“混出來的”諾獎

王杰婷

諾貝爾獎自1901年首次頒發(fā)以來，能夠獲得這一科學界的殊榮成為了眾多科學家的期望。而如果一位科學家能夠兩次摘取諾貝爾獎桂冠，在很多人的眼里，他將與傳奇劃上等號。英國生物化學家弗雷德里克·桑格（ Frederick Sanger）是繼瑪麗亞·居里、萊納斯·鮑林、約翰·巴丁之后，第四位兩度獲得諾貝爾獎的人，也是迄今為止唯一兩次獲得諾貝爾化學獎的科學家。

桑格是誰？他的研究有多重要？

假如沒有桑格，好萊塢明星安吉麗娜·朱莉不會得知自己有乳腺癌缺陷的基因，為曹操測DNA的工作也沒法展開，甚至世界上第一個人造蛋白質——結晶牛胰島素——在中國的誕生可能還要推遲好幾年。

“一切從簡”

1983年的一天，正在實驗室進行實驗的桑格，突然停下手中的實驗，轉身走出實驗室，關上門，宣布自己正式退休。

這是一個關于桑格退休的傳說，而對于這個橋段桑格只是不置可否地笑了笑，“大概是這樣吧，其實我?guī)啄昵熬陀羞@個想法了”。更多地，桑格還是覺得自己到了這般年紀還做研究，如果達不到自己期望的水準心里會覺得不安，不如把位置讓給年輕人。

就這樣桑格開始了另一種生活，他在花園里的退休時光直至2013年11月19日在沉睡中畫上休止符。

縱觀桑格的一生，不論是對自己職業(yè)的選擇，還是兩次獲得諾貝爾化學獎的過程，亦或是獲獎后的榮譽對他的影響，都可以用一個“簡”字來概括。

1918年8月13日，桑格出生在英格蘭洛斯特郡。他的父親是一位醫(yī)生，曾作為傳教士在中國短暫工作，后因身體原因返回英國，母親則是從事棉花加工生意的商人之后。

學生時期的桑格表現(xiàn)平平，從中學一直到獲得博士學位之前，他幾乎沒有獲得過任何獎學金。父母也并沒有因此向桑格施加過任何壓力，而是隨他“自然”成長。桑格就是在一個這樣相對寬松的家庭環(huán)境中長大，加之富裕的家境使他生活得更是無憂無慮，這也造就了他自由、簡單的行事風格。

桑格自認父親對自己影響巨大，“父親一生都精力充沛，生氣勃勃”。高中畢業(yè)的桑格，原本打算像父親一樣進入醫(yī)學界。那時，哥哥常帶桑格一起采集和制作動植物標本，并推薦他閱讀生物學方面的科普書籍。慢慢的桑格的興趣轉向了生物學，隨后便考入了劍橋大學攻讀生物化學，決心成為一名科學家。

1939年，桑格從劍橋大學獲得自然科學學士學位。作為一名基督教新派貴格會的信徒，桑格基于宗教理由拒絕在二戰(zhàn)中服兵役，從而得以繼續(xù)求學。1943年，桑格獲得了劍橋大學的博士學位。不過，他后來又變成了一個不可知論者，他推翻了自己此前對宗教的篤定與熱忱。他說自己找不到真憑實據(jù)來支撐宗教信仰?！霸诳茖W領域中，科學家一旦碰到‘真理之類的問題，總得小心再小心。”桑格說，“因為你研究的是真理，便必須想盡一切辦法去求證它。但我發(fā)現(xiàn)任何事情但凡與宗教扯上關聯(lián)，便很難讓人完全相信?！贝撕笊８褚恢贝粼趧驈氖碌鞍踪|的研究。

因桑格完整測定了胰島素的氨基酸序列，證明蛋白質具有明確構造，為此他獲得了1958年的諾貝爾化學獎；他因發(fā)明的DNA測序方法“打開了分子生物學、遺傳學和基因組學研究領域的大門”，而獲得了1980年諾貝爾化學獎。

雖然兩次獲得諾貝爾獎的研究被評價為“改變了世界，也改變了今后研究的方向”，但對于桑格的生活來說，它們并沒有帶來太大的改變。

在他位于劍橋郡一個安靜村莊的家里，墻上沒有懸掛任何紀念牌匾或證書，壁爐上也沒有擺放一張嘉獎狀，甚至，這個裝飾簡陋的家中，連獎章都難覓蹤跡。

“得到這些獎牌我很高興，但我更為我的研究而自豪?！彼f，“你知道，現(xiàn)在許多人搞科學就是為了得獎，但這不是我的出發(fā)點。”

在大多數(shù)人眼中，實驗室以外的桑格“觀點很幼稚”。諾獎得主的聲譽為桑格帶來了更加現(xiàn)代化的實驗室和更強大的團隊，不過這反而讓簡單的他有些苦惱，因為一下子許多事情會變得復雜。比如與人相處，一次，桑格發(fā)現(xiàn)進行DNA測序研究的團隊里研究人員之間出現(xiàn)了摩擦，不善于處理這類問題的他竟然選擇了視而不見，“裝作什么也沒發(fā)生”。

因為不善言辭，這位諾貝爾獎獲得者不僅拒絕了大多數(shù)的采訪，還拒絕了學校的教授職務。雖然早已經(jīng)是英國皇家學會的院士，但是桑格的名字前面仍然還是一個博士的頭銜。

1986年，桑格又獲得了由英國女王頒發(fā)的“功績勛章”。在英國，這被認為是最高榮譽，獲此榮譽的人也包括君王自己。在獲得英國最高榮譽的同時，這位“人類基因學之父”出人意料地拒絕了女王陛下的封爵，僅僅是因為他不喜歡別人稱自己為“老爺”。至于自己被各種獎章和榮譽填滿的職業(yè)生涯，桑格謙遜地總結說：“我只是個一輩子在實驗室里瞎胡混的家伙?！?/p>

實驗，實驗，實驗

桑格從1940年開始讀博士到1983年退休，可以說他一直在實驗室里。就連被劍橋大學國王學院選為名譽研究員，也沒能讓他離開，“因為他幾乎從不去那兒”。

劍橋大學生物化學部地下一層的實驗室，成就了桑格的第一枚諾貝爾獎章。

20世紀初，人們就已經(jīng)開始認識到蛋白質在生命活動中的重要作用。隨后，人們了解到蛋白質是由許多氨基酸的氨基和羧基連接起來的肽鏈所構成的復雜生物大分子。但那時的人們大多還是只知其一不知其二，人們只知道蛋白質的構成，卻對其構成方式一無所知。

對于蛋白質構成方式的研究是一項十分費力的工作，而且很多時候根本找不到準確的結果。這個實驗一度不被人看好，但是桑格卻堅持了十年。

基于前人的研究基礎，桑格從1945年開始研究一條肽鏈上各氨基酸的排列順序。桑格在實驗室的工作臺緊挨著關實驗老鼠的籠子。在這里，桑格用一種后來被稱為“桑格試劑”的化學反應劑，確定了胰島素中含有兩種不同的肽鏈。然后，把分別含有21個和30個氨基酸的長肽鏈，分解成只含有2個-3個氨基酸的短肽鏈，再用“桑格試劑”為每個短肽鏈確定頭和尾的次序，最后，“像小孩玩積木玩具那樣”把這些分解成碎片的肽鏈重新組合起來。

桑格事后回憶這項研究，也覺得“非常艱苦”。一種被他選來標記氨基酸的化學試劑還曾遭到投訴不得不停用，因為它影響到共用實驗室的其他人，使他們的“生物制品全部變成鮮紅色”。

這項實驗的成功，桑格不僅創(chuàng)造性地發(fā)明了測定蛋白質中氨基酸順序的方法，而且他對胰島素結構的研究還為人工合成胰島素開辟了道路。

1965年9月，中國科學家成功地合成了生物活性的蛋白質——結晶牛胰島素，這是世界上第一個用化學方法合成且生物活性與天然蛋白質相同的結晶蛋白質。因此，桑格這一成果對準確地研究蛋白質的結構和功能之間的關系及人工合成蛋白質有著重要的意義。

獲得第一枚諾貝爾獎章之后，來自世界各地的訪問學者和學術報告邀請紛至沓來，而桑格卻并沒有打算離開自己鐘愛的實驗室。

1962年，桑格參與籌建了隸屬于英國醫(yī)學研究委員會的分子生物學實驗室，這個實驗室后來成為世界生命科學領域的“研究圣地”，迄今為止誕生了13位諾貝爾獎獲得者。然而作為創(chuàng)建元老的桑格，卻始終沒有擔任太多職務，因為“參與管理事務太痛苦了”。

20世紀70年代，隨著生命科學研究的深入，桑格將注意力轉向DNA的測序研究，并獲得了第二枚諾貝爾獎章。

桑格自認并不是一位聰明的科學家，他認定埋頭于實驗是獲得研究成果的唯一法寶。

“完全是浪費時間……得從頭再來?！?007年，當桑格的實驗室筆記公開，人們發(fā)現(xiàn)類似的記錄不斷出現(xiàn)在筆記本頁邊。

科學家們都知道DNA和蛋白質一樣有鏈狀結構，他們的挑戰(zhàn)在于，如何才能確定DNA的四種組成單位——腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤和胞嘧啶在DNA中的具體序列。這些組成單位通常以A、T、G、C四個化學“字母”代替表示，而正是這四個字母，拼湊出了生物體的基因組字母表以及所有生物的遺傳學密碼。

桑格最初想到自己曾經(jīng)用于蛋白質測序的“拼圖法”，但在面對信息量龐大的DNA時毫無用武之地，后來他發(fā)明了效用更明顯且能一次性解讀500個至800個A、T、G、C字母的“雙脫氧鏈終止法”（也稱“桑格法”）來測定序列，瞬時將科學家研究DNA序列的速度提高了上千倍。

實際上“桑格法”是一種倒推的方法。當有謎團無法解開的時候，就先將它們?nèi)看蛏?，然后一一解決被打散的問題，再從這些零碎的答案中拼出最終的答案。

1977年，桑格帶領他的團隊完成病毒phi×174的基因測序，其中共有5386個核苷酸。而之前，人們所能測定的核苷酸數(shù)量，最多只有80個。

相較于當時其他的DNA測序方法，桑格的技術使用了較不具毒性的材料。作為第一代測序技術的“桑格法”，成為1990年正式啟動的“人類基因組”計劃得以順利開展的關鍵。

兩次獲得諾貝爾獎章的桑格，生活依舊是那樣，除了實驗，他只擅長實驗。

“科學研究涉及交流、思考和行動三個方面，我更喜歡也更擅長后者。如果讓我思考，我還勉強能應付，但如果讓我去交流那就太難了。”1988年，桑格為自己寫了唯一的一篇自傳，其中總結說，“對于科學家來說，行動就是做實驗”。

在旁人看來，這位科學家除了做實驗，幾乎沒有什么愛好。他嘗試過英國相當流行的板球，但沒多長時間就失去了興趣。雖然擁有一艘船，但他很少去航行，大多數(shù)時候，只是坐著船到河中間靜靜地漂一會兒。

科學家一貫擅長的讀書和寫作也很難讓桑格提起興趣。面對書本，他往往“翻兩頁就放下了”。而第一次獲得諾貝爾獎之后，潛心研究核酸的他大約10年未有著述問世。

偶爾，他也會為自己無趣的性格感到寂寞。以至于實驗室來了一個愛好唱歌的助手，都會讓五音不全的桑格異常開心。有一次在招聘助手時，更吸引他的并不是對方的學術經(jīng)歷，而是推薦人在文末加上的一句話，“我想你會被他的幽默感折服”。

1983年，桑格選擇退休，一輩子呆在實驗室里的人，就此專心呆在家里侍弄花園。在此后的一次公開露面中，他告訴來訪者，自己不僅要修花剪草，還要涂油漆，“有太多事情要做了”。