常組相比，模型組大鼠尋找平臺時間均延長，且在d 2、4逃避潛伏期明顯上升(P<0.05)；而與模型組相比，白香丹和氟西汀組大鼠尋找平臺時間均縮短，且白香丹組和氟西汀組大鼠在d 2、4的逃避潛伏期明顯降低(P<0.05)。空間探索階段，與正常組相比，模型組大鼠的逃避潛伏期明顯上升(P<0.05)，而平臺穿越次數(shù)明顯減少(P<0.05)，白香丹組和氟西汀組差異均無顯著性(P>0.05)；與模型組相比，白香丹組大鼠平臺穿越次數(shù)明增多(P<0.05)，氟西汀組差異無顯著性(P>0.05)。

3討論

Fig 4　Result of Morris water maze test of rats

A:Escape latency of rats；B:Average latency of rats；C:Number of crossings of rats.*P<0.05vscontrol;#P<0.05vsmodel.

曠場實驗作為評價嚙齒類實驗動物運動功能和情緒狀態(tài)的經(jīng)典方法，已被廣泛應用于精神神經(jīng)藥理學的各項工作中。由Fig 1結果可見，與正常組相比，模型組大鼠中央?yún)^(qū)停留時間及中央?yún)^(qū)進入次數(shù)明顯降低，具有明顯的焦慮樣行為，表明大鼠模型較好模擬了病證患者精神亢奮，急躁易怒樣臨床表現(xiàn)。給藥干預后，白香丹組大鼠的中央?yún)^(qū)停留時間及中央?yún)^(qū)進入次數(shù)明顯增加，焦慮樣行為明顯改善。而氟西汀組大鼠僅自主活動和探索水平明顯下降，焦慮樣行為改善作用不明顯。以上結果表明擇時分段刺激造模法能夠成功制備PMS肝氣逆證大鼠模型，給藥干預后，白香丹膠囊能夠有效緩解PMS肝氣逆證模型大鼠的焦慮情緒，且作用優(yōu)于氟西汀分散片。

經(jīng)典Morris水迷宮測試包括定位航行和空間探索實驗，主要用以考察動物訓練后形成的穩(wěn)定的空間位置認知[10]，這種空間位置認知必須通過游泳和尋找水下平臺才能得到強化，屬于聯(lián)合型學習中的操作式條件反射，平臺的位置自身所處的位置無關，所形成的記憶是空間參考記憶。定位航行主要考察空間學習能力，即記憶的獲得鞏固，空間探索則考察提取再現(xiàn)空間參考記憶的能力，其存儲信息的機制主要涉及海馬、紋狀體、基底前腦等邊緣系統(tǒng)及大腦皮層相關腦區(qū)[11-12]。本文結果顯示，定位航行實驗中，與正常組相比，模型組大鼠逃避潛伏期延長，且d 2、4的逃避潛伏期明顯升高，表明模型大鼠空間定位模糊，未能獲得清晰的空間信息，有學習功能缺陷；而給予白香丹及氟西汀干預后，大鼠逃避潛伏期縮短，且兩組大鼠在d 2、4都較模型組大鼠逃避潛伏期明顯下降，表明白香丹和氟西汀能夠提升大鼠對空間信息的獲得能力，降低造模應激對大鼠學習功能的損傷?？臻g探索階段，與正常組相比，模型組大鼠的平臺穿越次數(shù)明顯減少，測試期逃避潛伏期明顯延長，說明模型組大鼠未能形成有效的空間記憶，存儲提取記憶的能力受到損傷；而給藥干預后，僅白香丹組大鼠平臺穿越次數(shù)較模型組明顯增加，測試期逃避潛伏期明顯縮短，表明白香丹膠囊可能通過改善模型大鼠存儲提取記憶的能力，從而降低造模應激對大鼠學習記憶能力的損傷。由上可見，造模應激不僅損傷大鼠學習能力(記憶的獲得鞏固)，而且影響大鼠記憶的提取重現(xiàn)能力；而白香丹膠囊可能是通過降低造模應激對以上兩個過程的損傷，而有效糾正PMS肝氣逆證模型大鼠空間學習記憶缺陷，且就該實驗結果顯示效果優(yōu)于氟西汀分散片。

物體識別測試[13]是利用動物先天對新物體有探索傾向的原理而建立的學習記憶測試方法，嚙齒類動物能夠區(qū)別不同于熟悉物體的新物體，可以分辨出舊物體的位置及物體出現(xiàn)的背景差別，新物體識別實驗是海馬依賴性任務之一[14]。本文結果顯示，模型組大鼠分辨指數(shù)較正常組大鼠明顯下降，可見模型組大鼠并沒有表現(xiàn)出對新物體喜好的特性，對舊物體并沒有形成有效的記憶，這表明造模應激大鼠不僅影響學習能力，而且還影響記憶的存儲和提取，從而造成PMS肝氣逆證模型大鼠非空間學習記憶能力缺陷；而給藥干預后，白香丹組大鼠分辨指數(shù)較模型組大鼠明顯上升，且氟西汀組差異無顯著性，可見白香丹膠囊不僅能夠改善PMS肝氣逆證模型大鼠非空間學習記憶能力，且效果優(yōu)于氟西汀分散片。

Y迷宮主要用于研究嚙齒類動物空間工作記憶[15]，其完全是利用實驗動物對新異環(huán)境探索的天性，由于動物每次轉換探索方向時都需要記住前一次探索過的方向，因此Y型迷宮實驗能夠有效地測定動物的空間工作能力[16-17]。本文結果顯示，各組大鼠間差異均無顯著性，表明PMS肝氣逆證模型大鼠可能不存在空間工作記憶缺陷。

本課題組前期工作證實，PMS肝氣逆證可能與血液和大腦皮層中γ-氨基丁酸(GABA)的代謝紊亂有關，而白香丹膠囊通過增加GABA含量以及降低γ-氨基丁酸A受體(GABAAR)β2亞基蛋白表達水平從而抑制神經(jīng)中樞發(fā)揮作用。由上可見，PMS存在學習記憶功能缺陷，且其學習和記憶過程均受損傷，即該病證患者記憶的形成、存儲鞏固以及提取再現(xiàn)能力均有一定程度的缺陷，但本研究中Y迷宮實驗差異無顯著性，表明PMS肝氣逆證患者可能不存在空間工作記憶障礙，但也有臨床研究結果顯示其存在缺陷，究其原因，是否是空間工作記憶障礙僅適用于PMS其他亞型患者，目前尚不清楚，這值得我們深入探索。應用白香丹膠囊干預后，模型大鼠的空間學習記憶能力和非空間學習記憶能力得到明顯的改善，表明白香丹膠囊不僅能夠降低模型大鼠焦慮狀態(tài)，還能改善模型大鼠的學習記憶能力。

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網(wǎng)絡出版時間：2015-1-9 13:37網(wǎng)絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.027.html

◇復方藥物藥理學◇

Effects of Baixiangdan capsule on learning and memory in PMS rat model

with liver-qi invasion syndrome

ZONG Shao-bo1, ZHU De-hao2,3, WEI Sheng2,3

(1.JiangsuKanionPharmaceuticalCo.,Ltd.,StateKeyLaboratoryof

NewPharmaceuticalProcessforTraditionalChineseMedicine,EnterprisesAcademicianWorkstationsin

JiangsuProvince,LianyungangJiangsu222001,China; 2.KeyLaboratoryforClassicalTheoryofTraditional

ChineseMedicineofEducationMinistry,ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250355,China;

3.LabofBehavioralBrainAnalysis,ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250355,China;)

Abstract:AimTo explore the effects of Baixiangdan capsule on learning and memory in PMS rat model with liver-qi invasion syndrome. MethodsLiver-qi invasion rat model was prepared using foot-shock and noise stimulation, and then the model was treated with drugs, finally all the group of rats were evaluated using open-field test. We also detected learning and memory function of PMS liver-qi invasion rats model using Y-maze, new-object recognition and Morris water maze test. ResultsCompared with the normal group, the total distance increased significantly, number of crosses into the central area and duration of movement in the central area decreased significantly in model group. The total distance decreased significantly, number of crosses into the central area and duration of movement in the central area increased significantly in Baixiangdan treatment group compared to the model group, and the total distance decreased significantly in fluoxetine treatment group compared to the model group. Compared with the normal group, DI decreased significantly in model group, and DI increased significantly in Baixiangdan treatment group. During place navigation training, the model group’s escape latency was obviously delayed on 2nd,4th day. Compared with the model group, Baixiangdan and fluoxetine treatment group’s escape latency was obviously reduced. During spatial probe test, compared with the normal group, the escape latency was obviously delayed, and the number of crossing platforms was significantly reduced in the model group. Compared with the model group, the number of crossing platforms significantly increased in Baixiangdan treatment group. ConclusionPMS liver-qi invasion rat model presents learning and memory damage, which could be improved by Baixiangdan capsules, and the treatment effect may be superior to that of fluoxetine.

Key words:Baixiangdan capsule; premenstrual syndrome; liver-qi invasion; rat model; learning and memory; Morris water maze; open field test

通訊作者魏盛(1980-)，男，博士，講師，研究方向：情志病癥動物模型構建平臺技術和情志致病機制，，Tel：0531-89628509，E-mail：waysaint@163.com

作者簡介:宗紹波(1985-)，男，碩士，研究方向: 情志病證動物模型構建平臺技術和情志致病機制， E-mail：zongshaobo1985@163.com；

基金項目:國家自然科學基金青年基金資助項目 (No 81202617)

收稿日期:2014-11-21,修回日期:2014-12-20

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2015)02-0284-06

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.027