急性缺血性卒中靜脈溶栓治療院前和院內(nèi)延誤現(xiàn)狀分析

李晶晶，佟旭，曹亦賓

卒中具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高的特點(diǎn)。其中缺血性卒中大約占全部卒中的70%。目前國(guó)內(nèi)外臨床指南推薦急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）發(fā)病4.5 h內(nèi)給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是治療最有效的措施[1-2]，且溶栓越早，血管再通率越高，風(fēng)險(xiǎn)越小，預(yù)后越好[3-4]。但由于嚴(yán)格的治療時(shí)間窗限制，導(dǎo)致目前國(guó)內(nèi)外溶栓現(xiàn)狀仍不容樂(lè)觀。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外的最新研究進(jìn)展，分析缺血性卒中靜脈溶栓治療的院前及院內(nèi)延誤現(xiàn)狀、阻礙因素及相應(yīng)的改進(jìn)措施。

1 國(guó)內(nèi)外靜脈溶栓現(xiàn)狀

2008年的歐洲急性卒中協(xié)作研究（European Cooperative Acute Stroke Study-Ⅲ，ECASS-Ⅲ）結(jié)果顯示AIS發(fā)病4.5 h內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓與臨床結(jié)局及預(yù)后良好明顯相關(guān)，被國(guó)內(nèi)外指南廣泛認(rèn)可和推薦[5-6]，中國(guó)急性缺血性卒中溶栓應(yīng)用及監(jiān)測(cè)研究（Thrombosis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）證實(shí)[7]，國(guó)內(nèi)AIS患者發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓有效性和安全性的標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.9 mg/kg，最大不超過(guò)90 mg，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

一項(xiàng)對(duì)美國(guó)98家醫(yī)院6867例急診患者調(diào)查顯示，僅有3.0%～8.5%的AIS患者能在3 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療[8]。美國(guó)加州一項(xiàng)研究納入373例AIS患者，3 h內(nèi)溶栓率僅為4.3%[9]。歐美卒中治療中心報(bào)告發(fā)病3 h內(nèi)的溶栓率為4.1%～6.3%。澳大利亞一項(xiàng)研究收集了2009-2010年的數(shù)據(jù)，顯示發(fā)病4.5 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院的AIS患者中，14.7%的患者接受了溶栓[10]，其他國(guó)外社區(qū)和多中心研究溶栓監(jiān)測(cè)報(bào)告的比例均達(dá)8%左右[11-14]。相比之下，我國(guó)的溶栓治療率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)外的水平。中國(guó)十一五期間中國(guó)國(guó)家卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)（National Stroke Registry，CNSR）的數(shù)據(jù)顯示，2007年9月-2008年8月我國(guó)132個(gè)城市14 702例患者因AIS入院，其中181例行rt-PA靜脈溶栓治療，溶栓率僅為1.6%[15]。中國(guó)腦卒中醫(yī)療質(zhì)量評(píng)估協(xié)作組（Group of the China Quality Evaluation of Stroke Care and Treatment，QUEST）于2006年7月-12月對(duì)4783例缺血性卒中患者進(jìn)行調(diào)查，其中發(fā)病3 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院的1019例（21.3%）中，只有91例（1.9%）接受了溶栓治療[16]。

綜上可見(jiàn)，雖然靜脈給予rt-PA溶栓是治療AIS最有效的方法，但因?yàn)闀r(shí)間窗限制，致使全球在時(shí)間窗內(nèi)溶栓率都很低。時(shí)間就是大腦，如何有效減少溶栓前的時(shí)間延誤，成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

2 治療延誤的含義及時(shí)間劃分

治療延誤是指從患者癥狀發(fā)生到接受神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生系統(tǒng)評(píng)價(jià)并展開(kāi)相應(yīng)診治的時(shí)間，包括院前和院內(nèi)延誤兩個(gè)部分。院前延誤指從癥狀發(fā)生到送達(dá)醫(yī)院急診的時(shí)間，可進(jìn)一步劃分為決定延誤和運(yùn)送延誤，決定延誤是指從癥狀發(fā)生到?jīng)Q定就醫(yī)時(shí)間，運(yùn)送延誤指從決定就醫(yī)到送達(dá)醫(yī)院時(shí)間。院前延誤使很多患者沒(méi)能及時(shí)送達(dá)醫(yī)院。院內(nèi)延誤指到達(dá)急診至神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師予以相應(yīng)治療的時(shí)間，院內(nèi)延誤使部分在時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院的患者未能及時(shí)接受溶栓治療。相對(duì)而言，院內(nèi)延誤主要影響因素包括院內(nèi)綠色通道的組織情況及醫(yī)師對(duì)卒中急診的認(rèn)識(shí)反應(yīng)能力[17]。

3 院前延誤

3.1 院內(nèi)延誤現(xiàn)狀 國(guó)外有研究報(bào)道，患者院前延遲時(shí)間中位數(shù)為2.5～7.9 h。Morris等[18]對(duì)美國(guó)721例AIS患者的研究中院前延誤時(shí)間中位數(shù)為2.6 h。Kim等[19]對(duì)韓國(guó)首爾500例AIS患者調(diào)查顯示，院前延遲時(shí)間中位數(shù)為7.9 h。Jin等[20]在我國(guó)62家不同級(jí)別的醫(yī)院調(diào)查結(jié)果顯示，6102例AIS患者院前延遲時(shí)間中位數(shù)為15 h。王亞冰等[21]收集北京15家三甲醫(yī)院1029例急性腦血管病數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，院前延遲時(shí)間的中位數(shù)為10.42 h。雖然院前延誤時(shí)間不盡相同，但總體而言，我國(guó)的院前延誤時(shí)間明顯長(zhǎng)于國(guó)外。

3.2 院前延誤的影響因素 時(shí)間就是大腦，近年來(lái)許多研究對(duì)院前延誤的影響因素進(jìn)行了相關(guān)探討。Rossnagel等[22]對(duì)德國(guó)4家醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡與院前延誤有關(guān)，即隨著年齡增長(zhǎng)，患者院前延誤時(shí)間縮短[比值比（odds ratio，OR）0.99，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.98～0.99]。Yanagida等[23]在日本的研究顯示使用急救車(chē)（OR 3.26，95%CI 1.86～5.79）與院前延誤時(shí)間有關(guān)。畢齊、張茁等[24]的調(diào)查顯示，患者的生活方式、醫(yī)療狀況、知曉是否為高危個(gè)體、發(fā)病地點(diǎn)、居住地點(diǎn)、發(fā)病地點(diǎn)到醫(yī)院的距離是影響其院前延誤的因素。國(guó)內(nèi)杜建蓉和榮秀華[25]對(duì)成都某三級(jí)醫(yī)院卒中患者入院延遲原因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25%的患者因費(fèi)用問(wèn)題而延遲就診。QUEST登記分析了我國(guó)62家醫(yī)院卒中院前延誤情況，通過(guò)多因素分析顯示曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診、在家中起病、轉(zhuǎn)診至三級(jí)醫(yī)院以及糖尿病史是院前延誤的主要因素[20]。另外，研究表明[26-27]既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)等）及臨床特征（卒中類(lèi)型、發(fā)病癥狀、疾病嚴(yán)重程度等）也是患者院前延遲的重要影響因素。基于院前延誤受多種因素的影響，有專家認(rèn)為不同國(guó)家和地區(qū)之間的橫向比較可能沒(méi)有實(shí)際意義，應(yīng)結(jié)合本地區(qū)院前延誤的主導(dǎo)因素進(jìn)行分析，從而探討適合本地區(qū)的醫(yī)療救助模式。

3.3 減少院前延誤的主要干預(yù)措施

3.3.1 完善急救體系，充分發(fā)揮急救車(chē)在院前轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用 國(guó)內(nèi)外研究均表明呼叫急救醫(yī)療系統(tǒng)（emergency medical service，EMS）可以減少患者就診途中耗時(shí)，為接受靜脈溶栓治療贏得寶貴的時(shí)間。美國(guó)的研究顯示使用EMS與不使用EMS兩組間2 h內(nèi)到達(dá)急診的患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。CNSR數(shù)據(jù)庫(kù)顯示[15]我國(guó)急性腦血管病患者只有18.9%采用了呼叫EMS方式到達(dá)急診。北京神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)沙龍腦血管病協(xié)作組進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示[24]，僅有27.2%的腦血管病患者發(fā)病后通過(guò)救護(hù)車(chē)運(yùn)送到醫(yī)院。采用EMS系統(tǒng)可以使AIS患者盡早到達(dá)醫(yī)院急診，縮短發(fā)病到治療的時(shí)間[28]。EMS系統(tǒng)所起的作用不僅僅是快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者，更重要的是急救車(chē)上的專業(yè)醫(yī)護(hù)人員能對(duì)AIS患者做出早期評(píng)價(jià)及篩選，并依據(jù)患者的病情變化給予基本的醫(yī)療救護(hù)，從而也避免了將患者轉(zhuǎn)入不具備溶栓能力的社區(qū)醫(yī)院，從而最大限度地爭(zhēng)取更多的治療時(shí)間。

3.3.2 提高公眾教育，及早發(fā)現(xiàn)卒中的早期危險(xiǎn)警報(bào) 王亞冰等[21]通過(guò)對(duì)北京等15個(gè)城市卒中患者院前延誤時(shí)間分析發(fā)現(xiàn)，卒中患者中72.2%對(duì)卒中知識(shí)有不同程度的了解，但只有23.1%的患者知道卒中后需要馬上去醫(yī)院接受治療。中國(guó)臺(tái)灣Chang等[29]研究表明，76%患者不知道需要緊急醫(yī)療幫助。國(guó)外有研究顯示，患者及家屬對(duì)卒中的一般常識(shí)、對(duì)其癥狀的描述和解釋會(huì)直接影響他們選擇到醫(yī)院就診的時(shí)機(jī)，尤其影響早期就診（癥狀發(fā)生后3 h內(nèi)）的比例。因此，應(yīng)通過(guò)新聞媒體、廣播、義診、發(fā)送傳單等各種方式，推廣早期卒中信號(hào)識(shí)別工具，教育患者當(dāng)出現(xiàn)單一或多個(gè)卒中表現(xiàn)時(shí)需要即刻撥打EMS電話，以避免錯(cuò)過(guò)溶栓的時(shí)間窗。衛(wèi)生行政部門(mén)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)宣傳力度，提高患者的早期診治率，減少就診延誤。

4 院內(nèi)延誤

4.1 院內(nèi)延誤現(xiàn)狀 美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）指南推薦應(yīng)將患者到達(dá)醫(yī)院急診至靜脈溶栓用藥的時(shí)間（door-to-needle time，DNT）控制在60 min之內(nèi)，但只有一小部分患者能在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療。有研究顯示，發(fā)病3 h內(nèi)接受溶栓的患者每延遲給藥10 min，可增加1%的致殘性[30]。因此，如何有效地縮短DNT，提高溶栓率成為國(guó)內(nèi)外臨床研究亟待解決的問(wèn)題。芬蘭的赫爾辛基模式中DNT的中位數(shù)僅為20 min，澳大利亞墨爾本模式為25 min，美國(guó)價(jià)值流分析（Value Stream Analysis，VSA）模式為39 min[31-33]。王伊龍等[34]對(duì)我國(guó)7城市卒中患者急診溶栓情況分析發(fā)現(xiàn)患者溶栓前平均院內(nèi)等待時(shí)間為167 min。CNSR研究顯示DNT中位數(shù)為115 min。

美國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，接受溶栓治療的AIS患者約26.6%DNT≤60 min，東歐地區(qū)統(tǒng)計(jì)約38%的患者DNT≤60 min[18，35]。我國(guó)僅有16%的AIS患者在發(fā)病3 h內(nèi)被送至醫(yī)院，僅有9%的患者在這一時(shí)間窗內(nèi)溶栓，而同期在美國(guó)開(kāi)展“跟著指南走”的醫(yī)院中，發(fā)病2 h內(nèi)到達(dá)急診的AIS患者中，其平均靜脈rt-PA溶栓率已經(jīng)提高到70%[36]。可見(jiàn)我國(guó)的院內(nèi)延誤時(shí)間明顯高于歐美國(guó)家。針對(duì)這一問(wèn)題，我國(guó)推出了多學(xué)科規(guī)范化卒中溶栓項(xiàng)目，其核心目標(biāo)是計(jì)劃在“十二五”期間將DNT≤60 min的患者比例從目前的7%提高到20%，符合時(shí)間窗的AIS患者溶栓率從9%提高到20%，實(shí)現(xiàn)急性缺血性卒中的“雙20”目標(biāo)。

4.2 院內(nèi)延誤的影響因素 美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）要求患者到達(dá)急診至卒中團(tuán)隊(duì)醫(yī)生接診時(shí)間＜15 min；患者到達(dá)急診至獲得影像結(jié)果時(shí)間＜45 min；DNT＜60 min。中國(guó)7城市卒中患者急診溶栓情況分析發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)急診接診到獲得檢查[計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）]平均中位時(shí)間為40 min[34]，加拿大卒中登記接診至獲得CT檢查的平均中位時(shí)間為31 min[37]，我國(guó)與其所需的時(shí)間無(wú)明顯差異。加拿大卒中登記顯示檢查到溶栓的平均中位時(shí)間為50 min，而我國(guó)城市研究資料表明獲得檢查至給予溶栓的時(shí)間（中位時(shí)間為120 min）較國(guó)外其他中心顯著延長(zhǎng)，患者或家屬主觀拒絕比例較高，占18.2%[34]。加拿大卒中登記研究中未溶栓原因調(diào)查顯示，患者或家屬拒絕比例僅占了0.8%[37]。黃小欽等[38]的一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)發(fā)病6 h內(nèi)入院而未溶栓的患者中，家屬拒絕占27.3%，原因可能與我國(guó)醫(yī)患關(guān)系緊張以及家屬缺乏對(duì)溶栓治療的了解、擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)而猶豫不決有關(guān)。歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)于符合溶栓條件的患者直接納入靜脈溶栓治療而不需要花費(fèi)過(guò)多的時(shí)間向家屬溝通解釋。

急診不能對(duì)患者進(jìn)行快速正確評(píng)估及簡(jiǎn)易干預(yù)，對(duì)于卒中癥狀、卒中治療及卒中溶栓時(shí)間依賴性認(rèn)識(shí)不足；不健全的急性卒中管理系統(tǒng)，如缺乏隨時(shí)準(zhǔn)備的急性卒中團(tuán)隊(duì)、缺乏適合溶栓患者緊急神經(jīng)影像學(xué)及必要檢驗(yàn)的臨床路徑等；卒中團(tuán)隊(duì)醫(yī)師對(duì)實(shí)施溶栓的不確定性；偏遠(yuǎn)地區(qū)及社區(qū)醫(yī)院通常沒(méi)有溶栓條件，符合溶栓條件的患者需要再轉(zhuǎn)運(yùn)；科室間缺乏無(wú)縫銜接，需要等待檢驗(yàn)結(jié)果、卒中監(jiān)護(hù)病房的溶栓準(zhǔn)備上費(fèi)時(shí)，上述因素都可能導(dǎo)致院內(nèi)的延誤而影響患者的溶栓治療。

4.3 院內(nèi)延誤的干預(yù)措施 目前國(guó)際復(fù)蘇學(xué)會(huì)將腦血管病急救流程概況為7D生存鏈[39]，包括Detection（發(fā)現(xiàn)）、Dispatch（派遣）、Delivery（轉(zhuǎn)運(yùn)）、Door（門(mén)-急診）、Data（收集資料）、Decision（臨床決策）、Drug（藥物治療）。該條生存鏈必須緊密銜接，任何一環(huán)時(shí)間消耗過(guò)多都會(huì)導(dǎo)致整體時(shí)間延遲。對(duì)于AIS，歐美國(guó)家縮短DNT大致方法包括以下幾個(gè)方面：對(duì)急診醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行卒中識(shí)別及干預(yù)措施的培訓(xùn)；組建院內(nèi)卒中團(tuán)隊(duì)；簡(jiǎn)化和優(yōu)化干預(yù)流程[40]。德國(guó)Behrens等[41]研究顯示，對(duì)急診室醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行規(guī)范化診療流程的培訓(xùn)可以顯著減少院內(nèi)延誤時(shí)間，增加急性卒中患者接受溶栓治療比例。Kim等[42]發(fā)現(xiàn)將卒中單元緊急呼叫系統(tǒng)與急救系統(tǒng)相連接能使患者的溶栓率從6.5%增加到14.3%，院內(nèi)延誤時(shí)間顯著縮短。我國(guó)各級(jí)醫(yī)院都存在著嚴(yán)重的院內(nèi)延遲，因此如何減少院內(nèi)延誤時(shí)間、提高靜脈溶栓率顯得迫在眉睫。2007年AHA/ASA指南強(qiáng)烈推薦各地區(qū)構(gòu)建初級(jí)卒中中心，同時(shí)推薦和鼓勵(lì)構(gòu)建高級(jí)卒中中心及獨(dú)立評(píng)價(jià)卒中中心。李偉等[43]發(fā)現(xiàn)通過(guò)完善卒中綠色通道使重慶地區(qū)在溶栓時(shí)間窗內(nèi)到院的AIS患者接受rt-PA靜脈溶栓率由0提升到了74.3%，達(dá)到了質(zhì)的飛躍。腦血管病中心的建立及簡(jiǎn)化AIS的救治流程能夠縮短AIS患者時(shí)間窗內(nèi)的溶栓治療時(shí)間[44]。因此，提高急診醫(yī)師早期識(shí)別適合溶栓的患者，?？漆t(yī)師的專業(yè)技能的培訓(xùn)，加強(qiáng)卒中單元建設(shè)，加強(qiáng)影像、檢驗(yàn)、外科、神經(jīng)內(nèi)科等多學(xué)科的協(xié)作，組建特殊的護(hù)理團(tuán)隊(duì)，建立完整、高效率的卒中綠色通道，健全社會(huì)保障醫(yī)療體系，加強(qiáng)醫(yī)患雙方對(duì)溶栓治療的正確認(rèn)識(shí)從而縮短院內(nèi)延誤時(shí)間，可為患者提供及時(shí)有效的治療。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外仍把rt-PA靜脈溶栓作為治療AIS的首選方案。增加在時(shí)間窗內(nèi)的就診患者人數(shù)，縮短院前及院內(nèi)延誤時(shí)間顯得緊迫而十分必要，加強(qiáng)公眾教育，在人群中廣泛開(kāi)展對(duì)早期卒中的識(shí)別，同時(shí)強(qiáng)化醫(yī)院內(nèi)部對(duì)卒中的救護(hù)體系，建立卒中綠色通道并實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化診療流程等措施都可以有效降低AIS患者的院前和院內(nèi)延誤，從而提高溶栓的比例，改善患者的預(yù)后。

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【點(diǎn)睛】本文對(duì)導(dǎo)致我國(guó)急性缺血性卒中患者靜脈溶栓率低下的院前、院內(nèi)延誤現(xiàn)狀和原因進(jìn)行了綜述，并總結(jié)改進(jìn)的可能措施。