HE4檢測對卵巢癌手術(shù)結(jié)果的預(yù)測分析

HE4檢測對卵巢癌手術(shù)結(jié)果的預(yù)測分析

惠慧1吳磊1,2楊新園2

(1.陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科, 陜西 西安 710061; 2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科, 陜西 西安 710061)

【摘要】目的探討人附睪蛋白4(HE4)在預(yù)測卵巢癌手術(shù)結(jié)果中的價值。方法收集77例卵巢癌患者術(shù)前血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定HE4的血清表達水平，分析其與術(shù)后腫瘤殘存的關(guān)系。結(jié)果術(shù)前血清HE4值與腫瘤殘存體積呈正相關(guān)(P<0.05), 而術(shù)前CA125檢測值與腫瘤殘存體積無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論術(shù)前HE4值可以預(yù)測卵巢癌的手術(shù)結(jié)果，且與手術(shù)殘存體積呈正相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】卵巢癌; HE4; CA125; 腫瘤殘存體積

【中圖分類號】R 737.32【文獻標(biāo)志碼】A

通訊作者：楊新園，E-mail:244566@mail.xjtu.edu.cn

收稿日期：( 2014-06-03； 編輯： 母存培)

Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patientsHUI Hui1,WU Lei1，2，YANG Xinyuan2

(1.ShanxiTumorHospital,Xi'an710061，China；

2.TheFirstHospitalofXi'anJiaotongUniversity,Xi'an710061,Shanxi,China)

Abstract【】ObjectivesThe aim of our study was to analyze the role of HE4 in predicting surgical and clinical outcome in primary ovarian cancer.Methods77 patients with primary EOC were enrolled. Patients were eligible if radical cytoreductive surgery was performed. Plasma samples were collected before. The concentrations of HE4 and CA125 was determined using ELISA.Te postoperative specimens removed based on the results of post-operative pathologic and imaging.ResultsHigher plasma HE4leve was correlated with poor surgery outcome in terms of macroscopically residual tumor mass (P<0.05).Plasma CA125 was not predictive factors for surgical outcome(P>0.05).Conclusion Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patients.

【Key words】Ovarian cancer; HE4; CA125; Residual tumor mass

卵巢癌是女性的第八大惡性腫瘤，在婦科腫瘤中病死率最高，惡性程度高，易轉(zhuǎn)移，Ⅰ期患者的5年生存率為80%～90%，而Ⅲ、Ⅳ期的5年生存率則急劇下降至30%左右[1，2]。但由于沒有典型的早期癥狀，Ⅰ期就診的患者僅占25%[3]。Ⅲ、Ⅳ期治療失敗的主要原因是術(shù)后殘留，如何預(yù)估腫瘤切除率成為了醫(yī)生面臨的一大難題?，F(xiàn)階段臨床醫(yī)生主要根據(jù)腫瘤大小、周圍組織侵犯情況及個人經(jīng)驗預(yù)測手術(shù)的切除情況，而無客觀的量化指標(biāo)進行預(yù)估。腫瘤標(biāo)志物檢測是一種低成本、標(biāo)準(zhǔn)化和無創(chuàng)的技術(shù)，在腫瘤的篩查、診斷、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后等方面有著非常廣泛的運用前景。然而目前只有癌抗原 125(CA125)被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的臨床診斷，但子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎癥等非腫瘤因素也會導(dǎo)致 CA125 升高,所以應(yīng)用 CA125 診斷卵巢癌的特異性不高[4]。人附睪蛋白 4(HE4) 是一種新的腫瘤標(biāo)志物，其在子宮內(nèi)膜異位癥、囊腫等良性腫瘤和正常組織中含量極低，但在卵巢癌中含量很高[1]。Schummer 等[5]發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中HE4 mRNA過表達，而癌旁和正常組織不表達為其作為卵巢癌特異性檢測提供了理論基礎(chǔ)。由于血清 HE4在卵巢癌診斷及治療效果監(jiān)測中的優(yōu)勢，一些指南及專家開始推薦血清 HE4作為卵巢癌診斷的生物學(xué)標(biāo)志物[1]。而自HE4發(fā)現(xiàn)至今，針對HE4對于卵巢癌預(yù)測手術(shù)結(jié)果能力方面的研究尚少。本研究主要分析術(shù)前血清HE4值與腫瘤術(shù)后殘存體積的關(guān)系，從而以此預(yù)測卵巢癌手術(shù)結(jié)果，為卵巢癌的術(shù)前評估及預(yù)后提供理論依據(jù)。

1資料和方法

1.1臨床資料本組標(biāo)本來源于 2012年1月～2013年12月西安交大第一附屬醫(yī)院及陜西省腫瘤醫(yī)院收治的77例經(jīng)術(shù)后病理確診的初診卵巢癌患者，年齡 30～71歲，中位年齡52歲。早期卵巢癌(FIGOⅡ期)24例，中、晚期卵巢癌(FIGO Ⅲ/Ⅳ期)53例; 其中卵巢漿液性腺癌38例, 卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌14例, 卵巢內(nèi)胚竇癌7例, 卵巢透明細胞癌 6 例, 其他卵巢惡性腫物 12例。所有患者均由有經(jīng)驗的高級職稱醫(yī)師行最大程度腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)后腫瘤殘存體積根據(jù)手術(shù)記錄所見，結(jié)合術(shù)后病檢結(jié)果以及術(shù)后2周盆腔磁共振檢查結(jié)果評價腫瘤殘存體積。

1.2標(biāo)本采集及處理所有研究對象(手術(shù)患者于術(shù)前未做過放化療治療)空腹使用抗凝管抽取肘靜脈血3～5 ml留做血清樣本。室溫下靜置30 min，2000 rpm/ min離心5min, 取上層血清分裝于聚丙烯 EP 管內(nèi), -80℃儲存?zhèn)溆谩?/p>

1.3血清學(xué)檢測用ELISA 法測量血清樣本中HE4和CA125的濃度(HE4和CA125 Elisa 定量檢測試劑盒均購自瑞典康乃格診斷產(chǎn)品公司)。具體方法為:將待測血清標(biāo)本從-80℃冰箱取出,置4℃冰箱緩融。檢測時室溫保持在20～25℃,檢測前將試劑和血清標(biāo)本平衡至室溫,并將試劑和標(biāo)本充分混勻。血清HE4和CA125正常值分別為0～150 pmol/L和0～35kU/L。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)用 SPSS 13.0 軟件進行統(tǒng)計處理，術(shù)前血清HE4水平及術(shù)前CA125檢測水平與腫瘤殘存體積的關(guān)系用spearman相關(guān)分析，α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

2結(jié)果

術(shù)前血清HE4水平與腫瘤殘存體積呈正相關(guān)(P<0.05), 而術(shù)前CA125檢測水平與腫瘤殘存體積無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。5種腫瘤體標(biāo)志物含量比較，見表1。

表15組腫瘤標(biāo)志物含量水平比較

Table 1The concentrations of HE4 and CA125 correction with residual tumor mass

腫瘤術(shù)后殘留體積大小(cm)術(shù)前血清HE4(pmoL/L)術(shù)前血清CA125(KU/L)0245(112～529)356(90～1033)≤1341(189～699)632(411～807)1～2437(236～7510)745(260～1550)2～3648(314～786)753(300～1559)>3cm733.5(608～783)680(451～2121)

注：病檢結(jié)果提示切緣殘留而磁共振未提示者歸于殘留<1cm。

3討論

眾所周知，腫瘤是否殘存是判斷卵巢癌預(yù)后的重要指標(biāo)之一，而關(guān)于腫瘤標(biāo)志物預(yù)測卵巢癌殘存的研究極少。作為卵巢癌新的診斷標(biāo)志物HE4[6]已逐漸被大家所認知，但是否可以預(yù)測卵巢癌手術(shù)殘存情況，進而預(yù)測生存率，值得進一步深入研究。

2003年，因發(fā)現(xiàn)大多數(shù)卵巢癌患者過表達HE4，Hellstrom[7]預(yù)言該蛋白將成為卵巢癌新的有效血清標(biāo)志物。2009 年，美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)HE4作為監(jiān)測上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)或進展的血清腫瘤標(biāo)志物[8]。Elisabetta Bandiera等[1]分別檢測60例卵巢癌患者，60例子宮內(nèi)膜異位癥患者，60例卵巢囊腫患者，60例健康對照者的血清HE4、CA125、KLK6、OPN、SMRP的表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HE4的診斷價值最高，尤其是在卵巢癌和子宮內(nèi)膜異位癥的鑒別上明顯優(yōu)于其他各種檢測指標(biāo)。Havrilesky 等[9]也得到了類似結(jié)果。因此，單獨檢測HE4或聯(lián)合檢測CA125可以明顯提高早期卵巢癌的診斷率和疾病監(jiān)測的準(zhǔn)確性。

作為一種基本無創(chuàng)的檢測手段，HE4的特異性及敏感性均較高，可以顯著提高早期卵巢癌的發(fā)現(xiàn)率，并降低該病的病死率。王丹丹等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HE4的表達率與臨床分期、組織分化程度、有無腹腔臟器轉(zhuǎn)移和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征顯著相關(guān)，意味著隨著病情的進展，分化程度的降低以及臟器或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，HE4逐步增高，并呈正相關(guān)性，因此推測HE4可能與卵巢癌的進展、侵襲、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后等相關(guān)。通過連續(xù)檢測8例卵巢癌患者血清HE4 和CA125的表達水平，王慜杰等[11]發(fā)現(xiàn)有5例患者HE4 比CA125的升高提前了 5～ 8 個月, 提示與 CA125相比，HE4可以更好更早地預(yù)測復(fù)發(fā)。劉倩等[12]隨訪了12例老年卵巢癌術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)術(shù)后高HE4水平提示預(yù)后較差，且預(yù)測能力優(yōu)于CA125。

我們通過對術(shù)前HE4表達水平及術(shù)后腫瘤殘留情況的綜合分析比較顯示，術(shù)前HE4表達水平與術(shù)后腫瘤殘留體積呈顯著相關(guān)性。因此，HE4表達水平越高意味著完整切除的可能性越小，且殘存體積往往越大。然而CA125則沒有這種趨勢。因此，HE4 可以作為一種預(yù)估手術(shù)結(jié)果的血清學(xué)標(biāo)志物。但由于本研究中樣本例數(shù)較少，且觀察時間短，未對影響手術(shù)的其他因素進行進一步地綜合分析，需進一步擴大樣本量動態(tài)進行觀察。此外，本研究僅對術(shù)前HE4水平和術(shù)后腫瘤殘存的關(guān)系進行了研究，下一步還可以進一步監(jiān)測術(shù)后、化療后及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況下HE4水平的變化，探求HE4 能否作為預(yù)測復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。隨著對HE4研究的日益增多及深入，HE4在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用將得到進一步闡釋。

4結(jié)論

術(shù)前HE4值可以預(yù)測卵巢癌的手術(shù)結(jié)果，并與手術(shù)殘存體積呈正相關(guān)，可以作為評價腫瘤手術(shù)切除率的客觀指標(biāo)。

【參考文獻】

[1]Elisabetta Bandiera, Laura Zanotti, Aline SC,atet.Cancer antigen 125, human epididymis 4,kallikrein 6, osteopontin and soluble mesothelinrelated peptide immunocomplexed with immunoglobulin M in epithelial ovarian cancer diagnosis[J].Clin Chem Lab Med, 2013, 51(9): 1815-1824.

[2]Harter P, Muallem ZM, Buhrmann C,etal. Impact of a structured quality management program on surgical outcome in primary advanced ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol Jun1, 2011,121(3):615-619.

[3]Braicua EI, Fotopouloua C, Van Gorpc T,etal. Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patients[J]. Gynecologic Oncology,2013,128:245-251.

[4]王術(shù)藝，謝永紅.HE4 和 CA125 聯(lián)合檢測在卵巢癌手術(shù)前后臨床價值評價[J].河北醫(yī)藥, 2009,31(5):564-565.

[5]Schummer M，Ng W V，Bumgarner R E，etal． Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J]． Gene，1999，238 (2):375-385.

[6]楊佳錦，黃猛.HE4在卵巢癌中的研究進展及臨床應(yīng)用[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2013, 34(9):1112-1124.

[7]Hellstr mI.The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for o-varian carcinoma[J]． Cancer Res，2003，63(13):3695-3700.

[8]Diamandis EP． Cancer biomarkers: can we turn recent failures into success[J] ． J Natl Cancer Inst，2010，102(19):1462-1467.

[9]Havrilesky LJ，Whitehead CM，Rubatt JM，etal． Evaluation of bio-marker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence[J]．Gynecol Oncol，2008，110(3):374-382.

[10] 王丹丹,李燕華,張競.卵巢癌組織中HE4 表達及與其臨床病理因素的關(guān)[J]. 實用癌癥雜志,2012,27(6):578-582.

[11] 王慜杰，齊軍，王海，等．人附睪蛋白4與糖類抗原125聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的應(yīng)用價值[J].中華腫瘤雜志，2011， 33(7)：540-543.

[12] 劉倩，郭健．HE4和CA125監(jiān)測老年卵巢癌轉(zhuǎn)歸的價值[J]．標(biāo)記免疫分析與臨床，2011，18(6)：374-379.