瓜蔞薤白滴丸的制備及其工藝優(yōu)化

瓜蔞薤白滴丸的制備及其工藝優(yōu)化

魏美玲1，鄢海燕1，張五二2，鄒純才1

(1.皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,安徽蕪湖241002；2.馬鞍山天?？邓帢I(yè)有限公司,安徽馬鞍山243000)

【摘要】目的：優(yōu)化瓜蔞薤白滴丸的最佳制備工藝。方法：以硬度、圓整度、拖尾、粘連等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)法從基質(zhì)的選擇、基質(zhì)與藥物的配比、滴速等幾個(gè)方面對(duì)瓜蔞薤白滴丸的制備工藝進(jìn)行研究。結(jié)果：滴丸的最佳成型工藝為以PEG6000作為基質(zhì)，藥物與基質(zhì)配比(g/g)=1∶2，滴速為30 d/min。結(jié)論：選取的滴丸制備工藝合理，制備的滴丸符合《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版的相關(guān)規(guī)定和要求。

【關(guān)鍵詞】瓜蔞薤白滴丸；制備；工藝

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】【中圖號(hào)】R 285.5A

DOI【】10.3969/j.issn.1002-0217.2015.02.006

文章編號(hào)：1002-0217(2015)02-0125-04

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)

收稿日期：2014-07-07

作者簡(jiǎn)介：丁賢慧(1988-)，男，2012級(jí)碩士研究生，(電話)15855980575,(電子信箱)xh.ding@aliyun.com；

Optimization of the process for preparation ofGualou-Xiebaidripping pillsWEIMeiling,YANHaiyan,ZHANGWuer,ZOUChuncai

School of Pharmacy,Wannan Medical College,Wuhu 241002,China

Abstract【】Objective：To optimize the preparation process of Gualou-Xiebai dripping pills.Methods:The evaluation index included hardness,smoothness and roundness,occurrence of tailing and adhesion of the finished products,and orthogonal design was used to evaluate the preparation technology regarding selection of the solid material,ratio of the solid substrate to medicine,discharge velocity in process.Results:The optimal conditions for forming Gualou-Xiebai dripping pills consisted of PEG6000 as solid substrate,ratio of the medicine to solid substrate by 1∶2(g/g) and discharge velocity by 30 drops per minute.Conclusion:process for preparation of Gualou-Xiebai dripping pills appears optimal,and the process complies with the specifications described in China Pharmacopoeia(2010).

【Key words】Gualou-Xiebaidripping pills;process;optimization

《金匱要略》專列《胸痹心痛短氣病脈證治篇》，并根據(jù)不同證候，制定了9種治療胸痹的經(jīng)典方劑，皆為臨床所悉用。瓜蔞薤白白酒湯是治療胸痹癥的代表方劑，療效確切[1]。為克服湯劑應(yīng)用上的不足，本課題組對(duì)其劑型進(jìn)行改進(jìn)，以其醇提液為主要成分制備瓜蔞薤白滴丸，采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)滴丸的制備工藝進(jìn)行優(yōu)選[2]，并對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行量化，以期為中藥滴丸的工藝考察和生產(chǎn)提供參考借鑒。

1材料與儀器

1.1實(shí)驗(yàn)材料瓜蔞薤白提取物(采用河北安國(guó)市御顏坊中藥材有限公司提供的瓜蔞、薤白，課題組自制)，聚乙二醇4000、6000(天津市化學(xué)試劑三廠)，二甲基硅油(山東萊州市森達(dá)化工廠)，無(wú)水乙醇(分析純，蚌埠化學(xué)試劑廠)。

1.2實(shí)驗(yàn)儀器DWJ-2000S5型滴丸機(jī)(煙臺(tái)百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司)，AUW-220D型電子天平(日本島津公司)，數(shù)顯游標(biāo)卡尺(蘇州華瑞科技儀器有限公司)，78X-2型四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

2方法

2.1滴丸制備工藝單因素試驗(yàn)[3-4]

2.1.1基質(zhì)種類的考察目前，滴丸最常用的水溶性基質(zhì)是聚乙二醇(PEG)4000和6000。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶2，滴制溫度為藥液80 ℃，冷凝液6 ℃，滴頭內(nèi)徑3 mm、壁厚0.5 mm，滴距6～8 cm，滴速30滴/min進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。初步實(shí)驗(yàn)表明，PEG4000雖然可提高滴丸的內(nèi)聚力，但硬度較差，滴丸無(wú)法成型，而PEG6000可提高滴丸的硬度，為此在實(shí)驗(yàn)中將二者混合使用并以硬度、圓整度、拖尾、粘連等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察二者的合適比例。

2.1.3滴速的選擇在2.1.2實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，調(diào)整滴速，制備滴丸。通過(guò)考察20、30、40 滴/min三種滴速，結(jié)果表明，滴速為30 滴/min時(shí)綜合評(píng)分最低，故選擇滴速為30滴/min進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2.2瓜蔞薤白滴丸制備條件的優(yōu)化根據(jù)單因素試驗(yàn)結(jié)果，選擇基質(zhì)配比、藥物與基質(zhì)配比和滴速三個(gè)主要因素進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，以全面研究這三個(gè)因素的交叉作用對(duì)瓜蔞薤白滴丸制備工藝的影響，選擇L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1，極差及方差分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表1正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)號(hào)APEG4000∶PEG6000(g/g)B藥物與基質(zhì)配比(g/g)C滴速/min硬度圓整度拖尾粘連綜合評(píng)分11∶12∶1200.3910.3760.380.201.34721∶11∶1300.3850.1310.260.150.92631∶11∶2400.1720.1520.110.260.69441∶52∶1300.3030.1900.340.140.97351∶51∶1400.1590.1120.130.160.56161∶51∶2200.1540.1950.060.060.46970∶12∶1400.1180.1320.150.180.58080∶11∶1200.0950.1110.040.020.26690∶11∶2300.0370.0400.0200.097

結(jié)果采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析如表2所示，各組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)，以硬度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，基質(zhì)配比和藥物與基質(zhì)配比對(duì)硬度影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)滴丸制備影響順序大小依次為A>B>C，最佳工藝為A3B3C3；以圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，基質(zhì)配比、藥物與基質(zhì)配比和滴速對(duì)圓整度影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)滴丸制備影響順序大小依次為A>B>C，最佳工藝為A3B2C2；以拖尾為評(píng)價(jià)指標(biāo)，基質(zhì)配比和藥物與基質(zhì)配比對(duì)拖尾影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)滴丸制備影響順序大小依次為B>A>C，最佳工藝為A3B3C3；以粘連為評(píng)價(jià)指標(biāo)，基質(zhì)配比和滴速對(duì)粘連影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)滴丸制備影響順序大小依次為A>C>B，最佳工藝為A3B3C1；以硬度、圓整度、拖尾和粘連的綜合評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，基質(zhì)配比和藥物與基質(zhì)配比對(duì)最終滴丸制備的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)滴丸制備影響順序大小依次為A>B>C，最佳工藝應(yīng)為A3B3C3。

2.3驗(yàn)證試驗(yàn)按綜合評(píng)分確定的最佳制備工藝，即以A3B3C3制備5批滴丸樣品，滴丸為黃色小丸，室溫下質(zhì)硬，圓整均勻，色澤一致，表面無(wú)冷凝液粘附。按《中華人民共和國(guó)藥典》(2010年版)制劑通則檢查，結(jié)果見(jiàn)表3。

表2極差及方差分析表

考察項(xiàng)目因素極差偏差平方和FP硬度A0.2330.08181<0.05B0.1500.03434<0.05C0.0930.01313D(誤差)0.0290.0011圓整度A0.1250.02424<0.05B0.1150.02424<0.05C0.1070.02121<0.05D(誤差)0.0250.0011拖尾A0.1800.04949<0.05B0.2270.07979<0.05C0.0770.0099D(誤差)0.0200.0011粘連A0.1360.02828<0.05B0.0660.0088C0.1070.02222<0.05D(誤差)0.0200.0011綜合評(píng)分A0.6750.683683<0.05B0.5470.472472<0.05C0.0820.01111D(誤差)0.0240.0011

注：F0.05(2，2)=19

表3工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果

批號(hào)丸重差異(%)溶散時(shí)限(min)硬度圓整度拖尾粘連130416-3.055.050.118 0.01972001304171.155.430.1272 0.01857001304182.295.400.1184 0.0128600130419-2.675.450.1067 0.01547001304201.155.070.1271 0.0206400

結(jié)果表明，所確定的制備工藝可行，所制得的各批次滴丸的丸重差異、溶散時(shí)限均符合藥典要求。

3討論

對(duì)于溶散時(shí)限，《中華人民共和國(guó)藥典》(2010年版)附錄XⅡ A滴丸劑項(xiàng)下規(guī)定，隨機(jī)選取制得的滴丸6粒，按照規(guī)定方法，放入0.42 mm的不銹鋼篩網(wǎng)中進(jìn)行檢查，30 min內(nèi)應(yīng)全部溶散[5]。但并不認(rèn)為溶散時(shí)限越短越好。本實(shí)驗(yàn)中曾對(duì)滴丸的溶散時(shí)限進(jìn)行過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)，即采用基質(zhì)PEG6000制備滴丸或以最大藥物基質(zhì)比例制備滴丸，該滴丸都能全部在30 min溶散。因此，在工藝考察中未將溶散時(shí)限作為一個(gè)考察指標(biāo)。

滴丸生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的拖尾和粘連直接影響滴丸的內(nèi)在質(zhì)量，為此，本實(shí)驗(yàn)在考察指標(biāo)中，選用了拖尾和粘連作為制備工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。但現(xiàn)在文獻(xiàn)中一般是以有或無(wú)來(lái)評(píng)價(jià)拖尾和粘連情況，未能給出量化指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)采用拖尾和粘連數(shù)占總制粒數(shù)的比值對(duì)拖尾和粘連的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了規(guī)定和量化[6]。

對(duì)于滴丸硬度的評(píng)價(jià)，現(xiàn)大多采用手捏或用片劑硬度計(jì)測(cè)定。手捏的評(píng)價(jià)方法得到的結(jié)果因人而異且無(wú)法量化；用片劑硬度計(jì)測(cè)定滴丸的硬度時(shí)，不同硬度的滴丸往往會(huì)被壓成相同的扁狀，因此也很難評(píng)價(jià)。采用本文設(shè)計(jì)的硬度測(cè)定方法，可準(zhǔn)確測(cè)出滴丸受壓前后直徑的變化值，較好地比較不同工藝制備的滴丸硬度。

對(duì)于圓整度的評(píng)價(jià)，在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，一般是通過(guò)觀察，以好、較好、差等術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)，或通過(guò)滴丸的最小直徑與最大直徑的比值進(jìn)行計(jì)算[7-8]。這樣做出的評(píng)價(jià)存在一定的人為性，而對(duì)于一粒滴丸要想準(zhǔn)確地找到其最小、最大直徑也存在一定的難度。為此，本文設(shè)計(jì)了圓整度的測(cè)定，可有效避免人為主觀的判斷，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，方法可行，使評(píng)價(jià)結(jié)果更加客觀、可靠。該量化的評(píng)價(jià)指標(biāo)也可為其他中藥滴丸的工藝考察和生產(chǎn)提供參考借鑒。

【參考文獻(xiàn)】

[1]雷燕，但漢雄，韓林濤，等.瓜蔞-薤白藥對(duì)對(duì)大鼠抗急性心肌血的藥效學(xué)研究[J].湖北中醫(yī)雜志，2013,35(1)：68-71.

[2]杜艷，丁紅，韓奮.地錦草滴丸的制備工藝[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(20)：33-35.

[3]諸葛周，戴德雄，朱瑩.腫節(jié)風(fēng)滴丸的制備工藝研究[J].中草藥，2011,42(9)：1759-1760.

[4]李力群.雙黃連滴丸制備工藝的研究[J].中草藥，2005,36(4)：537-539.

[4]李俊峰，王延鵬，劉維冬，等.蛇床子提取物滴丸制備工藝研究[J].山東中醫(yī)雜志，2013,32(7)：491-493.

[5]中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部).中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄72.

[6]夏學(xué)勵(lì).復(fù)方靈芝滴丸制備工藝研究[J].中國(guó)藥房，2010,21(43)：4081-4083.

[7]邱紅鑫,陳丹,劉永靜，等.玳玳果滴丸的制備工藝優(yōu)選[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011,31(5)：357-361.

[8]朱順?lè)ǎ谓ê?，唐維，等.根痛平滴丸的制備工藝研究[J].中草藥，2011，42(10)：2020-2022.

·臨床醫(yī)學(xué)·

周志明，男，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，(電子信箱)neuro_depar@hotmail.com，通訊作者.