合并大腦中動(dòng)脈狹窄的急性缺血性卒中患者外周血炎性因子與一年期預(yù)后的相關(guān)性研究

鄒昕穎，龔浠平，濮月華，潘岳松，劉麗萍，王伊龍，王擁軍

腦缺血再灌注后局部炎性因子的表達(dá)顯著增加，而且急性炎性因子的升高程度與臨床不良預(yù)后相關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）[2-4]以及超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）[3，5-7]與急性缺血性卒中患者卒中嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。目前，炎性因子在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄過程中的作用，以及多種炎性因子在急性缺血性卒中過程中的協(xié)同作用尚不明確。本研究旨在分析HCY、hs-CRP等炎性因子水平對(duì)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）狹窄程度以及卒中1年期臨床預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)入組2010年10月-2012年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心住院的急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于缺血性卒中和TIA的定義標(biāo)準(zhǔn)[8]；③發(fā)病7 d內(nèi)；④入院期間完成磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA），且有MCA狹窄的患者；⑤患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心房顫動(dòng)；②入組前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分＞2分；③由于各種原因不能接受磁共振檢查的患者；④合并嚴(yán)重內(nèi)科合并癥如心功能不全、肝腎功能不全、嚴(yán)重肺部感染等。

1.2 分組方法和比較指標(biāo) 根據(jù)MRA顯示的MCA狹窄程度[9]，將患者分為輕度狹窄組（＜50%）、中度狹窄組（50%～69%）、重度狹窄組（70%～99%）和閉塞組（100%）。

記錄患者人口學(xué)資料及既往卒中史（出血性卒中、TIA和缺血性卒中[8]）、高血壓[10]、糖尿病[11]、高脂血癥[12]、吸煙[13]、中重度飲酒[14]、缺血性心臟病[15]等病史，以及發(fā)病至采集血樣、發(fā)病至行MRI檢查的時(shí)間。記錄患者入院時(shí)及出院時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分。

患者入院后采集肘靜脈空腹靜脈血，3000 r/min離心10 min，取上清液，采用循環(huán)酶法，長(zhǎng)立生物公司生產(chǎn)的HCY試劑，應(yīng)用日本日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清HCY方法；采用免疫比濁法，Orion Diagnogtica Oy生產(chǎn)的hs-CRP蛋白試劑，應(yīng)用日本日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清hs-CRP。

1.3 影像學(xué)評(píng)價(jià) 使用3.0 T磁共振儀對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)MRI以及3維時(shí)間飛躍法（3D time of flight，3D TOF）MRA掃描。由兩位不了解患者臨床情況的神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行影像判讀，對(duì)MCA的狹窄程度進(jìn)行判斷。如果兩位判讀醫(yī)師的結(jié)果相差超過10%，則由上級(jí)醫(yī)師進(jìn)行判讀并作出最終診斷。如果合并2處或以上部位狹窄，則狹窄程度的判定依據(jù)狹窄最嚴(yán)重部位判定。

1.4 隨訪及預(yù)后評(píng)價(jià) 對(duì)患者進(jìn)行發(fā)病1年隨訪，以mRS評(píng)分為判斷指標(biāo)。預(yù)后良好：mRS 1～2分，預(yù)后不良：mRS 3～6分。

2 結(jié)果

共977例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，年齡34～86歲，平均（59.97±11.28）歲，男性716例，女性261例。共有952例完成了1年期隨訪。

MCA輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組和閉塞組各有615例、111例、69例和182例。不同MCA狹窄程度亞組間年齡、既往卒中、糖尿病、吸煙史，入、出院NIHSS評(píng)分和1年期預(yù)后等均有顯著差異，但血清HCY、hs-CRP水平無顯著差異（表1）。

1年隨訪結(jié)果顯示，1年期預(yù)后良好患者704例，預(yù)后不良患者248例。相比1年期預(yù)后良好的患者，預(yù)后不良組的年齡、發(fā)病前mRS評(píng)分、既卒中病史比例、入院和出院NIHSS評(píng)分、MCA中度狹窄-閉塞的比例、血清HCY和hs-CRP水平均偏高（表2）。

多因素回歸分析顯示：年齡，入院和出院NIHSS評(píng)分，MCA中度、重度狹窄及閉塞，血清hs-CRP水平，血小板計(jì)數(shù)等因素是1年預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（表3）。

進(jìn)一步分析外周血hs-CRP和HCY水平與1年期預(yù)后的相關(guān)性。依據(jù)hs-CRP（＜1 mg/L，1～3 mg/L，＞3 mg/L）和HCY水平（≤15 μmol/L，＞15 μmol/L），患者被分為6組。經(jīng)過對(duì)年齡、性別、糖尿病史、既往吸煙、入院及出院時(shí)NIHSS評(píng)分等因素進(jìn)行校正后，多因素回歸分析提示兩種炎性因子同時(shí)升高，hs-CRP（＞3 mg/L）和HCY（＞15 μmol/L），與卒中預(yù)后不良明顯相關(guān)（表4）。

表1 大腦中動(dòng)脈不同狹窄程度亞組間特點(diǎn)比較

表2 1年期預(yù)后的單因素分析

表3 1年期預(yù)后不良的多因素分析

3 討論

本研究是一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究。研究顯示外周血中的HCY、hs-CRP水平在不同MCA狹窄程度的急性缺血性卒中亞組間無顯著差異；卒中后1年結(jié)局不良的患者在急性期具有更高的血清HCY及hs-CRP水平，但僅血清hs-CRP水平升高是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；較之單個(gè)炎性因子水平升高來說，兩個(gè)炎性因子（HCY和hs-CRP）同時(shí)升高與卒中預(yù)后不良的相關(guān)性更為密切。

炎癥反應(yīng)是缺血性腦損傷的重要病理生理機(jī)制之一，參與缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化常導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，而炎性反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的全過程[16-17]。因此，有必要探尋炎性反應(yīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的潛在影響。本研究發(fā)現(xiàn)外周血HCY、hs-CRP水平與MCA狹窄程度無明顯相關(guān)，原因可能如下：動(dòng)脈粥樣硬化作為一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，并不與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的程度平行[16]，因此無法用某個(gè)單獨(dú)的炎性因子來描述動(dòng)脈粥樣硬化。以往研究證實(shí)，卒中二級(jí)預(yù)防用藥可降低炎性因子水平[18-19]，因此我們推測(cè)，為了更好地探索炎性因子與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性，選擇首發(fā)卒中患者作為研究對(duì)象則設(shè)計(jì)可能更為合理。

本研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)患者血清hs-CRP水平增高是卒中后1年期結(jié)局不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這與以往的多項(xiàng)研究結(jié)果是一致的[20]。以往研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平在腦梗死急性期升高，恢復(fù)期有所下降，但仍高于正常水平，且腦梗死患者病情越嚴(yán)重，hs-CRP水平越高，提示血清中hs-CRP水平高低與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)。腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP含量與NIHSS評(píng)分[21]、腦梗死的面積大小相關(guān)[22]。

表4 hs-CRP和HCY水平與1年期預(yù)后相關(guān)性的多因素分析#

本研究同時(shí)探討了HCY和hs-CRP兩個(gè)炎性因子水平同時(shí)升高的協(xié)同作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比單個(gè)炎性因子來說，兩個(gè)高水平炎性因子的組合對(duì)卒中不良預(yù)后都具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。以往研究已證實(shí)，在急性缺血性卒中過程中，其炎性反應(yīng)并非由單一因子所致，而是多個(gè)炎性因子共同作用的結(jié)果[23]。炎性因子不但具有神經(jīng)損傷、神經(jīng)毒性作用，也具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，腦缺血損傷后多種多效性細(xì)胞因子參與了其后的炎癥反應(yīng)，形成了一個(gè)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，其產(chǎn)生的時(shí)程和作用并不相同，致炎因子占主導(dǎo)地位時(shí)加重腦損傷，抗炎因子占主導(dǎo)地位時(shí)對(duì)腦損傷產(chǎn)生保護(hù)作用?；谖覀冇^察到的多個(gè)炎性因子在卒中結(jié)局預(yù)測(cè)中的價(jià)值，我們認(rèn)為相比干預(yù)單個(gè)炎性因子的治療來說，在卒中治療尤其是神經(jīng)保護(hù)治療中發(fā)現(xiàn)并干預(yù)多個(gè)炎性因子可能會(huì)給患者帶來更大獲益。

本研究尚有如下局限。首先，我們使用了3D-TOF MRA來確認(rèn)和評(píng)估MCA狹窄，雖然采取分層評(píng)價(jià)能夠提高動(dòng)脈狹窄程度評(píng)定的準(zhǔn)確性，但MRA并不是評(píng)價(jià)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)；第二，患者的臨床結(jié)局不一定僅與MCA相關(guān)，也可能和其他顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān)，這有可能會(huì)產(chǎn)生偏倚；第三，由于炎性因子的水平是處于動(dòng)態(tài)變化的，單時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)可能會(huì)掩蓋其他時(shí)點(diǎn)的濃度變化；最后，入選患者接受的卒中治療可能會(huì)影響炎性因子水平，從而干擾炎性因子對(duì)MCA狹窄的影響分析。

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【點(diǎn)睛】本研究對(duì)合并大腦中動(dòng)脈狹窄的急性缺血性卒中患者的臨床特點(diǎn)、外周血炎性因子水平等因素進(jìn)行了與發(fā)病1年預(yù)后的多因素分析，結(jié)果顯示超敏C反應(yīng)蛋白是1年預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而且當(dāng)超敏C反應(yīng)蛋白和同型半胱氨酸同時(shí)升高時(shí)對(duì)1年預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。